Chicoric acid, a hydroxycinnamic acid, exhibits anti‐inflammation activities. However, the specific mechanisms underlying the effects of chicoric acid on dextran sulfate sodium (DSS)‐induced colitis remain unclear. Here, we aimed to elucidate the molecular mechanisms underlying the protective effects of chicoric acid in DSS‐induced colitis.

Experimental Approach:

Mice with DSS‐induced colitis (UC mice) were treated for a week with chicoric acid. Symptoms of colitis, colonic pathology, inflammation‐related indicators, and intestinal mucosal barrier function were evaluated. RNA sequencing was performed on colon tissues to obtain differentially expressed genes. The deubiquitinating enzyme USP9X was selected, and the inhibitory and targeting effects of chicoric acid on USP9X were subsequently determined. In vivo and in vitro, DSS‐induced colitis was treated with USP9X inhibitors WP1130 and EOAI3402143. Ubiquitination label‐free quantitative proteomic analysis was performed to identify protein peptides that may undergo de‐ubiquitination by USP9X. Co‐immunoprecipitation (Co‐IP), immunohistochemistry and western blotting were used to validate in vivo and in vitro results.

Key Results:

Chicoric acid significantly alleviated clinical activity and histological changes, inhibited pro‐inflammatory cytokine production and improved integrity of the intestinal barrier in UC mice. Moreover, chicoric acid suppressed USP9X expression in colonic tissues from UC mice. Furthermore, USP9X contributed to promoting the onset of UC and that insulin‐like growth factor 2 mRNA‐binding protein 2 (IGF2BP2) was deubiquitinated by USP9X.

Conclusion and Implications:

Chicoric acid ameliorated DSS‐induced colitis by targeting the USP9X/IGF2BP2 axis, indicating that targeting the USP9X/IGF2BP2 axis presents a promising and innovative therapeutic approach for the treatment of UC.

LINKED ARTICLES:

This article is part of a themed issue Drugs and Drug Targets in Metabolic and Chronic Inflammatory Diseases. To view the other articles in this section visit http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v182.20/issuetoc

2023-01-01·Cancer letters

Ablation of EWS-FLI1 by USP9X inhibition suppresses cancer cell growth in Ewing sarcoma

Article

作者: Huo, Xiaofang ; Kollipara, Rahul K ; Mo, Yingxi ; Wang, Shan ; Yang, Yiping ; Kittler, Ralf

The neomorphic transcription factor EWS-FLI1 is a key driver of Ewing sarcoma. Ablation of EWS-FLI1 may present a promising therapeutic strategy for this malignancy. Here we found that the deubiquitinase, ubiquitin specific peptidase 9 X-linked (USP9X) stabilizes EWS-FLI1 protein expression in Ewing sarcoma. We show that USP9X binds the ETS domain of EWS-FLI1 in Ewing sarcoma cells and deubiquitinates EWS-FLI1 and that USP9X and EWS-FLI1 protein expression is correlated in clinical Ewing sarcoma specimens. We found that treatment of Ewing sarcoma cells with the USP9X inhibitor WP1130 mediates rapid EWS-FLI1 degradation in vitro and in vivo which coincides with reduced growth of Ewing sarcoma cells and tumors. Our results suggest that USP9X might be a potential therapeutic target to mediate EWS-FLI1 depletion in Ewing sarcoma.

2022-12-01·Acta biochimica et biophysica Sinica

USP9x promotes CD8 <sup>+</sup> T-cell dysfunction in association with autophagy inhibition in septic liver injury

Article

作者: Chen, Juntao ; Feng, Qiming ; Zhang, Yi ; Tong, Yiqing ; Sheng, Lulu ; Tang, Zhenghao

Sepsis is a life-threatening condition manifested by concurrent inflammation and immunosuppression. Ubiquitin-specific peptidase 9, X-linked (USP9x), is a USP domain-containing deubiquitinase which is required in T-cell development. In the present study, we investigate whether USP9x plays a role in hepatic CD8 ⁺ T-cell dysfunction in septic mice. We find that CD8 ⁺ T cells are decreased in the blood of septic patients with liver injury compared with those without liver injury, the CD4/CD8 ratio is increased, and the levels of cytolytic factors, granzyme B and perforin are downregulated. The number of hepatic CD8 ⁺ T cells and USP9x expression are both increased 24 h after cecal ligation and puncture-induced sepsis in a mouse model, a pattern similar to liver injury. The mechanism involves promotion of CD8 ⁺ T-cell dysfunction by USP9x associated with suppression of cell cytolytic activity via autophagy inhibition, which is reversed by the USP9x inhibitor WP1130. In the in vivo studies, autophagy is significantly increased in hepatic CD8 ⁺ T cells of septic mice with conditional knockout of mammalian target of rapamycin. This study shows that USP9x has the potential to be used as a therapeutic target in septic liver injury.

项与泛素特异性肽酶9X抑制剂(FORMA Therapeutics) 相关的新闻（医药）

2026-01-29

·智汇新研-生物医学

【心血管与代谢疾病】[徐华强][Nature]突破！上海药物所揭示代谢新靶点

动脉粥样硬化与冠心病 1. Whole-Body Knockout of the AhR (Aryl Hydrocarbon Receptor) Ameliorates Atherosclerosis Due to Altered Lipid Metabolism. 芳香烃受体敲除通过改变脂代谢缓解动脉硬化。动脉粥样硬化涉及脂质代谢失衡和免疫反应失调，芳香烃受体（AhR）在其中的作用尚存争议。研究发现AhR缺失显著减小了小鼠的斑块面积，并大幅降低了血浆胆固醇和甘油三酯水平。该研究揭示了AhR在脂质代谢中的关键作用，为动脉粥样硬化提供了新的潜在治疗靶点。动脉粥样硬化 | 芳香烃受体 (AhR), 脂质代谢 | 基因敲除小鼠, 转录组测序 Huchzermeier Rosanna · … · van der Vorst Emiel P C · Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology · 2026/01/29 原文链接：https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.125.323673 2. Relationship Between of Degree of Stenosis and Time-To-Peak Delay in High Grade Asymptomatic Carotid Artery Disease. 颈动脉狭窄程度与脑血流达峰时间延迟显著相关。无症状高等级颈动脉狭窄与中风风险相关，但狭窄程度与血流动力学受损的量化关系仍需大规模研究证实。通过对242名受试者的影像分析发现，舒张末期流速（EDV）与同侧脑血流达峰时间（TTP）延迟呈正相关。研究结果支持了“血流动力学显著狭窄”的定义，对无症状颈动脉狭窄的临床管理具有重要指导意义。颈动脉狭窄, 脑血流动力学 | 达峰时间延迟, 舒张末期流速 | CT灌注成像, MR灌注成像 Marshall Randolph S · … · Liebeskind David S · · 2026/01/29 该研究由加州大学洛杉矶分校（UCLA）卒中影像专家David S. Liebeskind团队完成。 Stroke 原文链接：https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.125.054149 心力衰竭与心肌病 1. Chaperone-Mediated Autophagic Degradation of USP9X in Macrophages Exacerbates Postmyocardial Infarction Inflammation and Cardiac Dysfunction. 巨噬细胞中USP9X的伴侣分子介导自噬降解加剧心肌梗死后炎症。心梗后过度的巨噬细胞炎症会损害心脏修复，但其调节机制尚不明确。研究发现USP9X通过稳定TRAFD1抑制炎症，但在炎症刺激下会经由伴侣分子介导的自噬（CMA）降解。通过模拟肽阻断该降解过程可促进炎症消退和心脏修复，为缺血性心脏病提供了新疗法。心肌梗死 | USP9X-TRAFD1轴, 伴侣分子介导的自噬 | 细胞穿透肽干预 Wang Biqing · … · Hu Xinyang · · 2026/01/28 该研究由浙江大学医学院附属第二医院胡新央教授团队完成 Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202518950 2. A triple-node heart-brain neuroimmune loop underlying myocardial infarction. 研究揭示了心肌梗死后连接心脏、大脑和免疫系统的三节点神经免疫环路。心肌梗死引发的神经和免疫反应机制尚不明确。研究发现表达TRPV1的迷走神经感觉神经元在心梗后增加心脏支配，并通过激活大脑下丘脑室旁核神经元及颈上神经节免疫信号加剧病情。阻断该环路可显著减轻心梗后的病理损伤，为心血管疾病治疗提供了新靶点。心肌梗死 | 神经免疫环路, TRPV1 | 单细胞测序, 空间转录组 Yadav Saurabh · … · Augustine Vineet · Cell · 2026/01/27 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.058 3. Zeb2os Hinders Cardiac Healing by Suppressing ZEB2 Reactivation and Cardiomyocyte Dedifferentiation. 长非编码RNA Zeb2os抑制心脏损伤后的修复。心肌缺血损伤后的修复受多种因素调控，长非编码RNA在心脏重塑和再生中的作用日益受到关注。研究发现Zeb2os在缺氧条件下上调，通过抑制ZEB2的重新激活来限制心肌细胞去分化和代谢重塑。该研究识别出Zeb2os是心脏修复的应激抑制因子，为增强内源性心脏再生提供了新的干预靶点。心肌缺血再灌注损伤, 心脏再生 | Zeb2os, 心肌细胞去分化 | 腺相关病毒载体, 转录组分析 Caliandro Rocco · … · Gladka Monika M · Circulation research · 2026/01/29 原文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.125.327212 高血压与血管疾病 1. Prenatal-lactational alcohol exposure induces sex-specific CX3CL1/CX3CR1 dysregulation linked to neuroendocrine imbalance and cardiovascular risk. 孕哺期酒精暴露通过诱导CX3CL1/CX3CR1轴的性别差异化失调，增加心血管风险。胎儿酒精谱系障碍常伴随长期的神经和血管功能障碍。研究发现酒精暴露导致成年雌性小鼠焦虑增加及趋化因子水平升高，而雄性则表现为基质重塑异常。该研究揭示了酒精对神经免疫-血管系统的性别特异性影响，提示趋化因子通路可能是干预靶点。胎儿酒精谱系障碍 | CX3CL1/CX3CR1轴, 性别差异 | 行为测试, 表达谱分析 Medina-Vera Dina · … · Pavón-Morón Francisco Javier · Brain, behavior, and immunity · 2026/01/26 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106463 2. GlycoRNA complexed with heparan sulfate regulates VEGF-A signalling. 糖RNA与硫酸乙酰肝素复合物调节VEGF-A信号。硫酸乙酰肝素蛋白聚糖是关键共受体，但其与细胞表面RNA的相互作用机制尚不清楚。研究通过全基因组敲除筛选发现，6-O-硫酸化的肝素链对糖RNA与细胞表面核糖核蛋白的组装至关重要。该研究揭示了细胞表面核糖核蛋白负向调节血管生成的新轴线，扩展了对VEGF-A信号调控的认知。血管生成 | 糖RNA, VEGF-A信号通路 | 全基因组敲除筛选 Chai Peiyuan · … · Flynn Ryan A · Nature · 2026/01/28 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-10052-8 3. Bmal1 Regulates Vascular Calcification via Noncanonical Circadian Pathway. Bmal1通过非规范昼夜节律途径调节血管钙化。糖尿病常伴随昼夜节律紊乱和严重的血管钙化，但核心节律蛋白在其中的具体作用机制不明。研究发现Bmal1在糖尿病动脉中特异性上调，并直接结合Runx2启动子促进其转录，诱导血管平滑肌细胞成骨转化。该发现揭示了Bmal1在血管疾病中的致病作用，提示针对节律因子的干预可能是防治血管钙化的新策略。血管钙化, 糖尿病并发症 | Bmal1, Runx2 | 染色质免疫共沉淀, 基因编辑 He Ming · … · Chen Yabing · Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology · 2026/01/29 原文链接：https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.125.324061 4. Iron Overload-Induced Ferroptosis Drives Placental Dysfunction in Preeclampsia. 铁过载诱导的铁死亡驱动先兆子痫胎盘功能障碍。先兆子痫是一种危及生命的妊娠期高血压疾病，其与铁调节失衡的机制联系尚不明确。本研究通过临床数据、小鼠模型及类器官实验发现，铁过载通过上调TFRC和DMT1并下调FPN，诱导滋养细胞铁死亡并抑制激素分泌。该发现强调了重新评估高危妊娠补铁方案的必要性，为先兆子痫的个体化铁管理提供了理论依据。先兆子痫, 胎盘功能障碍 | 铁死亡, 铁代谢, TFRC | 单细胞转录组测序, 胎盘类器官 Yang Yike · … · Liu Tong · · 2026/01/29 该研究由北京大学第三医院刘忠团队完成，刘忠教授在母胎医学领域具有深厚学术背景。 Hypertension (Dallas, Tex. : 1979) 原文链接：https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.26344 5. Abnormal Proinflammatory Immune Cell Responses Precede Clinical Onset of Hypertensive Disorders of Pregnancy. 促炎免疫细胞异常反应预示妊娠期高血压疾病发生。妊娠期高血压（HDP）严重威胁母婴健康，但其免疫细胞的功能性变化是否早于临床发病尚不清楚。研究通过流式细胞术分析发现，在HDP临床发病前，患者外周血中CD161+ CD4 T细胞及单核细胞已表现出促炎细胞因子表达增加。该免疫特征可作为识别HDP高风险人群的新型生物标志物，并为预防性治疗提供潜在靶点。妊娠期高血压疾病 | 促炎细胞因子, CD161+ T细胞 | 多参数流式细胞术 Rezk Ayman · … · Bar-Or Amit · · 2026/01/29 该研究由国际知名神经免疫学家、宾夕法尼亚大学Amit Bar-Or教授团队完成。 Hypertension (Dallas, Tex. : 1979) 原文链接：https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.25680 6. Dissecting Aneurysm in Cervical Artery Dissection: Insights from the STOP-CAD Study. 颈动脉夹层中夹层动脉瘤的风险因素与预后分析。颈动脉夹层（CeAD）常导致夹层动脉瘤（DA）形成，但其临床特征及对中风风险的影响尚不明确。通过对4008例患者的分析发现，DA与结缔组织病和肌纤维发育不良相关，但并不增加缺血性中风或颅内出血的风险。该研究明确了DA的良性临床过程，为颈动脉夹层患者的风险评估和随访策略提供了重要依据。颈动脉夹层, 夹层动脉瘤 | 肌纤维发育不良, 结缔组织障碍 | 国际多中心回顾性队列研究 Khan Muhib · … · Nguyen Thanh N · · 2026/01/29 该研究由波士顿大学介入神经病学专家Thanh N. Nguyen团队完成。 Stroke 原文链接：https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.125.054847 糖尿病与肥胖 1. Longitudinal monitoring of type 1 diabetes progression to disease onset. 皮下免疫龛实现1型糖尿病发病前的早期监测。预防1型糖尿病（T1D）需在症状出现前识别胰岛β细胞的破坏，但胰腺取样极其困难。研究利用皮下微孔支架作为“免疫龛”，通过测序分析其中的免疫变化，成功在小鼠发病前数周预测疾病进展。该方法为T1D的早期诊断和干预时机选择提供了微创且精准的新途径。 1型糖尿病 | 免疫龛, 疾病进展监测 | 皮下支架采样, 转录组测序 King Jessica L · … · Shea Lonnie D · · 2026/01/28 该研究由美国国家发明家学会会士、生物工程专家Lonnie D. Shea团队完成 Science advances 原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.adw8946 2. Zinc accumulation-induced integrated stress response triggers β-cell identity loss. 锌积累诱导的综合应激反应触发β细胞身份丢失。胰岛β细胞身份丢失是2型糖尿病中β细胞功能衰竭的关键因素，但其具体致病机制尚不明确。研究发现锌积累通过激活ATF4介导的综合应激反应，诱导ARX表达，导致β细胞向α细胞转化。该研究揭示了锌积累诱导β细胞身份丢失的致病机制，并提出了通过抑制锌积累保护β细胞的新策略。 2型糖尿病 | 锌积累, ATF4, ARX | 谱系追踪, 干细胞衍生胰岛 Ma Qing · … · Li Weida · Cell research · 2026/01/28 ⭐ 该研究由同济大学李维达教授团队完成原文链接：https://doi.org/10.1038/s41422-026-01222-y 脂代谢紊乱 1. Inclisiran in Patients with CKD: Post Hoc Pooled Analysis of Three Phase 3 Trials. Inclisiran有效降低慢性肾病患者LDL-C。CKD患者面临极高的动脉粥样硬化风险，亟需安全有效的降脂方案。本研究通过汇总三项3期临床试验数据，证实Inclisiran在不同肾功能水平下均能显著且持久地降低LDL-C。该发现为CKD合并高脂血症患者提供了重要的循证医学证据。慢性肾病, 高脂血症 | LDL胆固醇, PCSK9抑制 | 3期临床试验汇总分析 Landmesser Ulf · … · Wright R Scott · Journal of the American Society of Nephrology : JASN · 2026/01/28 原文链接：https://doi.org/10.1681/ASN.0000001006 2. Dose-response association between vegetable consumption and dyslipidemia among continental Africans in five countries: Evidence from the SIREN and AWI-Gen studies. 非洲人群蔬菜摄入量与血脂异常呈负相关。非洲地区血脂异常负担日益加重，但饮食因素对其影响的流行病学证据较为匮乏。通过对五个非洲国家万余名受试者的病例对照研究，发现增加蔬菜摄入频率可显著降低血脂异常风险。该研究强调了改善饮食习惯对非洲人群心血管健康保护的重要价值。血脂异常 | 蔬菜摄入量, 剂量反应关系 | 病例对照研究 Okekunle Akinkunmi Paul · … · Owolabi Mayowa · · 2026/01/28 该研究由世界高血压联盟理事、神经病学专家Owolabi Mayowa团队完成 Cardiovascular research 原文链接：https://doi.org/10.1093/cvr/cvag032 3. Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα-OSTβ. 人类胆汁酸转运体OSTα-OSTβ结构获解析。胆汁酸在营养吸收和代谢中至关重要，但关键转运体OSTα/β的组装与转运机制尚不清楚。研究利用冷冻电镜解析了该复合物的结构，揭示了其独特的异源二聚体组装模式及胆汁酸识别位点。该成果阐明了胆汁酸稳态维持的分子基础，为治疗胆汁淤积等相关疾病提供了结构依据。胆汁淤积, 胆汁酸稳态 | OSTα-OSTβ转运体, 胆汁酸识别 | 冷冻电镜, 结构生物学 Wang Ke · … · Jiang Daohua · Nature · 2026/01/28 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09934-8 4. Structures of Ostα/β reveal a unique fold and bile acid transport mechanism. Ostα/β结构揭示独特的胆汁酸转运机制。胆汁酸稳态对人体健康至关重要，但关键转运体Ostα/β的分子机制长期以来未被阐明。研究利用冷冻电镜解析了人源Ostα/β的多种状态结构，发现其具有全新的七次跨膜折叠模式。该成果阐明了脂质修饰对转运体功能的影响，为相关代谢疾病的药物设计提供了结构基础。胆汁酸稳态, 代谢紊乱 | Ostα/β转运体, 脂质修饰 | 冷冻电镜 Yang Xuemei · … · Xu H Eric · Nature · 2026/01/28 ⭐ 该研究由中国科学院上海药物研究所徐华强教授团队完成。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-10029-7 代谢综合征 1. Gut microbe-derived trimethylamine shapes circadian rhythms through the host receptor TAAR5. 肠道微生物代谢物三甲胺通过TAAR5受体调节宿主昼夜节律。肠道菌群衍生的TMAO与心血管疾病相关，但其前体TMA在宿主代谢稳态中的直接生理作用尚不明确。研究发现TMA通过宿主受体TAAR5影响基因表达、代谢激素及行为的昼夜节律，且缺乏TMA产生或氧化的模型均表现出节律改变。该发现揭示了“饮食-微生物-宿主”交互的新机制，为通过调节肠道代谢物干预代谢性疾病提供了新思路。昼夜节律, 心血管代谢疾病 | 三甲胺(TMA), TAAR5受体 | 基因敲除小鼠, 菌群代谢分析 Mahen Kala K · … · Brown Jonathan Mark · · 2026/01/29 该研究由克利夫兰医学中心肠道微生物与代谢专家Jonathan Mark Brown团队完成。 eLife 原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.107037 其他心血管代谢疾病 1. Spatial and racial/ethnic disparities in cardiovascular mortality attributable to PM2.5 components in the contiguous United States. 美国PM2.5组分导致的心血管死亡存在空间与种族差异。长期暴露于PM2.5是心血管疾病死亡的风险因素，但具体组分的影响及群体差异尚不明确。研究量化了2001-2020年间各组分归因死亡人数，发现非裔和拉丁裔下降较慢。研究强调了针对特定组分采取干预措施以减少健康不平等的重要性。心血管疾病死亡率 | PM2.5组分暴露 | 广义加权分位数和回归模型 Hu Ying · … · Chen Kai · Science advances · 2026/01/28 原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.adx2075 2. High-protein diet promotes aging by activating the CG6415/AMT gene and disrupting mitochondrial homeostasis. 高蛋白饮食通过激活CG6415/AMT基因并破坏线粒体稳态来促进衰老。虽然蛋白质摄入必不可少，但高蛋白饮食与全因死亡率增加有关，其机制尚不明确。研究通过多阶段转录组和蛋白组分析，发现高蛋白饮食激活甘氨酸代谢通路及关键基因CG6415，进而抑制氧化磷酸化并诱导衰老。该发现揭示了饮食组成影响寿命的分子路径，为健康饮食干预提供了依据。衰老 | 线粒体稳态, CG6415/AMT | 转录组学, 蛋白质组学 Xu Xiaoqing · … · Li Ying · · 2026/01/26 该研究由哈尔滨医科大学李颖教授团队完成，她是国家杰出青年基金获得者。 Journal of advanced research 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.01.063 3. Endothelial USP8 is essential for angiogenesis. 内皮细胞USP8是血管生成的关键调节因子。血管生成失调与多种疾病相关，VEGFA/VEGFR2通路是其核心调控机制。研究发现去泛素化酶USP8通过调节VEGFR2的转运与激活，在胚胎及出生后血管发育中发挥不可或缺的作用。该发现确定了USP8作为抗血管生成治疗的潜在靶点，具有重要的临床转化价值。血管生成, 血管发育 | USP8, VEGFR2通路 | 条件性基因敲除, 免疫荧光成像 Pau-Navalón Alba · … · Grego-Bessa Joaquim · Angiogenesis · 2026/01/28 原文链接：https://doi.org/10.1007/s10456-025-10027-3 4. Genetic associations of circulating plasma proteins with cardiometabolic diseases. 循环血浆蛋白与心血管代谢疾病的遗传关联。心血管疾病是全球首位死因，其风险与代谢异常密切相关，但其中的因果蛋白质靶点仍需挖掘。研究通过孟德尔随机化和共定位分析，识别出49个与心血管疾病相关的蛋白质，并验证了其治疗潜力。该研究揭示了心血管与代谢异常的共同因果蛋白，为相关疾病的药物研发提供了重要候选靶点。心血管疾病, 代谢综合征 | 血浆蛋白质, 因果关联 | 孟德尔随机化, 共定位分析 Zhou Ruixin · … · Feng Yuliang · Genome biology · 2026/01/28 原文链接：https://doi.org/10.1186/s13059-026-03962-x 声明：本文使用了AI进行翻译和总结

AHA会议临床结果临床研究

100 项与泛素特异性肽酶9X抑制剂(FORMA Therapeutics) 相关的药物交易

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