Cellular Potency Optimization of Novel Heme-Binding Imidazo[5,1-b]thiazoles, Imidazo[1,5-a]pyridines and Pyrazines as Potent IDO1 Inhibitors Devoid of Cytochrome P450 Inhibition

Article

作者: Mac Sweeney, Aengus ; Cren, Sylvaine ; Pothier, Julien ; Kimmerlin, Thierry ; Boss, Christoph ; Joesch, Christoph ; Chavanton-Arpel, Alexia ; Risch, Philippe ; Pouzol, Laetitia ; Lotz-Jenne, Carina

Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) and tryptophan 2,3-dioxygenase 2 (TDO2) are key enzymes in the kynurenine pathway of the catabolism of the essential amino acid tryptophan. Both enzymes actively contribute to the immunosuppressive microenvironment in many types of cancer. Selective or dual inhibition of these enzymes could, therefore, be beneficial in combination with other immunotherapies such as immune-checkpoint therapy. In a fragment-based approach, we optimized fragment 3 into a series of potent imidazo[5,1-b]thiazole, imidazo[1,5-a]pyridine and pyrazine IDO1 inhibitors. The introduction of the triazole side chain resulted in a reduced enzyme-to-cell potency shift for IDO1 inhibition, albeit at the expense of TDO2 potency, and allowed the discovery of potent and cellular active IDO1 inhibitors. Moreover, despite the propensity of the imidazole motif to inhibit cytochrome P450 enzymes (CYP), we were able to discover potent IDO1 inhibitors devoid of CYP inhibition. Imidazo[1,5-a]pyrazine (R)-100 has an overall suitable profile, which warrants further investigation.

2025-06-16·CHEMBIOCHEM

Boron‐Based Functionalities Enhance the Potency of 2,5‐Dimethylfuran‐Based IDO1 Inhibitors

Article

作者: Carraro, Thomas J. C. ; Dasgupta, Samrat ; Thomas, Shane R. ; Rendina, Louis M. ; Ku, Jacqueline

Indoleamine‐2,3‐dioxygenase‐1 (IDO1) is a critical immunoregulatory enzyme responsible for the metabolism of tryptophan during inflammation and disease. Based on a 2,5‐dimethylfuran framework, examples of indoleamine‐2,3‐dioxygenase 1 (IDO1) inhibitors containing a diverse set of boron‐based functional groups (closo‐1,2‐ and 1,7‐carborane, boronic acids and esters, and benzoxaboroles) are reported. The novel boron derivatives display low micrometer affinity for the human recombinant enzyme, with IC50 values ranging from 8 to 60 μM. Superior results are observed for the closo‐carborane compounds which demonstrate a significant improvement in potency over their phenyl analogues, with inhibition of the IDO1 enzyme increased by up to ≈80%.

2025-06-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

IDO1 inhibitors block septic cytokine storm by suppressing the IDO1-AHR-CYP1A1 axis

Article

作者: Li, Zhiyao ; Ying, Jiayun ; Zhan, Jiani ; Liu, Yuying ; Li, Xuewen ; Lu, Guoping ; Chen, Yijia ; Zhu, Ting ; Chen, Yunqiu ; Yang, Qing ; Kuang, Chunxiang ; Liang, Heng ; He, Zhen Ning Tony

Indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is the rate-limiting enzyme in tryptophan (Trp) catabolism along kynurenine (Kyn) pathway. Increased IDO1 activity has been noticed in patients with sepsis, while IDO1's involvement in sepsis, especially in the initial cytokine storm phase is not yet completely understood. Using the GEO database and clinical samples of sepsis, current study revealed that IDO1-AHR-CYP1A1 axis was significantly upregulated and closely related to cytokine storm in septic patients. With cell models of cytokine storm, it was found that IDO1 promoted cytokine storm and the apoptosis of model cells via AHR-CYP1A1, and IDO1-AHR-CYP1A1 axis correlated classic cytokine storm signal pathway including STAT3, NF-κB/STAT1, JNK/p38. With mouse models of septic cytokine storm, it was shown that IDO1 inhibitors could block the upregulated IDO1-AHR-CYP1A1 axis, reduce the enhanced inflammatory cytokine levels, decrease the phosphorylation of classic cytokine storm signal pathway, rescue organ damage, and increase survival rate. It was also found that IDO1 activation occurred after the increase of inflammatory cytokine levels. Therefore, classic cytokine storm signal pathways, inflammatory cytokines and IDO1-AHR-CYP1A1 axis form a tripartite interaction loop to promote cytokine storm. IDO1 inhibitors were able to block this process.

项与 IDO1抑制剂(上海和记黄埔) 相关的新闻（医药）

2025-12-09

·早研早聊

DNA编码文库设计趋势：工业界+学院派近6年学术产出，基因泰克披露未来DEL设计趋势【2020-2025】

点击上方蓝字关注我们早研早知道在药物研发的早期阶段，如何高效地发现具有潜力的先导化合物一直是我们关注的核心问题。传统的高通量筛选方法虽然成熟，但成本高昂、流程繁琐。近年来，DNA编码库（DEL）技术以其高效、经济、可规模化等优势，正在逐渐改变药物发现的游戏规则。近期（Nov. 1)，来自基因泰克 Alice R. Wong 在 ACS Med. Chem. Lett. 上发表微观视角，分析了近些年 DEL 筛选技术（2020-2025）的报道结果，以实现药物化学计划，重点关注从 DEL 生成活性序列的研究案例，并提炼出设计和生产文库的关键经验教训和设计原则。该文中不仅总结了多种成功案例，还揭示了一个令人瞩目的趋势：即，规模较小的 “2循环DEL库”，反而比更大的3循环库更具“命中”潜力，且所得化合物具有更优的物理化学性质。 01 DEL 的“内核” 1.1 什么是 DNA 编码库（DEL)? DNA编码库是一种将每个化合物分子与一段独特的DNA序列共价连接的技术。在筛选时，整个库可以与靶标蛋白共同孵育，通过PCR扩增与测序，识别出与靶标结合的化合物对应的DNA条形码，从而快速锁定潜在活性分子。即，整个 DEL 筛选与验证的标准流程如下：（1）固定蛋白靶点（POI）与 DEL 库（通常为多个 DEL 的混合池）孵育；（2）捕获与靶点结合的配体；（3）通过PCR 扩增配体连接的 DNA 条形码，并经NGS 测序鉴定配体结构；（4）对潜在 hit 进行off-DNA 合成，在相关活性实验中验证（如酶抑制实验、结合实验）。与传统方法相比，DEL技术具备以下优势：（1）成本低：无需单独处理每个化合物。（2）通量高：可同时筛选数十亿至万亿级化合物。（3）灵活性强：支持多条件并行筛选，适用于不同作用机制的研究。 1.2 DEL 的设计与合成：核心“拆分-合并”策略 DEL的合成基于“拆分-合并”策略：在每一轮化学反应中，将DNA起始物料分成多份，分别连接不同的构建块，再合并进行下一轮反应。每轮反应都会引入新的化学多样性。以一个标准 3 循环 DEL 为例，硫构建流程如下：（1）起始：以 “headpiece”（带正向引物的短 DNA 双链）为起始材料；（2）拆分：将材料分为多份，每份与不同构建模块（BB）通过化学偶联结合；（3）编码：通过酶促连接，为每份 BB 添加独特 “barcode”；（4）合并：将所有分材料混合，重复 “拆分-偶联-编码-合并” 循环；（5）终止：最后连接 “tailpiece”，完成库构建。构建块可分为单功能、双功能和三功能型，其选择直接影响库的多样性、合成难度及最终化合物的性质。 DEL 设计的关键 “四大” 要素: （1）构建砌块（BB) 按功能分：单功能（如单 Boc 保护二胺）、双功能（如 Fmoc-AA）、三功能（如 Fmoc-AA - 叠氮）；优先选择单功能 BB（结构多样性高、成本低）。（2）循环数 2-cycle（库规模小，理化优）； 3-cycle（主流，库规模大）； 4-cycle（超规模大库，近数亿或更高，理化堪忧）（3）“三大” 拓扑结构线性库：构建块按顺序连接。分支库：构建块以更复杂的拓扑排列。杂环生成库：在DNA上直接合成杂环结构。（4）化学条件需温和水性环境；避免酸、氧化、高温，防止 DNA 降解；，优先高收率、高洁净度、底物适应性强的反应。此外，DEL 中的副产物与截短/断分子也是一大宝藏，如 3-循环线性 DEL 的完整结构为 BB1-BB2-BB3，副产物可能为 BB1-BB2 或 BB2-BB3，BB1-BB3，且部分截短的 Hits 经验证为活性分子。 02 那成功案例解析：哪些 DEL 设计最“能打”？这篇文章中，系统梳理了近六年发表的 DEL 成功案例，并按照设计类型进行了归类分析。 2.1 基于“三嗪”的DEL：老牌劲旅、持续输出！基于三嗪的DEL是最早报道的设计之一，以其稳定、高效的亲核芳香取代反应著称。近年来，该设计在共价抑制剂、分子胶等新兴领域依然表现活跃。例如，研究人员利用三嗪库成功发现了针对BTK、SARS-CoV-2 3CL蛋白酶等多个靶标的共价抑制剂，并探索了针对赖氨酸等非半胱氨酸残基的共价筛选策略。 2.2 线性DEL：命中最多，要警惕性质 “恶化”！线性DEL是近年来命中数量最多的设计类型，其中最具代表性的是 DEL-05——一个简单的三循环线性库（Fmoc-AA + Fmoc-AA + 酸）。该设计在多个靶点筛选中均取得成功，包括：（1）自分泌运动因子抑制剂（IC50 = 2 nM）（2）Mer激酶抑制剂（IC50 = 5 nM）（3）WDR5抑制剂（IC50 = 25 nM）（4）IL-17A 抑制剂（体内有效）（5）RSV聚合酶抑制剂（6）PDE3B选择性抑制剂（7）STK33、BMPR2、EPHA4/2等激酶抑制剂然而，线性库每增加一轮化学反应，通常会导致分子量、极性表面积、氢键供体数等指标上升（“恶化”），可能影响化合物的类药性。更多实例如下图。 2.3 分支DEL：更充分发挥最广泛的单功能砌块，性质更优！分支库在设计中更常使用单功能构建块，这带来了更高的结构多样性、更低的成本和更简单的合成步骤。例如，针对NLRP3、BET BD2、TAK1等靶点的抑制剂均来自分支DEL设计。这些化合物往往具有更低的分子量和更理想的物理化学性质。 2.4 杂环生成DEL：潜力无穷，然化学工具有限！！在DNA上直接合成杂环（如吲哚、苯并咪唑）可快速获得刚性结构，有利于优化性质。如，通过 Larock 吲哚合成构建 DEL, 发现 IDO1 抑制剂；通过苯并咪唑生成构建 DEL，发现 BRD4 抑制剂，等。但目前适用于水相、DNA兼容的杂环合成反应仍有限，制约了该策略的广泛应用。 03 关键发现：为什么“小库”更高效？如上图，通过对已发表命中化合物的统计分析，文章得出几个颠覆直觉却至关重要的结论：（1）库规模 ≠ 命中率命中化合物来自于规模从71万到 6.69 亿不等的 DEL，说明库的大小并非决定命中率的关键因素。（2）2 循环库表现突出尽管2周期库的化学多样性较低，但其命中效率却很高。在分析案例中，2周期库贡献了相当比例的命中化合物，且其物化性质普遍优于3周期库。（3）物化性质对比鲜明分子量：所有2循环库命中化合物MW < 500，而多数3周期库化合物MW更高。极性表面积：2循环库TPSA多在50–100之间，3周期库则普遍 >100。氢键供体：2循环库多为1–2个，3周期库多为2–4个。这表明，更少轮次的合成往往能得到更“类药”的分子起点。（4）化学类型与BB使用依赖经典反应这些成功DEL主要依赖的经典反应包括：胺/酸缩合、还原胺化、Click、Sonogashira、Suzuki、SnAr等；新兴光氧化还原等反应尚未产生大量命中；单官能团BB更易控制纯度与结构多样性； 3-循环库需更谨慎设计以避免“过设计”导致性质恶化。 05 总结与展望 DNA编码库技术正逐步走向成熟，其价值已在多个靶点和疾病领域得到验证。未来的发展方向不再是盲目扩大库容量，而是更智能的设计、更稳定的化学、更高效的数据整合与验证流程。未来 DEL设计该往哪儿走？DEL的未来应该属于“精耕细作”。 “小而精”的2循环库的崛起提醒我们：在药物发现的起点，质量往往比数量更重要。首先，不必盲目追求文库规模。更大的库并不意味着更高的成功率。资源更应该聚焦于构建砌块的质量、反应成功率、以及化合物的最终性质上。也就是说粗制滥造的堆砌数字游戏毫无意义，更应该精心设计与验证，尤其是可运用计算的力量来“以终为始”。其次，重视2循环与分支文库的设计。尤其是在追求类药性、合成纯度高的起点时，更应该优先考虑这些设计。再者，经典反应仍是助力。虽然不断有新反应被开发用于DEL合成，但目前绝大多数成功案例仍依赖于酰胺偶联、还原胺化、点击化学、Suzuki、Sonogashira偶联等经典反应。且它们也是充分利用市面上最丰富的构建砌块的最稳健和主力工具。稳定、高效、DNA兼容的反应仍是库构建的基石。最后，数据分析与后续验证至关重要。即使从“性质不佳”的大库中筛选，只要通过合理的截短体合成与验证，仍可获得优质先导化合物。高通量重合成与质谱验证技术正使这一过程更加高效！共勉！往期回顾 Angew：上海药物所陆晓杰披露用于药物发现的DNA编码文库的“三大”理性设计策略 2025-08-04 ChemCommun：重庆大学披露 DNA 编码文库（DEL）技术近 5 年研究进展 2025-08-29 DEL：这项 “分子编码” 黑科技，正在加速寻找抗生素新武器 2025-09-08 又一款来自DEL的临床候选药物，Philochem披露pM级前列腺磷酸酶抑制剂OncoACP3发现历程 2025-06-30 再一款来自DEL的临床候选药物，Relay披露RLY-2608发现和临床POC验证，泛突变选择性变构PI3Kα抑制剂 2025-06-20 JMC：新增一款来自DEL的临床候选药物，Amgen 披露一种 MTA 协同性PRMT5抑制剂，已进入临床1/2 期 2025-06-19 来自DEL的临床候选药物 2024-03-18 参考文献： DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5c00356

2025-11-24

·今日头条

抗癌新药王炸，中国研发提速

抗癌“王炸”频出！中国新药研发，这次把“卷”字刻在了DNA里 2025年11月，河南——你有没有想过，未来的癌症治疗会是什么样？是像科幻电影里那样，用纳米机器人精准清除坏细胞？还是打一针，就能唤醒我们身体里沉睡的“超级英雄”？别急，这些曾经的，正以前所未有的速度，在中国的实验室里变成现实。一、开年就放大招，新药获批拿到“手软” 俗话说，好的开始是成功的一半。可2025年中国抗癌新药的开局，哪止是“一半”啊，简直是要“卷”上天！就在今年1月，短短一个月，国家药监局就给44款全新的“1类新药”亮了绿灯，准许它们进入临床试验。啥叫“1类新药”？简单说，就是全球都没上市过的、真正从零开始搞出来的“原创新药”。而这44个“新生儿”里，有20个都是冲着癌症去的，直接占了快一半的江山！这哪里是“井喷”，这分明是“火山喷发”！更绝的是，这周（9月15日到20日），又有10款创新药获批，其中好几款还是抗癌的“尖子生”。这速度，这密度，背后是中国药品审批改革的“神助攻”，更是无数科研人员“熬最深的夜，搞最牛的药”的成果。二、抗癌药界的“新顶流”，凭什么是ADC？在这次新药大赏里，有个“顶流”格外耀眼，它就是ADC药物，全称“抗体偶联药物”。1月份获批的20款抗癌新药里，ADC自己就占了7席，简直是“断层出道”！这ADC到底是个啥宝贝？你可以把它想象成一个“生物制导导弹”。它有两部分：一部分是“导航系统”（抗体），能像GPS一样精准找到癌细胞；另一部分是“高爆弹头”（化疗药），一旦锁定目标，就“biu”一下把毒药递送到癌细胞内部，实现“定点爆破”。这么一来，传统化疗“杀敌一千，自损八百”的惨烈场面就大大改善了。这次的ADC新药更是玩出了花：先声药业**的SIM0505，瞄准的是一个叫CDH6的靶点，全世界都只有6款同靶点的药在研究，妥妥的“冷门赛道”高手。科弈药业的KY-0301更牛，直接升级成了“纳米双抗ADC”，一手抓c-MET，一手抓EGFR，两个“导航”一起工作，穿透力更强，杀伤力更猛，堪称“导弹中的歼-20”！三、各显神通，抗癌药界的“十八般武艺” 当然，抗癌的世界里，ADC不是唯一的主角。如今的抗癌药，已经发展成了一个“英雄联盟”，个个身怀绝技。 “三体”战队登场：泽璟生物的ZGGS34是个“三特异性抗体”，像长了三只手，一只手抓住癌细胞（MUC17），另外两只手（CD3和CD28）负责给免疫细胞“加油打气”，让它们战斗力爆表，专治胃癌、胰腺癌这些“硬骨头”。 “细胞清道夫”上线：和径医药的HJ-004-02片是个“PROTAC”技术药。这玩意儿不直接“杀死”癌细胞，而是给癌细胞里的“坏蛋白”（比如导致耐药的EGFR突变蛋白）贴上“垃圾”标签，召唤细胞自带的“回收站”把它分解掉。这招叫“降解”，专门解决靶向药用久了没效果的老大难问题，简直是“釜底抽薪”。免疫疗法再添“猛将”：我们熟悉的PD-1抑制剂，比如帕博利珠单抗，就像是给免疫细胞“松绑”，让它们放开手脚去打癌细胞。在黑色素瘤患者里，它能让超过一半的人肿瘤明显缩小。而像IDO1抑制剂这些新选手，则是从另一个角度“煽风点火”，让免疫系统的“火”烧得更旺，效果同样惊人。四、未来已来，我们离“攻克癌症”还有多远？** 看到这里，你是不是也心潮澎湃？从“一刀切”的化疗，到“精准制导”的靶向药，再到“唤醒内力”的免疫疗法，癌症治疗正经历着一场翻天覆地的革命。 |未来的癌症治疗，绝不是一张药方打天下。它会更像为你量身定制的“作战方案”：你的基因、你的肿瘤特性，都将决定使用哪款“武器”，甚至可能是“组合拳”——ADC配合免疫疗法，靶向药联合细胞疗法，让癌细胞无处可逃。这场与癌症的战争，我们不再是被动防守。从实验室到病床，中国的创新药研发正以前所未有的加速度，将希望的火种，一棒接一棒地传递下去。这不仅是技术的胜利，更是生命的礼赞。那些曾经冰冷的科研数据，正在化作一个个鲜活的生命故事，告诉我们：别怕，希望，就在前方。

2025-11-23

·西柚行记

Journal of Advanced Research|肿瘤相关巨噬细胞中氨基酸代谢的动态重塑

点击蓝字关注我们在肿瘤微环境（TME）这个复杂的“战场”上，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）堪称最具争议的“双面间谍”。它们既能化身抗肿瘤“先锋”，也能沦为促进肿瘤生长的“帮凶”，而这一切转换的核心密码，就藏在氨基酸代谢的动态重塑中。最新发表于《Journal of Advanced Research》的综述，深度解析了TAMs如何通过氨基酸代谢重编程调控免疫抑制、重塑肿瘤微环境，为抗癌治疗开辟了全新的代谢检查点靶向思路。 TAMs作为肿瘤微环境中数量最丰富的免疫细胞群体，其起源具有高度异质性，主要来自骨髓来源的单核细胞和胚胎来源的组织驻留巨噬细胞。在肿瘤细胞分泌的趋化因子作用下，这些前体细胞被招募至肿瘤部位，进而极化形成两种主要表型：具有抗炎和促肿瘤特性的M2样TAMs，以及具有促炎和抗肿瘤功能的M1样TAMs。其中，M2样TAMs是肿瘤微环境中的“优势种群”，通过分泌IL-10、TGF-β等细胞因子、降解细胞外基质、促进血管生成等多种方式，为肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移提供“温床”。氨基酸代谢重编程，正是TAMs实现功能转换的关键“引擎”。肿瘤微环境中营养匮乏、缺氧等压力，迫使TAMs通过调整氨基酸的摄取、代谢路径，获得适应生存的能量供应和功能表型。研究发现，色氨酸、精氨酸、谷氨酰胺等多种氨基酸的代谢紊乱，共同推动了TAMs向促肿瘤表型极化，形成免疫抑制性微环境。一、色氨酸代谢的异常活化是TAMs免疫抑制的重要机制之一。TAMs通过高表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO2），大量消耗肿瘤微环境中的色氨酸，导致T细胞因营养缺乏而功能衰竭。同时，色氨酸代谢产生的犬尿氨酸（Kyn）会激活芳烃受体（AhR）信号通路，不仅直接促进TAMs向M2样表型转化，还能诱导调节性T细胞（Tregs）增殖，进一步加剧免疫抑制。在胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤中，这一代谢轴的异常激活已被证实与肿瘤免疫逃逸密切相关。二、精氨酸代谢的“路径选择”则决定了TAMs的功能取向。M1样TAMs通过高表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS），将精氨酸代谢为一氧化氮（NO）和瓜氨酸，发挥抗肿瘤作用；而M2样TAMs则通过上调精氨酸酶1（Arg1），将精氨酸转化为鸟氨酸和多胺，这些产物既能促进肿瘤细胞增殖，又能抑制CD8+T细胞的活化和增殖。肿瘤微环境中的乳酸等代谢产物还会通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进一步增强Arg1的表达，形成“精氨酸剥夺+免疫抑制”的双重促肿瘤效应。三、谷氨酰胺代谢重编程则为TAMs的促肿瘤功能提供能量和物质支撑。M2样TAMs通过高表达谷氨酰胺合成酶（GS）和谷氨酰胺酶（GLS），一方面大量摄取肿瘤微环境中的谷氨酰胺，满足自身三羧酸循环（TCA）的能量需求；另一方面通过代谢产生α-酮戊二酸（α-KG），通过表观遗传重编程促进M2样极化。研究显示，靶向谷氨酰胺合成酶可使TAMs重新极化为M1样表型，同时恢复CD8+T细胞的抗肿瘤活性，显著抑制肿瘤转移。此外，丝氨酸、支链氨基酸、蛋氨酸等的代谢紊乱也在TAMs功能调控中扮演重要角色。例如，丝氨酸合成途径关键酶PHGDH的高表达会促进M2样TAMs活化；支链氨基酸的代谢产物可通过NF-κB通路抑制TAMs的吞噬功能；蛋氨酸代谢则通过调控SAM依赖的甲基化修饰，影响TAMs的极化方向。这些氨基酸代谢通路相互交织，形成复杂的调控网络，共同塑造了肿瘤微环境的免疫抑制特性。基于这些发现，靶向TAMs氨基酸代谢重编程已成为抗癌治疗的新方向，多种治疗策略正在临床前研究和临床试验中快速推进。直接剥夺肿瘤微环境中的关键氨基酸是最直接的思路，例如通过饮食限制色氨酸可降低AhR活性，抑制TAMs的免疫抑制功能；精氨酸剥夺剂ADI-PEG20已进入多项临床试验，在非小细胞肺癌、胰腺癌等肿瘤治疗中显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。靶向氨基酸转运体是另一类极具潜力的策略。LAT1、ASCT2等转运体负责TAMs对多种氨基酸的摄取，选择性抑制剂如JPH203（LAT1抑制剂）已在胆管癌等肿瘤的临床试验中显示出疗效，可通过阻断氨基酸摄取，抑制TAMs的促肿瘤功能并恢复T细胞活性。针对氨基酸代谢关键酶的靶向药物研发也成果显著。IDO1抑制剂如epacadostat、BMS-986205等，可通过阻断色氨酸代谢轴，逆转TAMs介导的免疫抑制，与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用已在黑色素瘤、膀胱癌等肿瘤治疗中显示出协同效应；Arg1抑制剂CB-1158、OATD-02等能有效恢复肿瘤微环境中的精氨酸水平，增强CD8+T细胞的抗肿瘤功能；谷氨酰胺酶抑制剂CB-839则通过抑制谷氨酰胺分解，诱导TAMs向M1样极化，目前已进入晚期实体瘤的Ⅱ期临床试验。尽管这些策略展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战。TAMs的高度异质性导致单一靶点治疗效果有限，不同肿瘤类型甚至同一肿瘤不同区域的TAMs代谢特征存在显著差异；氨基酸代谢的复杂性也可能导致治疗耐药，例如肿瘤细胞可能通过代偿性代谢通路绕过靶向抑制；此外，系统性靶向氨基酸代谢可能影响正常细胞的生理功能，引发脱靶毒性未来，联合治疗将成为突破这些瓶颈的关键。将代谢抑制剂与免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗、溶瘤病毒等联合，可通过“代谢重编程+免疫激活”的双重机制，更有效地打破肿瘤免疫抑制。例如，溶瘤腺病毒表达胸腺素α1可逆转TAMs的M2样极化，与氨基酸代谢抑制剂联合使用有望进一步提升疗效。同时，单细胞多组学技术的发展将助力解析不同TAMs亚群的代谢特征，为精准靶向治疗提供依据。 TAMs的氨基酸代谢重编程不仅揭示了肿瘤免疫抑制的新机制，更为抗癌治疗提供了全新的代谢检查点靶点。随着对这一复杂调控网络的深入理解，以及靶向药物的不断研发和优化，相信在不久的将来，基于TAMs代谢重编程的治疗策略将与传统治疗、免疫治疗等手段有机结合，为癌症患者带来新的治疗希望，重塑肿瘤治疗的格局。

AHA会议临床结果

100 项与 IDO1抑制剂(上海和记黄埔) 相关的药物交易

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