Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is a rate-limiting enzyme that catalyzes the conversion of tryptophan into kynurenine and represents a potential target for tumor immunotherapy. In this study, we designed and synthesized a series of N'-hydroxyamidine analogues through pharmacophore fusion and bioisosterism principles. The results indicated that compounds I-1 and I-2 exhibited activity similar to that of Epacadostat in inhibiting recombinant hIDO1 and hIDO1 expression in HeLa cells. Moreover, the compounds not only effectively stimulated T cell proliferation but also inhibited the proliferation of Lewis Lung Carcinoma cells. RNA sequencing analysis indicated that these compounds primarily exert immunotherapeutic effects. Surface plasmon resonance and molecular docking confirmed the interactions between the compounds and IDO1. The physicochemical properties along with pharmacokinetic profiles of both compounds were also predicted, and they were found to possess favorable characteristics. The active compounds developed in this research may serve as valuable references for discovering highly effective IDO1 inhibitors.

2025-07-03·EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS

A patent review of IDO1 inhibitors for cancer (2023 – present): an update

Review

作者: Qiu, Hanyue ; Qin, Ziyu ; Yin, Yiheng ; Li, Dongdong ; Wang, Pengfei

INTRODUCTION:

Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is a promising target in cancer immunotherapy, yet its application faces significant challenges due to complex mechanisms of action. Recent advancements in IDO1 inhibitors aim to tackle these issues, potentially paving the way for successful therapeutic development.

AREAS COVERED:

This review highlights patent publications (2023-2024) related to IDO1 inhibitors with potential anti-cancer applications, sourced from Espacenet and Google Scholar.

EXPERT OPINION:

IDO1 exhibits complex mechanisms of action and variable expression across different cancer types, presenting both challenges and opportunities. Its intricate mechanisms in tumor development and immune evasion pose significant challenges for translating IDO1 inhibitors into clinical drugs. However, recent advancements in AI-guided drug design, combination therapies, and improved drug delivery methods offer promising insights for enhancing IDO1 inhibitors, although further data is warranted. Despite these challenges, the increasing availability of IDO1 crystal structures and a deeper understanding of its biological roles support ongoing trials that combine IDO1 inhibitors with other therapies. These developments hold potential for improving therapeutic outcomes in cancer treatment. Moreover, the growing interest in applying IDO1 inhibitors to other diseases could stimulate further research and development of new IDO1 inhibitors, potentially benefiting their application in cancer therapy as well.

2025-06-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

IDO1 inhibitors block septic cytokine storm by suppressing the IDO1-AHR-CYP1A1 axis

Article

作者: Li, Zhiyao ; Ying, Jiayun ; Zhan, Jiani ; Liu, Yuying ; Li, Xuewen ; Lu, Guoping ; Chen, Yijia ; Zhu, Ting ; Chen, Yunqiu ; Yang, Qing ; Kuang, Chunxiang ; Liang, Heng ; He, Zhen Ning Tony

Indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is the rate-limiting enzyme in tryptophan (Trp) catabolism along kynurenine (Kyn) pathway. Increased IDO1 activity has been noticed in patients with sepsis, while IDO1's involvement in sepsis, especially in the initial cytokine storm phase is not yet completely understood. Using the GEO database and clinical samples of sepsis, current study revealed that IDO1-AHR-CYP1A1 axis was significantly upregulated and closely related to cytokine storm in septic patients. With cell models of cytokine storm, it was found that IDO1 promoted cytokine storm and the apoptosis of model cells via AHR-CYP1A1, and IDO1-AHR-CYP1A1 axis correlated classic cytokine storm signal pathway including STAT3, NF-κB/STAT1, JNK/p38. With mouse models of septic cytokine storm, it was shown that IDO1 inhibitors could block the upregulated IDO1-AHR-CYP1A1 axis, reduce the enhanced inflammatory cytokine levels, decrease the phosphorylation of classic cytokine storm signal pathway, rescue organ damage, and increase survival rate. It was also found that IDO1 activation occurred after the increase of inflammatory cytokine levels. Therefore, classic cytokine storm signal pathways, inflammatory cytokines and IDO1-AHR-CYP1A1 axis form a tripartite interaction loop to promote cytokine storm. IDO1 inhibitors were able to block this process.

项与 IDO1抑制剂(上海和记黄埔) 相关的新闻（医药）

2025-08-19

·兰卫医学

【学术前沿】Olink——蛋白质功能的"解码器"，驱动跨组学、跨尺度的机制解码引擎

学术前沿 Olink——蛋白质功能的"解码器"，驱动跨组学、跨尺度的机制解码引擎 Olink基于专利PEA技术，具备高通量、高灵敏度和高特异性，检测范围广（fg-mg级），样本需求量小等特性，主要应用于蛋白标志物的发现、药物研发、转化医学等领域。Olink现已覆盖100%主要信号通路，实现生物学意义上的超灵敏无偏靶向蛋白组学（兼容各种样本类型，对传统方法无法胜任的血浆血清等体液样本尤其适用）。 Olink技术作为一种高通量蛋白质组学平台，已被用于多组学（multi-omics）研究，帮助揭示疾病的分子机制、预测治疗反应和发现生物标志物。Olink扮演着蛋白质功能的“解码器”角色，不仅描绘出蛋白质组的动态变化，更将这些信息转化为驱动跨组学、跨尺度的核心引擎。通过将基因组变异的“可能性”、转录组表达的“活跃度”与蛋白质组执行的“功能性”进行桥接，实现静态的基因信息与动态的生物学表型紧密关联。本篇文章搜集了olink技术结合微生物组、代谢组、转录组、单细胞转录组、空间转录组等组学分析技术，从宏观、细胞、空间等多尺度，展示olink技术在多组学整合分析领域中的重要价值。 Olink + 微生物组/代谢组/转录组联合解析疾病机制【宏观尺度】案例一中文标题：运动改变的肠道真菌组作为糖尿病预防中代谢益处的潜在贡献者：一项综合的多组学研究发表期刊：Gut Microbes 发表时间：2024年10月影响因子：11 肠道微生物（包括细菌和真菌）的作用日益受到关注，既往研究聚焦细菌，虽然真菌仅占肠道微生物的0.1%，其在运动干预中的角色尚不明确。以运动如何重塑肠道真菌组为出发点，探究真菌群落改善糖尿病前期患者代谢健康中的作用。在训练前后收集临床变化和生物样本（粪便/血清），ITS2测序和宏基因组测序分别分析粪便中真菌和细菌组成，非靶向代谢检测血清中小分子物质，Olink蛋白组作为宿主蛋白动态监测工具，与微生物组（真菌和细菌组成/功能）、代谢物组（小分子代谢物）形成三重互补。纵向关联分析：运动训练后肠道真菌组成的改变与宿主血清蛋白质组的变化密切相关，Verticillium和 Iodophanus的丰度增加与多种代谢相关蛋白质（如PM20D1、CTSD、GLRX）的表达下降相关。机制闭环验证：IL-17RB/IL2RB（促肥胖因子）的下降与Sarocladium增长显著负相关，参与炎症调控；RAB37（葡萄糖刺激胰岛素分泌关键蛋白）免受降解与Conocybe等真菌正关联，促进胰岛素分泌保护形成；GP2（肠炎标志物）减少与Monocillium增加密切相关，改善肠道屏障。临床应用价值：构建Olink数据与真菌组、临床指标整合，构建随机森林机器学习模型（AUC，0.91），显著提升运动响应预测精度。案例二中文标题：免疫代谢受损的 HIV 感染中的宿主血浆微环境导致单核细胞功能失调和突触传递发表期刊：Advanced science 发表时间：2025年2月影响因子：14.1 随着抗逆转录病毒治疗（ART）的普及，HIV感染者（PWH）的寿命显著延长，病毒载量也能得到有效控制。然而，越来越多的临床观察发现，即便在接受长期ART治疗的患者中，仍有相当比例的人出现代谢紊乱、慢性炎症、心血管疾病和神经精神障碍等并发症。158名长期接受ART治疗的HIV感染者进行了转录组、蛋白质组和代谢组的综合分析。通过相似性网络融合（SNF）算法，将患者分为两组：健康对照组（HC-like）：免疫代谢状态较好；高风险组（at-risk）：存在明显免疫代谢异常，占比44%。分层诊断：通过机器学习与贝叶斯网络分析，研究鉴定出5种与免疫代谢并发症高度相关的蛋白标志物（TBCB、GGCT、TXLNA、PLPBP和LATS1），并与细胞衰老、应激反应和代谢重编程密切相关。Olink蛋白标志物（如GGCT）联合代谢物（精胺）可精准识别高危患者（AUC=0.94）。机制解析：多组学整合揭示色氨酸代谢-单核细胞衰老-神经损伤的级联通路，为干预提供靶点（如IDO1抑制剂）。近期多项研究通过整合Olink PEA蛋白组学、单细胞测序和空间转录组技术，揭示了疾病微环境中免疫应答的核心机制。 Olink + 单细胞转录组：精确锚定功能蛋白来源细胞，揭示翻译调控秘密【细胞尺度】 Olink + 单细胞转录组：精确锚定功能蛋白来源细胞，揭示翻译调控秘密【细胞尺度】案例三中文标题：单细胞多组学揭示DNMT3A和TET2突变克隆造血在炎症反应中的不同作用发表期刊：blood advances 发表时间：2024年12月影响因子：7.1 DNMT3A和TET2是在年龄相关的克隆性造血(CH)中常见的表观遗传调控基因，它们对DNA甲基化具有相反的作用。DNMT3A负责将胞嘧啶转化为甲基胞嘧啶，导致基因沉默，而TET2则催化mC转化为5-羟甲基胞嘧啶和后续的氧化代谢物，导致基因激活。尽管它们具有相反的表观遗传作用，但这些突变与全因死亡率增加和进展为血液系统肿瘤的低风险相关。本研究利用单细胞多组学（scDNA/RNA-seq + scATAC-seq ）、DNA甲基化测序、靶向基因分型、Olink蛋白组技术，探讨在新冠病毒病 (COVID-19) 发生的自然炎症反应下，DNMT3A和TET2突变与炎症发病率和死亡率（急性呼吸窘迫综合征 ARDS）之间的关联。验证单细胞转录组学：单细胞转录组学分析表明，DNMT3Amt CH患者中CD4+和CD8+ T细胞、调节性T细胞和NK细胞中IL-32表达增加。通过Olink检测患者血清中的IL-32水平，验证上述结果，并证实IL-32在 DNMT3Amt CH相关炎症反应中的作用。关联细胞因子表达与临床结果：Olink分析发现，IL-32表达水平与新冠肺炎患者的死亡率相关。表明IL-32不仅参与了炎症反应，而且可能直接影响疾病预后。更全面的炎症反应图景：除了IL-32，Olink分析还检测了其他多种细胞因子和趋化因子，为研究人员提供了更全面的炎症反应图景，帮助他们更好地理解DNMT3A突变如何影响炎症反应。案例四中文标题：单细胞转录组学和功能研究确定了胶质状态的变化和炎症RIPK1信号在ALS发病机制中的作用发表期刊：Immunity 发表时间：2025年2月影响因子：26.3 肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种以运动神经元丧失为特征的进行性神经退行性疾病。小胶质细胞和星形胶质细胞驱动的神经炎症在ALS中很突出，但驱动疾病的细胞状态动力学和途径仍不清楚。在单细胞数据中发现细胞状态发生了改变，疾病相关细胞亚群-小胶质细胞（Mg2和Mg3）表现出脂质代谢、免疫调控和氧化磷酸化；星形胶质细胞（Ast2和Ast3）表现出细胞死亡和 MAPK 信号通路、趋化性和细胞因子响应等生物过程，这些信号多集中于炎症与细胞死亡调控相关的 RIPK1 通路及坏死性凋亡通路。体外刺激 iPSC衍生的三重培养体系中，Olink验证了RIPK1激活会诱导一系列细胞因子和趋化因子的释放，这些因子与神经炎症和细胞死亡相关。 Olink + 空间转录组：定位组织空间中的功能分子“热点”与通讯枢纽【空间尺度】案例五中文标题：血液TCTP作为与转移性胃癌免疫抑制特征和不良临床结局相关的潜在生物标志物发表期刊：J Immunother Cancer 发表时间：2025年3月影响因子：10.6 对于特定的髓系细胞群或胃癌，不存在已确定的生物标志物。本研究旨在探讨血浆翻译控制肿瘤蛋白（TCTP）在接受免疫检查点抑制剂/或细胞毒性化疗的晚期胃癌患者中的预后和免疫学相关性。 Olink发现表型：血浆TCTP水平高低定义了具有显著差异的系统性免疫状态（高水平TCTP=免疫抑制/血管生成/排斥T细胞；低水平TCTP=T细胞活化）。 scRNA-seq 解析来源与机制：源于公共胃癌组织数据集，在细胞层面，发现Macrophage-chemokine等髓系亚群是TCTP的主要来源，并具有核心的免疫抑制功能，能通过特定通路抑制T/NK细胞，完美解释了Olink发现的表型。空间转录组定位结构与验证：源于公共胃癌空间转录组数据集，在空间层面，证实了肿瘤细胞与这些高TCTP、免疫抑制性髓系细胞(Macrophage-chemokine/profibrotic) 在物理空间上的紧密共定位，形成了功能性的免疫抑制生态位，导致T/NK细胞被排斥或抑制，直接可视化了Olink和scRNA-seq的发现。这种空间结构进一步解释了为何高TCTP状态与不良预后（尤其在ICI治疗中）相关。小结/ summary 兰卫医学致力于通过引入Olink Proteomics靶向蛋白质平台、TissueGnostics多色免疫平台、BD Rhapsody单细胞分析系统和10x Genomics Chromium X单细胞、Visium HD空间转录组、Xenium组织原位分析等技术平台，构建多维度的生物标志物研究平台，促进生物标志物的发现和验证，为临床提供了更精确的诊断依据，推动个性化医疗和精准治疗的发展。参考文献 [1]. Wang Y, Chen J, Ni Y, Liu Y, Gao X, Tse MA, Panagiotou G, Xu A. Exercise-changed gut mycobiome as a potential contributor to metabolic benefits in diabetes prevention: an integrative multi-omics study. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2416928. [2]. Mikaeloff F, Gelpi M, Escós A, Wang T, Gupta S, Olofsson A, Akusjärvi SS, Schuster S, Naval P, Sood V, Nikouyan N, Knudsen AD, Vestad B, Høgh J, Hov JR, Benfield T, Trøseid M, Pawar V, Rucevic M, Benfeitas R, Végvári Á, O'Mahony L, Savai R, Björkström NK, Lourda M, de Magalhães JP, Weiss S, Mardinoglu A, Varshney MK, Karlsson AC, Syed YA, Nielsen SD, Neogi U. Host Plasma Microenvironment in Immunometabolically Impaired HIV Infection Leads to Dysregulated Monocyte Function and Synaptic Transmission Ex Vivo. Adv Sci (Weinh). 2025 Apr;12(16):e2416453. [3]. Mohammed Ismail W, Fernandez JA, Binder M, Lasho TL, Kim M, Geyer SM, Mazzone A, Finke CM, Mangaonkar AA, Lee JH, Wang L, Kim KH, Simon VA, Rakhshan Rohakthar F, Munankarmy A, Byeon SK, Schwager SM, Harrington JJ, Snyder MR, Robertson KD, Pandey A, Wieben ED, Chia N, Gaspar-Maia A, Patnaik MM. Single-cell multiomics reveal divergent effects of DNMT3A- and TET2-mutant clonal hematopoiesis in inflammatory response. Blood Adv. 2025 Jan 28;9(2):402-416. [4]. Zelic M, Blazier A, Pontarelli F, LaMorte M, Huang J, Tasdemir-Yilmaz OE, Ren Y, Ryan SK, Shapiro C, Morel C, Krishnaswami P, Levit M, Sood D, Chen Y, Gans J, Tang X, Hsiao-Nakamoto J, Huang F, Zhang B, Berry JD, Bangari DS, Gaglia G, Ofengeim D, Hammond TR. Single-cell transcriptomic and functional studies identify glial state changes and a role for inflammatory RIPK1 signaling in ALS pathogenesis. Immunity. 2025 Apr 8;58(4):961-979.e8. [5]. Kim HD, Jung S, Bang YH, Kim J, Kim HJ, Lee HE, Hyung J, Yoo C, Kim WT, Yoon MJ, Lee H, Ryou JH, Jeon H, Yanai H, Lee JS, Lee G, Ryu MH. Blood TCTP as a potential biomarker associated with immunosuppressive features and poor clinical outcomes in metastatic gastric cancer. J Immunother Cancer. 2025 Mar 3;13(3):e010455. 本文由医学事务中心刘瑞斌提供

微生物疗法

2025-04-17

·精准药物

【JMC】常俊标/余斌：潜在新靶标USP7——从机制到治疗

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00102侃侃而言学以致用月初我分享了 J. Med. Chem. 报道的一种新范式的创新疗法—— 去泛素酶靶向嵌合体（DUBTACs），涉及到通过去泛素酶调控蛋白质稳定的一种治疗策略。去泛素酶在蛋白质的泛素化和去泛素化过程中发挥关键作用，通过调控蛋白质的稳定性、定位、和活性，参与多种细胞过程。泛素特异性蛋白酶 7 (USP7）就是一种去泛素酶，它参与基因转录、细胞周期控制、DNA 修复、免疫反应等细胞过程，因此，USP7 功能失调与癌症、病毒感染、神经退行性疾病等多种疾病有关，是一种非常有潜力的疾病治疗靶标。昨日（Apr. 16)，郑州大学常俊标、余斌团队在 J. Med. Chem. 上对 USP7 靶点研究和药物研发进展进行了历史性回顾和未来研究方向展望。尽管 USP7 作为药物治疗靶点非常具有潜力，但仍然面临着诸多挑战，目前还没有相应的抑制剂进入临床阶段。文中通过对 USP7 生物学功能、结构特点进行解析，同时汇总并分析现有的治疗手段研究进展（正构抑制剂、变构抑制剂、共价与非共价抑制剂、靶向降解剂），对未来实现临床突破提出了建设性的意见，值得学习！01USP7的全球研发在摩熵医药数据库中检索 USP7 这个靶点，如上图，全球有 6 项相关药物研发被记录，但目前尚未有药物进入临床阶段。Molecule 官网上显示，USP7 仍然是其重要的肿瘤免疫管线，目前在与Avicenna 合作开发，在临床前的关键阶段。Medivir AB 官网也能看到，USP7 处于临床前的开发状态。Almac Discovery Ltd 官网显示其 USP7 正处在临床前突破的关键时刻，该公司重点布局了去泛素酶（DUB）领域，并与默沙东在此领域有合作。在其代表作品中发现，其就 “USP7 变构抑制剂”、以及“基于结构导向的 USP7 嘧啶酮类抑制剂发现”等方面发表过文章，其研究方向可窥一斑。Mission Therapeutics 官方显示，这也是一家聚焦在去泛素酶领域的生物技术公司，其中 USP30 正处于 1/2期临床；而还有两个 DUB 靶点应该就是包括 USP7，布局在阿尔兹海默症治疗，与 Abbvie 合作，目前正处在 IND关键阶段，信息未具体揭露。其它的，如薛定谔官网并没有发现 USP7 相关管线记录，大概尚未揭露，进展不明；而 Flexus Biosciences 这家公司 2013 年成立，2015年被 BMS 收购了 IDO1 抑制剂管线，随后关门大吉，并未提及 USP7，大概率无疾而终。从如下的时间线上也可以看出，这是一个被长久关注的药物靶标，技术的发展（如AlphaFold）使得对其的了解越来越清晰，并已经产生了多代不同类型的抑制剂的开发与发展。因此，USP7 被广泛关注，但仍无药物进入临床，相关研发相对具有挑战性。02生物学功能和结构特点 2.1 USP7生物学功能的多样性USP7 在多种细胞过程中扮演重要角色，具有几个关键的生物学功能。（1）p53 转录调控如下图，USP7 动态调节 p53 和 MDM2（一种 E3 泛素连接酶）的稳定性。在正常情况下，USP7 稳定 MDM2，导致 p53 降解；而在细胞应激（如 DNA 损伤）时，USP7 转而稳定 p53，激活凋亡途径。（2）癌症发展如下图，USP7 还可以通过调控 PTEN、FOXP3 和 Myc 等肿瘤抑制因子和原癌基因，促进肿瘤发生和进展。例如，USP7 可以使 PTEN 失活，从而促进 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的异常激活。（3）DAN 损伤修复如下图，USP7 参与 DNA 损伤修复过程，通过调控 PCNA、RNF168 和 MDC1 等蛋白质的稳定性，影响 DNA 修复效率。（4）细胞周期如下图，USP7 通过稳定 Chfr 和 Claspin 等蛋白质，调控细胞周期进程。（5）表观遗传调控如下图，USP7 通过稳定 DNMT1 和 PHF8 等蛋白质，调控 DNA 甲基化和组蛋白去甲基化。（6）病毒感染如下图，USP7 可以稳定病毒蛋白（如 HSV-1 的 ICP0 和 EBV 的 EBNA1），帮助病毒逃避免疫系统并促进感染。此外，USP7 还通过与核因子（NF)-κB 相互作用来调节炎症相关过程，，如下图。 2.2 USP7 结构特点如下图，是USP7 的全长结构，包含有多个结构域。（1）N端类肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）结构域：识别 p53、MDM2等底物的特定序列。（2）催化结构域（CD）：包含 Cys223、His464、Asp481等残基，负责水解泛素的 C 末端；通过 “酰化-去酰化” 机制切割泛素链，其结构可塑性高，为抑制剂结合提供多种可能。（3）类泛素结构域（UBL)：包含 5 个连续的 UBL 结构域，参与泛素结合和酶活性调控，如结合病毒蛋白获调控因子，如GMPS、UHRF1等。（4）C-末端尾部：通过与催化结构域相互作用，稳定 USP7 的活性构象。此外，USP7 的催化域具有结构可塑性，其活性受到底物、内部机制（如构象变化）和外部因子（如 GMPS 和 DNMT1）的多层调控，如下图。03药物靶标的潜力和挑战USP7的多功能性和在疾病进展中的关键作用，使其成为热门的药物研发靶点，其结构特点为其靶点配体的开发提供了多样性；但同时，目前基于 USP7 的抑制剂的研究也面临着巨大的挑战，真正突破临床的关键时刻。 3.1 当前的几个关键研究方向通过晶体结构研究发现，在 CD 结构域有两个不同的结合口袋：Site 1、Site 2。其中，Site 1 位于靠近泛素结合口袋附近的正构结合位点，Site 2 位于远离USP7活性中心的一个独特变构作为位点。两种类型的相互作用都有助于将泛素的 C 端定位到活性位点。Site 1 Type I 型非共价抑制剂代表如下图中结合模式的晶体结构，其中主要包含的关键核心化学型有：单环嘧啶酮类、单环噻吩并嘧啶酮类、单环吡唑并嘧啶酮类、单环苯并嘧啶酮类、单环二联芳环类。Site 1 Type II 型共价抑制剂代表如下图中结合模式的晶体结构，其中主要包含的关键核心化学型有：单环吡唑并嘧啶酮类、二杂芳基硫醚类。共价弹头靶向 Cys223。Site 2 Type I 型非共价抑制剂（变构抑制剂）代表如下图中结合模式的晶体结构，其中主要包含的关键核心化学型有：芳基噁二唑、芳基二联杂芳环。这些 site2 抑制剂，通过靶向远离催化半胱氨酸的区域并干扰泛素结合，提供了一种有希望的策略来调节 USP7 活性，同时潜在地减少与直接催化抑制相关的脱靶效应。除了以上基于催化结构域的正构、变构抑制剂的研究以外，也有通过诱导 USP7 的降解，实现更持久的抑制效果，比如PROTACs，如XU-U-14、U7D-1。 3.2 构效关系的关键发现对以上现有研究方向的基于结构的研究发现，作用于催化结构域的非共价与共价配体有一些显著的结构特征。比如：（1）与催化中心的相互作用：如，与 Asp295、Gln297、Phe409 等保守氨基酸的氢键或疏水作用是抑制剂结合的关键。例如，吡唑并嘧啶酮类化合物通过苯环与 Phe409 的 π-π 相互作用增强结合力。（2）核心化学型多样性：多种类型的杂环结构均能有效占据泛素的结合口袋。（3）共价弹头优化：P50429 的吡啶环比 P22077 的噻吩环更易引发亲核攻击，使前者活性提高 20 倍，显示亲电弹头化学结构对共价反应的关键影响。 3.3 USP7 抑制剂临床面临的挑战尽管 USP7 抑制剂在体外和动物模型中表现出良好的抗肿瘤活性，但目前尚未进入临床试验。主要挑战包括：（1）药代动力学问题：如吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的优化。（2）潜在毒性：USP7 抑制剂可能引发基因毒性、蛋白质毒性和胃肠道毒性。（3）选择性问题：USP7 与其他去泛素化酶的结构高度保守，开发高选择性抑制剂具有挑战性。04总结与展望随着技术的发展，如结构生物学技术（X-射线单晶衍射、冷冻电镜、AlphaFold等），可以深入研究 USP7 的底物识别机制和催化循环中的构象变化。基于技术的发展，利用结构信息将更有利于现有抑制剂的优化，并促进开发新型的骨架结构，提高选择性和效力。通过对 USP7 结构的了解，可以看到其 N 端类 TRAF 结构域识别 p53、MDM2底物，C端 UBL 结构域，病毒因子或调控因子，这些相互作用是潜在的 PPI 抑制剂靶点，那么可以引入诸如肽（包括环肽）的新型的化学型，基于底物结合结构域开发新型抑制剂。甚至可以通过构建高通量肽库（如噬菌体展示、mRNA展示、DNA编码文库）进行高通量的筛选。此外，似乎也可以考虑联合用药联合治疗的策略探索更多免疫疗法的手段。总之，USP7 凭借其在癌症、病毒感染等疾病中的核心调控作用，以及独特的结构可塑性，是一个极具潜力的药物靶点。尽管目前尚无抑制剂进入临床，但通过聚焦变构调节、共价弹头优化、PROTAC 技术及结构生物学指导的精准设计，有望突破研发瓶颈。未来需结合多学科手段（如计算化学、基因编辑模型），解决选择性和毒性问题，推动 USP7 靶向药物从实验室走向临床，为多种难治性疾病提供新疗法。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

并购临床申请

2025-03-19

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上海瑞金医院/美国杜克大学强强联合：开启弥漫性大B细胞淋巴瘤数字病理学微环境分类新时代

2025年3月19日，上海交通大学医学院附属瑞金医院/美国杜克大学的研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Practical microenvironment classification in diffuse large B cell lymphoma using digital pathology”的研究论文。 2025年3月19日，上海交通大学医学院附属瑞金医院/美国杜克大学的研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Practical microenvironment classification in diffuse large B cell lymphoma using digital pathology”的研究论文。 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00103-X https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00103-X 这项研究建立了实用的基于染色的DLBCL LME分类工具，为未来DLBCL精准治疗中实施以LME分类为指导的定制免疫疗法提供了理论基础和实践方向。这项研究建立了实用的基于染色的DLBCL LME分类工具，为未来DLBCL精准治疗中实施以LME分类为指导的定制免疫疗法提供了理论基础和实践方向。 01 01 研究背景研究背景根据基因表达谱，DLBCL最早被按照起源细胞 (COO) 分成B细胞发育的3个阶段，即生殖中心B细胞 (GCB)、活化B细胞 (ABC) 和未分类B细胞。最近，科学界利用大规模转录组数据确定了DLBCL中4种不同的LME亚型，包括生殖中心样（GC-like）亚型，其特征是大量存在生殖中心（GC）相关细胞，尤其是T细胞；间质（MS）亚型，其特点是富含间质细胞和细胞外基质成分；炎症（IN）亚型，其特点是富含炎症免疫细胞；以及贫化（DP）亚型，其明显缺乏其他3种亚型中的重要非肿瘤成分。LME分类与COO或遗传亚型并不重叠，但在治疗反应和预后方面却有很大差异，这说明它是导致DLBCL异质性的一个重要因素。根据基因表达谱，DLBCL最早被按照起源细胞 (COO) 分成B细胞发育的3个阶段，即生殖中心B细胞 (GCB)、活化B细胞 (ABC) 和未分类B细胞。最近，科学界利用大规模转录组数据确定了DLBCL中4种不同的LME亚型，包括生殖中心样（GC-like）亚型，其特征是大量存在生殖中心（GC）相关细胞，尤其是T细胞；间质（MS）亚型，其特点是富含间质细胞和细胞外基质成分；炎症（IN）亚型，其特点是富含炎症免疫细胞；以及贫化（DP）亚型，其明显缺乏其他3种亚型中的重要非肿瘤成分。LME分类与COO或遗传亚型并不重叠，但在治疗反应和预后方面却有很大差异，这说明它是导致DLBCL异质性的一个重要因素。图形摘要图形摘要 02 02 基于染色的LME亚型的肿瘤微环境特征基于染色的LME亚型的肿瘤微环境特征 NK亚簇表达高水平的GNLY和KLRB1，而CD8+效应T细胞（CD8 Teff）亚簇表达颗粒酶K（GZMK）、颗粒酶A（GZMA）和IFNG。CD8+衰竭T细胞（CD8 Tex）和CD8+增殖T细胞（CD8 Prolif细胞）表达检查点基因（LAG3、HAVCR2、TIGIT和CTLA4），CD8 Prolif还表达细胞周期相关基因，如MKI67和TOP2A。幼稚T亚群表达SELL、TCF7和IL7R，而CD4-Treg则表达FOXP3。此外，CD4-Tfh细胞表达TIGIT、CTLA4、PDCD1、CXCR5和ICOS。除了亚簇1，所有亚簇中都观察到了染色体扩增和缺失。因此，亚簇1可能由非恶性B细胞组成，而其余亚簇则被认为代表恶性B细胞。 NK亚簇表达高水平的GNLY和KLRB1，而CD8+效应T细胞（CD8 Teff）亚簇表达颗粒酶K（GZMK）、颗粒酶A（GZMA）和IFNG。CD8+衰竭T细胞（CD8 Tex）和CD8+增殖T细胞（CD8 Prolif细胞）表达检查点基因（LAG3、HAVCR2、TIGIT和CTLA4），CD8 Prolif还表达细胞周期相关基因，如MKI67和TOP2A。幼稚T亚群表达SELL、TCF7和IL7R，而CD4-Treg则表达FOXP3。此外，CD4-Tfh细胞表达TIGIT、CTLA4、PDCD1、CXCR5和ICOS。除了亚簇1，所有亚簇中都观察到了染色体扩增和缺失。因此，亚簇1可能由非恶性B细胞组成，而其余亚簇则被认为代表恶性B细胞。通过单细胞RNA测序分析基于染色的LME亚型的肿瘤微环境特征。通过单细胞RNA测序分析基于染色的LME亚型的肿瘤微环境特征。 03 03 总结总结 1. 基于染色的LME分类构建及验证：基于选定的染色标志物构建基于染色的LME分类，其微环境成分、病理和分子特征，以及治疗反应和预后意义与基于转录组的LME分类发现一致，证实了其可靠性。LME分析显示不同亚型预后存在显著差异，GC和MS亚型在R-CHOP治疗后PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）显著有利；IN和DP亚型患者从R-CHOP-X方案（来那度胺和依鲁替尼）中受益。 1. 基于染色的LME分类构建及验证：基于选定的染色标志物构建基于染色的LME分类，其微环境成分、病理和分子特征，以及治疗反应和预后意义与基于转录组的LME分类发现一致，证实了其可靠性。LME分析显示不同亚型预后存在显著差异，GC和MS亚型在R-CHOP治疗后PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）显著有利；IN和DP亚型患者从R-CHOP-X方案（来那度胺和依鲁替尼）中受益。 2. 各亚型免疫逃逸机制及治疗靶点探索：深入分析转录组数据，揭示各亚型免疫逃逸机制，为免疫治疗提供见解。如GC亚型过表达Treg衍生的CTLA4和TIGIT，提示其为潜在治疗靶点；MS亚型以CAF（癌相关成纤维细胞）为特征，CD70是其潜在靶点；IN亚型PD-L1和IDO1升高，可能适用PD1/PD-L1和IDO1抑制剂，CD47作为其标志物和巨噬细胞介导吞噬作用调节因子也显示出治疗潜力。 2. 各亚型免疫逃逸机制及治疗靶点探索：深入分析转录组数据，揭示各亚型免疫逃逸机制，为免疫治疗提供见解。如GC亚型过表达Treg衍生的CTLA4和TIGIT，提示其为潜在治疗靶点；MS亚型以CAF（癌相关成纤维细胞）为特征，CD70是其潜在靶点；IN亚型PD-L1和IDO1升高，可能适用PD1/PD-L1和IDO1抑制剂，CD47作为其标志物和巨噬细胞介导吞噬作用调节因子也显示出治疗潜力。参考资料：参考资料： 1.Siegel, R.L. ∙ Miller, K.D. ∙ Jemal, A. 1.Siegel, R.L. ∙ Miller, K.D. ∙ Jemal, A. Cancer statistics, 2019 Cancer statistics, 2019 CA Cancer J. Clin. 2019; 69:7-34 CA Cancer J. Clin. 2019; 69:7-34 2.Wang, L. ∙ Qin, W. ∙ Huo, Y.J. ... 2.Wang, L. ∙ Qin, W. ∙ Huo, Y.J. ... Advances in targeted therapy for malignant lymphoma Advances in targeted therapy for malignant lymphoma Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5:15 Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5:15

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