CTM-012

【文章超过5000字，可以在公众号回复“TCE”获得完整报告存档】 T细胞衔接器（T-Cell Engager, TCE）作为一种新兴的靶向免疫疗法，是一种通过双特异性抗体或多特异性抗体将 T 细胞与靶细胞结合，从而激活 T 细胞攻击靶细胞的免疫疗法，这种双/多靶点桥联设计，兼具靶向性和高效性。 从2021年1月到2025年10月，TCE相关管线发生的BD交易总共48个，公开交易金额的总额超过84亿美元，其中涉及中国出海交易18个交易（占总交易数量37.5%），总共34.9亿美元（占总金额的41.5%）。2025年当年，全球TCE管线的BD交易总共发生13笔，披露的总金额超过31亿美金，其中9笔交易来自中国制药公司的出海，包括的百济神州的塔拉妥单抗、乐普生物的CTM012和CTM013、智翔金泰的Velinotamig等成功出海（完整列表见下文）。TCE有望成为继ADC、CAR-T疗法的下一个制药投资风口。 TCE目前已经在肿瘤领域的治疗效果中得到验证，截至2025年10月13日，全球审批的TCE药物14个，主要治疗多发性骨髓瘤、大B细胞淋巴瘤、小细胞肺癌等恶性肿瘤。TCE在自身免疫性疾病中的应用还处于验证阶段，本文重点是从机理、技术平台、竞争格局、关键临床进展、BD交易等方面，介绍TCE在自身免疫性疾病的研究进展。作用机理 自免疾病的核心发病机制多为 B 细胞异常活化导致自身抗体攻击健康组织，而 TCE 能精准清除这些异常 B 细胞，从而实现对如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自免疾病的治疗策略。TCE治疗自身免疫性疾病的作用机理可以分为以下五个核心步骤： （图片来自Nature Medicine） “双靶点桥接”：TCE的本质是其双特异性结构。一端与T细胞表面的CD3复合物结合，另一端与致病性B细胞或浆细胞表面的特定抗原（如CD19、CD20或BCMA）结合，从而在两者之间形成一个细胞毒性突触。通过这种双重结合，TCE在T细胞和靶细胞之间形成一个分子桥梁，强制两者发生物理接触。 形成细胞毒性突触：这种被强制的近距离接触促进了“细胞毒性突触”的形成。这是一个高度组织的界面结构，T细胞通过该结构向靶细胞精确地递送“死亡信号”。 MHC非依赖性的T细胞激活：TCE最核心的优势之一是其激活T细胞的方式不依赖于主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）的抗原呈递。在生理条件下，T细胞的激活需要其TCR识别由MHC分子呈递的特定肽段抗原。然而，肿瘤细胞常常通过下调MHC分子的表达来逃避免疫系统的监视，这是肿瘤免疫逃逸的关键机制之一。TCE通过直接交联TCR复合物的CD3部分，绕过了这一限制，能够激活任何靠近的T细胞，无论其TCR的原始特异性如何，也无论肿瘤细胞是否表达MHC。这一特性使得TCE成为对抗MHC下调这一免疫逃逸机制的有力策略，为那些对自然免疫应答“隐形”的肿瘤提供了治疗可能。 细胞毒性级联反应：一旦突触形成且CD3被有效交联，T细胞即被激活，并启动一系列强大的杀伤程序： 释放细胞毒性颗粒：活化的T细胞释放其细胞质内的颗粒，其中包含穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzymes）。穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，颗粒酶则通过这些孔道进入靶细胞内部，启动细胞凋亡程序，导致靶细胞死亡。 分泌细胞因子：活化的T细胞会大量分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及白细胞介素-2、-6、-10（IL-2, IL-6, IL-10）等。这些细胞因子能够进一步增强T细胞的增殖和抗肿瘤效应，并招募其他免疫细胞参与攻击，从而放大免疫应答。值得注意的是，这种细胞因子的爆发式释放也是TCE主要毒性——细胞因子释放综合征（CRS）的根本原因。 T细胞增殖和系列杀伤：激活信号还能促进T细胞自身的增殖，从而在肿瘤局部增加效应T细胞的数量。更重要的是，单个被TCE激活的T细胞可以连续杀伤多个靶细胞，实现“系列杀伤”，极大地提高了治疗的效力。 实现“免疫重置”（immune reset）：通过以上一系列的精确的分子和细胞事件，对致病B细胞进行清除，为免疫系统提供一个“重启”的机会，机体可以从造血干细胞开始，重新生成健康的、经过正常免疫耐受机制筛选的新B细胞群体。靶点选择：CD19、CD20与BCMA的比较分析 TCE的成功与否在很大程度上取决于靶点抗原的选择，因为这直接决定了B细胞谱系清除的广度和深度。目前管线主要集中在以下三个靶点： CD20：作为利妥昔单抗和奥瑞珠单抗等药物的靶点，CD20在从前B细胞到记忆B细胞的广泛B细胞亚群中表达。然而，CD20靶向疗法存在一个根本性缺陷：随着B细胞分化为分泌抗体的浆母细胞，CD20的表达会逐渐下调，并且在长寿浆细胞（LLPCs）表面完全缺失。这些长寿浆细胞通常潜藏在骨髓等免疫豁免区域，是持续产生自身抗体的主要来源。因此，抗CD20疗法无法清除这些关键的致病细胞，导致许多患者应答不完全或在停药后复发。 CD19：与CD20相比，CD19具有显著的优势。它的表达始于更早期的B细胞发育阶段（祖B细胞和前B细胞），并且至关重要的是，在浆母细胞阶段仍然保持表达。这意味着靶向CD19能够覆盖比CD20更广泛的B细胞谱系，特别是能够清除那些分泌抗体且被抗CD20疗法遗漏的浆母细胞。虽然CD19的表达可能在终末分化的长寿浆细胞上减弱或消失，但这或许可以保留一部分对病原体的长期保护性免疫力。 BCMA（B细胞成熟抗原）与CD38：这两个抗原在浆母细胞，尤其是长寿浆细胞上高度表达，而这些细胞正是CD20靶向疗法甚至部分CD19靶向疗法无法触及的终极目标。因此，靶向BCMA或CD38是一种直击持续性自身抗体产生源头的策略。这对于那些以高滴度自身抗体为主要病理特征的疾病，或对其他B细胞清除疗法耐药的患者尤其具有吸引力。已有案例报道，在同情用药情况下，使用靶向BCMA的TCE药物teclistamab治疗多重耐药的自身免疫病患者，成功清除了浆细胞并显著改善了疾病活动度，初步验证了这一策略的可行性。TCE与现有疗法、CAR-T疗法的定位 现有标准疗法的局限性 广谱免疫抑制剂（如皮质类固醇、甲氨蝶呤等）：尽管这些药物能有效控制症状，但其作用非特异性，会导致广泛的免疫抑制，从而增加感染风险和长期毒性。它们主要用于管理症状，而非解决疾病的根本原因。例如，2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的SLE治疗指南明确强调，应尽可能减少并最终停用皮质类固醇，以避免其不良反应。 靶向单克隆抗体（如利妥昔单抗、贝利尤单抗等）：相比广谱免疫抑制剂，这些生物制剂特异性高（针对特定细胞因子或通路）。这些药物的疗效通常较为温和，单一靶点难以治愈，许多患者无法实现持续的缓解。 小分子抑制剂（JAKi和BTKi等）：这些口服药物在细胞内发挥作用，阻断关键的信号通路，如Janus激酶（JAK）抑制剂则阻断JAK-STAT通路，该通路负责传递多种促炎细胞因子的信号。小分子口服给药，依从性高，但有感染和血栓风险，对复杂的自勉疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）等仍然治疗效果有限。 CAR-T疗法 前所未有的疗效：自体CD19 CAR-T细胞疗法在少数但不断增加的重度、难治性SLE、特发性炎性肌病和系统性硬化症患者中取得了惊人的成果，诱导了深度且持久的无药缓解。这为自身免疫病的治疗效果设立了新的标杆。 安全挑战：CAR-T疗法是一个高度复杂和个性化的过程，整个过程成本高昂、耗时漫长，且只能在少数专业的学术医疗中心进行（正在兴起的体内CAR-T疗法正在解决这一问题）。此外，该疗法还伴随着严重的毒性风险，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些风险在慢性、非恶性疾病中的可接受度远低于肿瘤领域。 TCE药物的价值定位 “现货型”可及性：与CAR-T不同，TCE药物是传统的生物制剂。它们可以大规模生产、储存，并作为“现货型”产品使用，这使得它们能够在社区医院和非专业中心广泛应用，覆盖更庞大的患者群体。 更优的安全性和给药灵活性：TCE药物提供了更易于管理的安全特性。通过“剂量爬坡”给药策略，可以逐步增加剂量，从而有效减轻严重CRS的风险。长半衰期皮下注射剂型的开发进一步提升了便利性和安全性，它能降低药物的血药峰浓度（Cmax），减少给药频率，这与CAR-T疗法“一次性”高风险的输注形成鲜明对比。 优于单克隆抗体的效力：通过直接动员T细胞的细胞毒性能力，TCE药物旨在实现比传统单克隆抗体（如利妥昔单抗）更深度、更快速的B细胞清除。后者依赖于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）等效率较低的机制。 “桥梁”型疗法：TCE的战略定位是占据一个独特的治疗生态位：其效力旨在接近CAR-T疗法的“治愈”潜力，同时又具备传统生物制剂的后勤便利性、可扩展性和更优的安全性。TCE竞争格局（仅限自身免疫性疾病） 全球TCE管线中，治疗自身免疫性疾病的管线总共52条如下表（不包括治疗肿瘤的管线，如有遗漏欢迎指正），其中，中国企业在这条赛道的布局广泛，康诺亚、神州细胞、益科思特、齐鲁制药、嘉和生物、岸迈生物、智翔金泰等21家中国药企已经布局TCE自勉赛道（未来可能有更多TCE管线布局自勉新适应症）。 （续上表） 自身免疫性疾病大多数管线都还处在早期研发，最高处于临床2期，处于关键验证阶段。 披露的TCE管线中，32条管线属于双特异性TCE，12条管线属于三特异性TCE，另外有8条管线并没有公开具体靶点和技术类型。 TCE管线分布最广泛的自勉适应症包括：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力等，详见下表。 TCE关键试验剖析与经验教训 Amgen：Blinatumomab（贝林妥欧单抗） 2024年 6 月，欧洲风湿病防治联合会公开一项临床研究，安进的CD3/CD19 双抗Blinatumomab在所有6例患者中，blinatumomab治疗安全且耐受性良好，首次输注时体温和急性期蛋白短暂升高，但没有临床相关细胞因子释放综合征的迹象，初步数据中显示出积极疗效。 Johnson&Johnson：Teclistamab 2024年9月，发表在新英格兰的研究显示，1例患有6年系统性红斑狼疮的23岁女性患者在接受递增剂量的CD3/BCMA双抗Teclistamab治疗后，短期使用双特异性BCMA靶向抗体治疗即可通过清除长寿命浆细胞和记忆B细胞，诱导系统性红斑狼疮（SLE）的快速且无需药物维持的完全缓解。患者的治疗反应十分显著，这提示双特异性BCMA靶向抗体有望成为未来的“现货型”治疗方案，仍需更长时间的随访，以及在更大患者群体中的研究。 Cullinan Therapeutics: CLN-978 CLN-978是一款高效、长半衰期的TCE，专为皮下注射设计。它对CD19具有高亲和力，对CD3具有中等亲和力，这种设计旨在最大化效力的同时减轻CRS风险。 转化医学数据：在食蟹猴中的临床前数据显示，CLN-978能在外周血和组织（包括骨髓、脾脏和淋巴组织）中实现深度B细胞清除。来自B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）试验的早期临床数据显示，在低起始剂量下，首次给药后96小时内外周B细胞清除率超过90%，且仅观察到1级CRS。这为该药物的生物学活性和在初始剂量下的可控安全性提供了强有力的概念验证。目前正在美国和澳大利亚开展针对SLE的临床1期试验(NCT06613360)。 IGM Biosciences: Imvotamab (CD20xCD3) 的失败案例 Imvotamab (IGM-2323) 是一款基于IgM结构的TCE。该公司曾启动了针对RA (NCT06087406) 和SLE (NCT06041568) 的I期临床试验。 项目终止：2025年初，IGM宣布终止这些试验。官方给出的原因是，中期数据显示“B细胞清除的深度和一致性未能达到衡量成功的标准”。这对整个领域来说是一个关键的教训，表明实现深度B细胞清除并非易事，其成功可能高度依赖于分子的结构形式和靶点选择。TCE全球BD交易情况 从2021年1月到2025年10月，TCE相关管线发生的BD交易总共48个，公开交易金额的总额超过84亿美元，其中涉及中国出海交易（如下表黄色）18个交易（占总交易数量37.5%），总共34.9亿美元（占总金额的41.5%）。 （续上表） TCE挑战：下一代工程技术 TCE的开发正从简单的双特异性概念演变为高度精密的分子工程，其核心目标是拓宽治疗窗口，即在最大化疗效的同时最小化毒性。 1）减轻CRS：这是最主要的安全挑战。目前的策略包括：在分子设计上，降低TCE与CD3的结合亲和力（如Candid的CND261），或采用“掩蔽”技术，使TCE在到达靶组织前保持惰性（如Janux公司在肿瘤领域开发的TRACTr平台）。在临床实践中，皮下注射和剂量爬坡给药是控制CRS的关键策略。 2）改善药代动力学（PK）：第一代BiTE分子（如blinatumomab）的半衰期极短，需要持续静脉输注，这在慢性病治疗中非常不便。新一代设计通过引入Fc结构域（如tarlatamab）或白蛋白结合域（如CLN-978），显著延长了药物的半衰期，从而实现了每周或每两周一次的皮下注射给药。这对于提高患者依从性和便利性至关重要。 3）增强效力与特异性：为了更精确地靶向病变细胞而非健康细胞，研究人员正在开发能够结合多个靶抗原的三特异性抗体（如Molecular Partners公司在急性髓系白血病中开发的MP0533）。此外，一些平台通过整合共刺激信号（如Evolve平台的CD2衔接）来增强T细胞的效应功能和持久性，以期获得更强的抗病效果。总结 综合本报告的分析，TCE技术代表了自身免疫病在研管线中最具前景的治疗模式之一，其潜力在于将治疗目标从慢性抑制提升至实现长期缓解。作为一种“现货型”T细胞重定向疗法，TCE管线正在复制嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已证实的深刻疗效，但其生产和给药方式更具可及性和可扩展性。 虽然TCE技术在肿瘤领域已经有14款上市药物，但在自身免疫性疾病上，通往市场化的道路上，最主要的障碍仍然是在正在进行的临床试验中证明其拥有足够宽的治疗窗口。目前大部分TCE双抗尤其是治疗实体瘤和自身免疫性疾病适应症均处于临床早期阶段，存在临床进度不及预期甚至临床失败风险。 Reference： 【见报告：可以在公众号回复“TCE”获得完整报告存档】 往期好文 Treg：调节性T细胞（Treg）疗法演进过程、竞争格局（含附件） 体内CAR-T：竞争格局全析，交易、管线、主流递送平台 TSLP竞争格局：SHR-1905启动特应性皮炎2期临床 关于药番茄科技 我们一支致力于医药企业数智化解决方案的团队，在医药数据智能与大语言模型应用方面具有多年经验与落地的项目案例。药企AI解决方案，医药竞争格局调研咨询与解决方案业务，欢迎联系助理进一步沟通。 声明：本文内容供业内同行交流学习，不代表药番茄表平台立场，不构成任何投资意见和建议。药番茄不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！