Regnase-1(Ribometrix)

目前，CRISPR Therapeutics最值得期待的事情，应该是其镰状细胞治疗药物Casgevy能否在周五顺利获得美国FDA的批准。延伸阅读：里程碑！全球首款CRISPR基因编辑疗法获批！但是在FDA的最终决定前夕，CRISPR公司动作频频，先是宣布裁员10%，然后是调整管线，宣布放弃两款领先的针对肿瘤的领先同种异体CAR-T，转而将重点转移到更早期的下一代候选产品CTX112和CTX131。受到Casgevy在英国上市、以及FDA的专家组对Casgevy的支持，有望在美国批准上市的利好消息对冲，调整管线的消息一出，CRISPR公司当日股价并未下跌，反而较开盘价有所上涨，但是今日略有下跌1.27%。说放弃就放弃根据新闻稿，被放弃的两款产品分别是CD19 CAR-T CTX110和CD70 CAR-T CTX130，两者都是基于CRISPR基于编辑的同种异体CAR-T细胞治疗，均已进入临床阶段。延伸阅读：同种异体CAR-T疗法发布最新临床数据CRISPR 同种异体CAR-T疗法CTX110临床数据积极CTX110是一款同种异体CD19 CAR-T，通过CRISPR技术敲除了T细胞的TCR和MHC I，同时利用CRISPR/Cas9将CD19 CAR结构精确地插入TRAC位点。根据该公司于2022年公布的临床数据显示，针对复发或难治性大B细胞淋巴瘤，CTX110的高剂量组ORR达到67%，CR率为41%。但是持久性不太好，9名CR的患者在6个月后，只有4人保持了CR。不过最近更新的数据显示，在纳入巩固给药后，6个月的CR率增加，达到39%。延伸阅读：疗效留不住的通用细胞疗法CTX130是一款同种异体CD70 CAR-T，同样利用CRISPR技术敲除了T细胞的TCR和MHC I，此外还敲除了自身表达的CD70。2022年公布的数据显示：高剂量组中，外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的总缓解率(ORR)为70%，完全缓解率(CR)为30%；90%的患者获得临床受益。不过，随着两者的被放弃，接受CTX110和CTX130治疗的患者将转为长期随访。同样是CD19和CD70值得注意的是，重点关注的两款下一代产品CTX112和CTX131同样是CD19 CAR-T和CD70 CAR-T，也都推进了临床研究。不过不同的是，相较于前一代产品，CTX112和CTX131额外敲除了 Regnase-1 和 TGFBR2 两个基因。在临床前研究中，较上一代产品，Regnase-1 和 TGFBR2 敲除后，能够提高约10倍的效力；同时具有更强的扩增性和持久性，减少细胞衰竭。CRISPR公司表示，根据CTX112和CTX131临床试验的初步数据，显示出对临床表现的改善。在包括药代动力学在内新药理学数据表明，与上一代候选药物相比，CTX112和CTX131中的新基因编辑可显著提高CAR-T细胞扩增和功能持久性。此外，CTX112和CTX131在生产制备上也显示出更高的制造稳健性，每批生产的CAR-T数量更高，更一致。拓展更多适应症CTX112作为CD19 CAR-T，主要被开发用于治疗CD19+恶性肿瘤和自身免疫性疾病，目前CTX112正在进行针对B细胞恶性肿瘤的临床试验。预计将于2024年上半年启动针对自身免疫性疾病的临床研究。而靶向CD70的CTX131则是被开发用于治疗实体瘤和血液瘤，包括T细胞和B细胞恶性肿瘤。目前正在进行针对实体瘤的临床研究。小结根据CRISPR公司的说法，上一代的CTX110和CTX130在临床中完成了概念验证——同种异体CAR-T细胞可以在标准清淋方案后产生持久的缓解。同时基于上一代产品的临床数据，新一代产品可能会走的比较顺利。但是，CRISPR公司采用的是来自健康供体的T细胞作为初始细胞，而新一代产品需要对这种终末细胞进行至少5重编辑（转导CAR和TCR/MHC I/Regnase-1/TGFBR2的四重敲除），小编还是有点担心它的活性......参考资料：1.https://ir.crisprtx.com/news-releases/news-release-details/crispr-therapeutics-announces-updates-immuno-oncology-pipeline本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ···