编者按:CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)治疗失败的患者尚无标准治疗,但近年来涌现了众多精准治疗策略,包括PAM通路抑制剂、新型SERD、PARP抑制剂、新型ADC等。基于当前的循证医学证据,临床实践中应该如何进行个体化的治疗优选?《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心徐菲教授,结合最新的ASCO研究进展和国内外权威指南,解读post-CDK4/6i精准治疗策略。01《肿瘤瞭望》:近年来,不同靶点的精准治疗为post-CDK4/6i患者提供了新的治疗选择。能否结合最新的国内外权威指南,介绍一下当前的post-CDK4/6i治疗策略变化,以及存在哪些尚待讨论的问题?徐菲 教授中山大学肿瘤防治中心CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗(CDK4/6i+ET)已经被广泛应用于HR+/HER2-乳腺癌的早期强化辅助治疗和晚期一线治疗,极大改善了患者预后。针对CDK4/6i+ET治疗失败的患者,近年来涌现了众多治疗策略,包括CDK4/6i跨线使用、PAM通路抑制剂、新型SERD、PARP抑制剂、新型ADC等。近期,NCCN、ESMO、CSCO-BC、CACA-CBCS精要版、ABCC等国内外权威指南[1-5],针对post-CDK4/6i的治疗推荐均有所变化。总体上,NCCN、ESMO指南对于CDK4/6i+ET经治患者,推荐基于gBRCAm、ESR1m、PAM通路变异、HER2表达状态等选择相应的精准治疗策略。在已报道的post-CDK4/6i相关III期临床试验中,单药PARP抑制剂或PAM通路抑制剂的中位PFS约为6.7~7.8个月,单药新型SERD约为3.8~5.8个月,而新型HER2 ADC已经超越1年[6]。在2025年第一次更新的NCCN乳腺癌指南中,以及2025年4月更新的ESMO MBC在线指南中:均将T-DXd的应用范围从以往的HER2低表达(IHC +,或IHC 2+且FISH-)扩大至HER2超低表达(轻度膜染色的IHC 0);并且将治疗线序提前至未接受过化疗的患者;此外,对于有内脏危象的HER2低或超低表达患者可接受T-DXd一线解救治疗。这些更新主要基于DESTINY-Breast06(DB-06)研究的报道,针对ET失败且未接受过化疗的HR+/HER2低或超低表达患者,T-DXd可相较于化疗显著改善全体患者的PFS(13.2 vs 8.1个月,HR 0.62,95%CI:0.52~0.75,P<0.001),且HER2低表达(HR 0.62)和超低表达(HR 0.78)患者显示了一致的PFS获益[7]。图1.NCCN和ESMO指南(上下滑动查看)国内最新版的CSCO-BC(2025)、CACA-CBCS精要版(2025)、ABCC指南(2024),针对CDK4/6i+ET经治患者,均推荐T-DXd作为HER2低表达患者的优选方案;而鉴于药物可及性,靶向联合内分泌治疗(如mTORi+ET)在国内指南中仍是CDK4/6i+ET经治患者的优选方案之一,但需注意mTORi目前缺乏CDK4/6i经治的高质量循证医学证据。此外,由于T-DXd超低表达国内适应症尚在审批中,国内指南尚未列入推荐,但已经在注释中引用或介绍了DB-06的循证医学证据。相信随着相关适应症获批,国内指南对T-DXd在post-CDK4/6i中的应用推荐会进一步扩大。图2.CSCO-BC、CACA-CBCS精简版、ABCC指南推荐及注释(上下滑动查看)从上述国内外权威指南来看,针对post-CDK4/6i的治疗选择尚无标准,总体上遵循“有靶打靶”的原则。据报道,中国HR+乳腺癌患者约有超过70%存在HER2低表达或超低表达,有将近60%携带PAM通路变异,有7.8%携带gBRCA突变[8-10]。在临床实践中,当患者同时存在HER2表达及其他治疗靶点时,应该如何进行治疗选择?目前尚缺乏头对头直接比较的循证医学证据,这也是当前指南共识所无法回答而当前临床实践需要面对的问题。02《肿瘤瞭望》:针对指南尚未回答的问题,即HER2 ADC和其他精准治疗方案应该如何进行优选,已报道的关键临床试验的探索性分析是否能够带来一些启发?徐菲 教授中山大学肿瘤防治中心T-DXd是新一代ADC,具有脱靶率低、高药物抗体比、载药活性强且交叉耐药少、抗肿瘤旁观者效应等诸多药物机制优势,显示了强效、低毒的药物特征,并且具有广泛的治疗获益人群。国际指南已经将其作为CDK4/6i经治的HER2低表达或超低表达患者的优选治疗。那么,T-DXd在携带PAM通路变异、ESR1m、gBRCAm等标志物的患者中是否也有一致乃至更好的疗效?2023年ASCO大会曾报道DB-04的探索性分析,结果显示在HER2低表达患者中,无论内在亚型如何、Luminal A型或B型,以及是否存在ESR1、PIK3CA突变和CDK4/6i耐药标志物,T-DXd均显示了一致的ORR和PFS获益(表1)[11]。表1.DB-04研究:不同生物标志物亚组患者的ORR和PFS2025年ASCO大会则报道了DB-06研究的生物标志物分析[12],并得到了一致的结果(表2)。对于PI3K/AKT通路变异(57.6% vs 41.5%)、ESR1突变(60.2% vs 32.1%)、BRCA1/2突变(80% vs 39.3%)患者,T-DXd相较于化疗有一致的ORR提升;携带这三种生物标志物的HER2低表达或超低表达患者,接受T-DXd治疗的病进展或死亡风险分别下降35%(HR 0.65)、36%(HR 0.64)和86%(HR 0.14),二次疾病进展或死亡风险则分别下降41%(HR 0.59)、42%(HR 0.58)和83%(HR 0.17)。表2. DB-06研究生物标志物探索性分析结果汇总_ORRPFSPFS2PI3K/AKT通路变异57.6% vs 41.5%13.2 vs 7.1个月;HR 0.65,95%Cl:0.48~0.8719.5 vs 13.6 个月;HR 0.59,95%CI:0.44~0.79ESR1突变60.2% vs 32.1%11.3 vs 7.0个月;HR 0.64,95%Cl:0.49~0.8319.4 vs 13.7 个月;HR 0.58,95%CI:0.43~0.77BRCA1/2突变80% vs 39.3%21.4 vs 5.6个月;HR 0.14,95%Cl:0.05~0.3333.7 vs 11.8 个月;HR 0.17,95%CI:0.06~0.42图4.DB-06研究:不同生物标志物亚组患者的PFS(上下滑动查看)从DB-04和DB-06研究的生物标志物探索性分析来看,对于同时携带PAM通路变异、ESR1突变、BRCA突变等不同致病或耐药突变的HER2低表达或超低表达患者,T-DXd治疗均显示了一致的ORR提升和PFS延长,这表明T-DXd能够有效克服HR+乳腺癌的常见耐药机制,尤其对于经过CDK4/6i+ET治疗的患者,后续的靶向+ET或者新型SERD仍然是围绕内分泌治疗通路的治疗策略,而T-DXd这类新型ADC并不依赖于ER通路。而在DB-06研究中,不同致病或耐药突变的患者接受T-DXd治疗也显示了一致的PFS2获益,这表明T-DXd不会与ER通路及其相关通路产生交叉影响导致新的耐药突变。也就是说,T-DXd序贯靶向内分泌治疗可能是一种合理的治疗顺序。这些结果对临床“排兵布阵”问题提供了一定的启示,T-DXd可作为HR+/HER2低表达或超低表达患者的post-CDK4/6i治疗优选方案。03《肿瘤瞭望》:在临床实践中,您会基于哪些因素来考虑post-CDK4/6i精准治疗的选择?徐菲 教授中山大学肿瘤防治中心如前所述,post-CDK4/6i尚无治疗标准,临床实践中需要结合循证医学证据和患者实际情况进行个体化决策;考虑到肿瘤的时空异质性,有条件的患者建议再次活检,进行免疫组化或基因检测,以明确病灶的分子病理特征变化。首先,从循证医学证据来看,DB-06的主要研究结果及其探索性分析结果,支持T-DXd用于HER2低或超低表达、化疗未经治患者,而且疗效和预后不受PAM通路变异、ESR1突变、BRCA突变等影响。对于T-DXd能否与其他内分泌、靶向治疗联合,未来需要进一步探索,我们期待多队列、多种联合治疗模式的DB-08研究能够带来更多启发。除了考虑疗效获益以外,治疗安全性和耐受性也是临床需要考虑的因素。例如,ADC药物的骨髓抑制、消化道反应等不良事件管理相对成熟,需关注间质性肺病(ILD)、眼毒性等特殊不良事件;而抑制PAM通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),则需关注高血糖、口腔炎等特殊不良事件;PARP抑制剂也有一定的细胞毒作用,导致血液学或非血液学不良反应。在药物可及性方面,目前T-DXd在国内已获批的2个适应症均已被纳入国家医保目录,可及性大大改善。国内已获批的PI3K抑制剂、AKT抑制剂尚未纳入医保目录;PARP抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等靶向治疗国内可及性也较好,但缺乏CDK4/6i经治的循证医学证据。04《肿瘤瞭望》:T-DXd已经在国内外积累了较为丰富的ILD管理经验。本次ASCO大会还报道了一项T-DXd“再挑战”使用的真实世界研究,您如何评价该研究结果及其临床启示?徐菲 教授中山大学肿瘤防治中心ILD在ADC、免疫检查点抑制剂(ICI)、小分子TKI治疗中均可发生,也是T-DXd治疗过程中较为受关注的特殊不良事件之一。随着管理经验的成熟,此类事件的发生率有所降低,临床实践中也更加可控。关于“再挑战”问题,目前较为一致的共识是,对于1级ILD可暂停T-DXd治疗,ILD完全恢复后继续使用T-DXd治疗,对于2级ILD则建议永久停用T-DXd[13]。2025年ASCO大会报道了一项来自美国的多中心真实世界研究(RWS)[14],在1476例接受T-DXd治疗的患者中,有44例发生1级ILD的患者接受了T-DXd“再挑战”。在中位“再挑战”治疗215天时,仅有12例患者(27%)发生ILD复发,而且大多数(11/12)复发者仍为1-2级的轻度ILD。在这些ILD复发的患者中,也有3例继续接受第二轮“再挑战”治疗,截至研究报道时仍未发生ILD复发。此外,该研究有另一个19例2级ILD的患者队列,也就是指南认为应该永久停药的患者,也接受了T-DXd“再挑战”,结果显示在中位治疗91天时,仅有3例(16%)ILD复发(2、3、4级各1例)。图5.美国真实世界研究:1-2级ILD患者的T-DXd“再挑战”结果这项RWS显示大多数(77%)1级ILD患者可以顺利实现“再挑战”而没有发生复发,少数复发患者可以接受二次“再挑战”,甚至部分2级ILD的患者也可以进行“再挑战”。当然,该研究总体的样本量仍较小,尤其是ILD复发及2级ILD的“再挑战”临床需要非常谨慎,通过多学科团队(MDT)进行全面的评估和严密的随访、监测。中国的患者基数大,且ILD特征与欧美国家有差异,期待未来有更多此类中国RWS报道。参考文献上下滑动查看更多内容[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.[2]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=ESMO-WW-GL-SocialMediaOrganic-LivingGL-20250418[3]中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会.CSCO乳腺癌诊疗指南.人民卫生出版社.2025年4月[4]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会;中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.《2025年CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本》[5]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2024版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106.[6]李 彬,陶中华,胡夕春. 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