ETS-006

2024年11月8日，专注于靶向蛋白质液-液相分离小分子药物研发的奕拓医药(ETERN Therapeutics)宣布，其自主研发的YAP/TEAD抑制剂ETS-006获美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格认定(Orphan Drug Designation, ODD)，用于治疗胸膜间皮瘤。 孤儿药（Orphan drug）又称为罕见病药，指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品。FDA授予的孤儿药资格认定适用于在美国每年患病人数低于20万人的罕见病的药物和生物制剂。获得孤儿药认定的药物可在美国享受上市申请快速通道、上市后7年的美国市场独占权、免除NDA/BLA申请费以及税收优惠等激励政策。 ETS-006是奕拓医药自主研发的口服、高活性和高选择性的YAP/TEAD蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂。ETS-006展示出了优秀的药代动力学（ADMET/PK）性质以及强大的细胞和体内抗肿瘤活性，展现了治疗多种癌症的潜力，包括恶性胸膜间皮瘤、乳腺癌、妇科癌症、肉瘤、头颈部鳞状细胞癌等。ETS-006即将在中国和美国两地提交IND申请。 奕拓医药联合创始人兼首席执行官朱继东博士表示：“获得FDA的ODD资格认定是对ETS-006在治疗胸膜间皮瘤领域潜力的高度认可，这是奕拓发展历程中又一个重要的里程碑。公司将继续加快ETS-006的开发进度，早日为未被满足的临床需求提供新的解决方案。” 关于奕拓医药 奕拓医药成立于2018年，专注于靶向蛋白质液-液相分离的小分子药物研发，自主开发了全球领先的蛋白质液-液相分离技术平台——LLPS平台。该平台整合了AI赋能的相分离靶点发现、高通量高内涵药物筛选、和药物优化等技术环节，为创新药物开发，尤其是“难以成药” 靶点的药物开发提供了新的视角和策略。

//  奕拓医药突破不可成药的方式是液-液相分离技术。因为他们发现，很多不可成药的靶点蛋白会通过液-液相分离行使功能，典型为转录因子和磷酸酶。奕拓在AACR展示的核心产品，均以转录因子为靶点。奕拓将在2024年DJS创新合作峰会参与路演环节。撰文 | 殷丹妮刚结束的AACR会议，奕拓医药展示了管线中三款核心产品的壁报。产品均由蛋白质液-液相分离（LLPS）技术平台开发而来，分别是AR-V7特异性降解剂、两种不同作用机制的YAP/TEAD抑制剂。这些靶点的共性特点，都是肿瘤中难以成药的靶点蛋白。利用LLPS技术针对这些靶点开发小分子抑制剂，是推动奕拓不断成长的引擎，也是吸引罗氏等MNC合作的关键点。成立自2018年的奕拓医药，近期刚完成B+轮融资，累计完成4轮融资。目前已有两个管线产品完成1期临床，预计2024年还将完成一至两款新药的IND递交工作。奕拓医药首席执行官朱继东博士将在2024DJS代表公司路演。欢迎参与投票“谁是您最喜爱的路演公司”，投票通道在这里。“不可成药”靶点的秘密突破“不可成药”靶点一直是新药研发致力于攻克的难点和热点，近年也有分子胶、蛋白降解、小核酸等多种尝试，而奕拓突破不可成药的方式是液-液相分离技术。什么是液-液相分离？“通俗来讲，油在水里形成的油滴，是最常见的液-液相分离状态。”奕拓的联合创始人兼首席执行官朱继东解释道，细胞内存在很多有固定空间的有膜细胞器，例如线粒体、高尔基体等，也有很多无膜细胞器，这些无膜细胞器是很多蛋白质、RNA通过液-液相分离形成的液态凝聚体。这类凝聚体没有细胞膜包裹，但能自发形成类似油滴的稳定状态，在细胞中局部特定位置浓缩并加速发生生物化学反应，进行信号传导、转录、激活等工作。液-液相分离如何帮助难成药的靶点成药？朱继东继续解释，奕拓的LLPS平台发现，很多不可成药的靶点蛋白会通过液-液相分离行使功能，典型为转录因子和磷酸酶。例如，雄激素受体（AR）信号通路的激活是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的主要驱动因素，常规AR拮抗剂如恩杂鲁胺引发耐药的主要机制是AR的LBD（配体结合域）发生突变，或表达缺失LBD结构域的AR剪接体AR-V7。而常规药物很难靶向缺失了LBD结构域的AR-V7。不过，AR-V7在转录过程中会发生液-液相分离，且AR-V7通过NTD（N端转录激活域）介导的相分离来促进其转录活性。进而奕拓团队进行进一步的化合物筛选，筛选出的小分子能够直接靶向AR的NTD结构域，抑制AR转录活性，最终抑制表达AR-V7耐药的前列腺癌肿瘤细胞。“AR蛋白中的NTD是无序区域，以往没有有效的小分子抑制剂能够靶向和抑制，而液-液相分离能够开发无序区域，即没有稳定有序的蛋白质结构。”朱继东说。该研究成果也发表在2022年的Nature Chemical Biology期刊，并转化为ETS-007小分子展示于2024年AACR会议中。“今年奕拓在AACR展示的3个临床前小分子都是以转录因子为靶点。”朱继东说。除了ETS-007，另两款小分子ETS-006和ETS-005均是靶向YAP/TEAD通路开发的抑制剂，但作用机制不同，一个是抑制蛋白-蛋白相互作用（PPI），一个是抑制TEAD棕榈酰化。奕拓也将根据不同作用机制开发相应的适应症。微观层面的探索在创立奕拓医药前，朱继东就集合了科学界和工业界的双重经验。他博士就读于中科院上海有机所化学专业，在哈佛大学博士后期间涉足生物专业，毕业后并未直接回到学术界，而选择加入诺华从事创新靶点开发研究工作。诺华工作5年后，朱继东于2014年回到中科院上海有机所继续科研工作，并于2018年创立奕拓医药。“在诺华期间我就对各种不可成药的创新靶点非常感兴趣，再次进入学术界后一直在思考，如何将液-液相分离用于新药研发，所以我在中科院上海有机所的每个研究课题，都引入了新药研发的概念。”朱继东认为，液-液相分离适用于各种疾病，包括代谢性疾病、中枢神经系统疾病。奕拓也在进行一些与神经退行疾病相关的早期项目，包括靶点的发现验证、化合物的筛选等工作。全球范围内，专注液-液相分离新药研发的企业也屈指可数，且都处在早期探索的阶段，侧重点也各不相同。例如Dewpoint和Faze Medicines等聚焦在ALS等退行性疾病，Nereid公司侧重于偏宏观的物理学方向。而奕拓是从生物学角度出发，从微观层面探索液-液相分离技术，朱继东表示。创立奕拓医药后，朱继东也深感创业与科研的不同。“对于奕拓这样的技术平台型企业，拥有高凝聚力的人才团队非常重要，目前我们也确实组建了这样的团队，纳入生物、化学、药理、药代动力学等各类专业人才，公司规模已达四五十人。平台只是手段和方法，更关键是筛选化合物，并在临床中验证疗效和安全性。”对于当前生物医药行业所处“寒冬”，朱继东依然坚信，公司始终以创新为根本，坚定自己的研究方向，在打造独特的技术平台的同时，积极推进与MNC的合作，快速发展具备强大竞争力的管线。“未来总是存在许多的不确定，我们拥有差异化优势的创新产品和聚焦亟需解决的临床需求，始终有信心能够脱颖而出。”编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2104期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com