作者: Kaul, Grace ; Sharma, Suraj ; Kamat, Siddhesh S ; Chopra, Sidharth ; Kumari, Pooja ; Shukla, Manjulika ; Chakrapani, Harinath ; Kumar, T Anand ; Akhir, Abdul

Finding new therapeutic strategies against Gram-negative pathogens such as Acinetobacter baumannii is challenging. Starting from diphenyleneiodonium (dPI) salts, which are moderate Gram-positive antibacterials, we synthesized a focused heterocyclic library and found a potent inhibitor of patient-derived multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains that significantly reduced bacterial burden in an animal model of infection caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB), listed as a priority 1 critical pathogen by the World Health Organization. Next, using advanced chemoproteomics platforms and activity-based protein profiling (ABPP), we identified and biochemically validated betaine aldehyde dehydrogenase (BetB), an enzyme that is involved in the metabolism and maintenance of osmolarity, as a potential target for this compound. Together, using a new class of heterocyclic iodonium salts, a potent CRAB inhibitor was identified, and our study lays the foundation for the identification of new druggable targets against this critical pathogen. IMPORTANCE Discovery of novel antibiotics targeting multidrug-resistant (MDR) pathogens such as A. baumannii is an urgent, unmet medical need. Our work has highlighted the potential of this unique scaffold to annihilate MDR A. baumannii alone and in combination with amikacin both in vitro and in animals, that too without inducing resistance. Further in depth analysis identified central metabolism to be a putative target. Taken together, these experiments lay down the foundation for effective management of infections caused due to highly MDR pathogens.

1997-01-02·Journal of Wound Care

Crab collagenase in wound debridement

Article

作者: Glyantsev, S.P. ; Sakharov, I. Yu. ; Adamyan, A.A. ; Vishnevsky, A.V.

A comparative study was performed of the caseinolytic, necrolytic and fibrinolytic activities of a crab collagenase product prepared from the hepatopancreas of the king crab (Paralithodes camtschatica) and four enzyme preparations (trypsin/chymotrypsin and protease complexes isolated from Aspergillus terricola, Carica papaya and pseudomonodaceae). This paper reports an in vitro investigation, an in vivo study with rats and a clinical evaluation. It was found that crab collagenase has the highest proteolytic activity measured with respect to fibrin clot and necrotic eschar in vitro although its caseinolytic activity is the lowest. A clinical trial involving 21 patients with leg ulcers confirmed the clinical efficiency of crab collagenase compared with trypsin/chymotrypsin. The results suggest that crab collagenase is useful in wound debridement.

1992-12-01·Biulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny

Morfologicheskaia otsenka vozdeĭstviia kollagenazy kamchatskogo kraba Paralithodes camtschatica na ranevoĭ protsess v éksperimente.

Article

作者: Gliantsev, S P ; Sakharov, I Iu ; Adamian, A A ; Savvina, T V

The paper presents the results of experimental morphological evaluation of the effect of a new proteolytic enzyme collagenase of crab Paralithodes camtschatica on wound healing in infected and aseptic rabbit wounds. The enzyme was applied on wounds using gauze and gelevin. The findings show that this protease is highly effective for debridement of infected wounds, the effect increasing at gelevin addition. To reach maximal therapeutical effect and diminish the inhibition effect of collagenase on granulation tissue, it is recommended to reduce the dose of protease during debridement process. Clinical application of crab collagenase must be individual as well as duration of wound enzymotherapy.

项与 Crab(Neurogene) 相关的新闻（医药）

2024-01-08

·生物探索

Nature | 新型抗生素有望战胜超级耐药菌，已开展人体临床试验

碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)已成为一种主要的全球病原体，治疗方案有限。50多年来，没有新的化学类抗生素对CRAB有活性。2024年1月3日，瑞士罗氏创新中心巴塞尔Michael A. Lobritz及Kenneth A. Bradley共同通讯在Nature 在线发表题为“A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter”的研究论文，该研究具有较强抗菌活性的栓系大环肽(tethered macrocyclic peptide, MCP)抗生素的鉴定和优化。这类分子的作用机制包括通过抑制LptB2FGC复合物，阻断细菌脂多糖从内膜到外膜目的地的运输。来自MCP类的临床候选药物zosurabalpin(RG6006)在体外和小鼠感染模型中都能有效治疗高度耐药的当代CRAB分离株，克服现有的抗生素耐药机制。这类化学物质代表了一种很有希望的治疗模式，用于目前治疗方案不足的CRAB侵袭性感染患者，并且还将LptB2FGC确定为抗菌药物开发的一个易于处理的靶点。另外，2024年1月3日，哈佛大学 Daniel Kahne及Andrew C. Kruse共同通讯在Nature在线发表题为“A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter”的研究论文，该研究揭示了zosurabalpin与CRAB相互作用的结构生物学机制，zosurabalpin可以将LPS转运复合物Lpt维持在底物结合状态，这意味着它们失去了继续转运脂多糖的能力。总的来说，该发现确定了一种不寻常的脂质转运抑制机制，揭示了Lpt转运体的可药物构象，并为将这类抗生素扩展到其他革兰氏阴性病原体提供了基础。耐抗生素细菌感染是全球公共卫生面临的紧迫威胁。细菌感染的有效治疗是现代医疗保健的基础，使移植、癌症化疗和手术等医疗技术成为可能。耐抗生素细菌的增加是一种无声的大流行，正在侵蚀这些基本医疗干预措施的安全性，并且是全球日益增加的死亡原因。抗生素耐药性在特定的革兰氏阴性病原体中不成比例地积累。为了更好地协调全球努力，世界卫生组织(世卫组织)和美国疾病控制中心(疾控中心)对急需新抗生素并对人类健康构成最大威胁的抗菌素耐药病原体进行了分类。CRAB已成为世卫组织的重点病原体和疾病预防控制中心的紧急威胁。CRAB是鲍曼不动芽孢杆菌-钙酸复合物(ABC)中最常见的机会致病菌，可引起住院患者和危重患者的侵袭性感染，最常见的是院内性肺炎和血液感染。多种抗生素耐药机制的迅速积累和螃蟹的全球传播已经使这一类首选抗生素过时。越来越多的文献记录了泛耐药鲍曼不动杆菌的出现。最近批准的铁载体偶联β-内酰胺头孢德罗和β-内酰胺酶抑制剂杜氯巴坦联合舒巴坦为ABC引起的感染提供了新的治疗选择。然而，安全性和有效性不佳的较老的或重新使用的药物(如多粘菌素类)继续定义护理的标准。侵袭性CRAB感染的死亡率估计在40%至60%之间，部分原因是缺乏有效的治疗方案。在没有任何可行的抗生素治疗方案的情况下，患者也接受了实验性的噬菌体鸡尾酒治疗。Zosurabalpin通过抑制LptB2FGC功能杀死细胞（图源自Nature）该研究报告了一种结构新颖的抗生素类的鉴定和优化，拴系MCPs，最终在临床候选药物zosurabalpin的选择。进一步确定脂多糖(LPS)运输机制是一种前所未有的MCPs的靶标。zosurabalpin的体外抗菌和药代动力学特性转化为体内有效的感染动物模型，包括CRAB菌株引起的感染。总的来说，非临床数据支持选择zosurabalpin作为合适的临床开发候选药物，具有解决侵袭性CRAB感染的紧迫威胁的潜力。参考文献：Zampaloni C, Mattei P, Bleicher K, Winther L, Thäte C, Bucher C, Adam JM, Alanine A, Amrein KE, Baidin V, Bieniossek C, Bissantz C, et al. A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Nature. 2024 Jan 3. doi: 10.1038/s41586-023-06873-0. Epub ahead of print. PMID: 38172634.Pahil KS, Gilman MSA, Baidin V, Clairfeuille T, Mattei P, Bieniossek C, Dey F, Muri D, Baettig R, Lobritz M, Bradley K, Kruse AC, Kahne D. A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter. Nature. 2024 Jan 3. doi: 10.1038/s41586-023-06799-7. Epub ahead of print. PMID: 38172635. 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~

微生物疗法临床研究

2024-01-05

·奇点网

《自然》重磅：等了50年，克星终于来了！罗氏/哈佛团队发现全新抗生素，可抑制内毒素脂多糖外排，让耐药鲍曼不动杆菌自杀丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考2017年，世界卫生组织发布了一个“追杀”名单。名单按照紧急程度，列举了多种亟需开发新抗生素的耐药细菌。其中排名第一的是多重/广泛耐药的结核分枝杆菌，排名第二的是耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）。虽然鲍曼不动杆菌的知名度不如结核分枝杆菌高，但是对被誉为人类对抗细菌感染“最后一道防线”的碳青霉烯类抗生素因耐药的CRAB，仍让医生胆寒。据估算，侵袭性CRAB感染的死亡率在40%到60%之间，缺少有效治疗方法是其推高死亡率的主要原因之一。更可怕的是，FDA已经有50多年没有批准治疗CRAB感染的新抗生素上市了。好消息是，近日由罗氏Kenneth A. Bradley和Michael A. Lobritz领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一项突破性研究成果[1]。他们宣布找到了一个以脂多糖转运体为靶点的新型抗生素zosurabalpin，它可以抑制CRAB合成的内毒素脂多糖外排，导致细胞内脂多糖浓度过高，CRAB中毒身亡。论文首页截图值得注意的是，由哈佛大学Daniel Kahne和哈佛医学院Andrew C. Kruse领衔的研究团队，从结构生物学、生物化学和遗传学的角度，详细阐述了zosurabalpin抑制脂多糖转运体外排脂多糖的机制[2]，进一步证实了这一全新机制的存在。据了解，这也是科学家首次发现脂多糖转运体可以作为抗生素的作用靶点。论文首页截图正如前文所言，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）感染导致的超高死亡率是临床医生的噩梦。为了找到对抗CRAB的新型抗生素，Bradley团队对Tranzyme Pharma公司生产的44985种大环肽（MCPs）进行筛选。他们发现其中一个编号为RO7036668的大环肽对鲍曼不动杆菌有活性，但对其他革兰氏阴性菌无活性，对革兰氏阳性菌和酵母菌的活性也非常有限，且没有发现细胞毒性。为了进一步提高这个大环肽的杀菌活性，研究人员对它做了初步改造，得到了先导化合物RO7075573。两种化合物的分子结构在改造之后，RO7075573对一组鲍曼不动杆菌的药效是RO7036668的4到64倍，而且选择性变得更强了。由于RO7075573对抗生素敏感型和多耐药（MDR）型鲍曼不动杆菌的抗菌活性相似，Bradley团队推测RO7075573可能作用于一个新的靶点。基于小鼠模型的研究也证实，RO7075573在体内也有与体外相似的强大抗菌活性。这也促使研究团队有信心进一步开发这个大环肽。体内药代动力学显示，RO7075573具有良好的吸收、分布、代谢和消除特性，但是耐受性似乎不行，会导致血脂异常，进而导致模式动物死亡。于是他们进一步对RO7075573做了改造，降低它的亲脂性，得到了zosurabalpin（ZAB）。研究结果显示，模式动物对zosurabalpin耐受良好。ZAB本尊接下来的工作就是寻找zosurabalpin的作用靶点，以及它在体内的疗效。Bradley团队寻找作用靶点的方法简单粗暴，就是通过不断提升培养基中zosurabalpin的浓度，让鲍曼不动杆菌自己进化出自发耐药，然后通过基因测序分析突变的位点。在汇总测序结果之后，他们发现突变主要发生在编码脂多糖（LPS）转运和生物合成的基因中，尤其是构成脂多糖转运系统的LptB2FGC复合物中的多种蛋白（LptF和LptG等）。显然，zosurabalpin肯定是影响了脂多糖的转运。随后的生化实验证实了zosurabalpin是以内膜LptB2FGC复合物为靶点，阻断了脂多糖的转运，导致这种内毒素在细胞内积累，最终导致细菌的死亡。哈佛大学Daniel Kahne和哈佛医学院Andrew C. Kruse团队，进一步从结构生物学角度证实了上述发现。值得注意的是，这个靶点之前没有被当做抗生素的靶点。作用机制示意图[3]在研究的最后，Bradley团队测试了zosurabalpin治疗严重侵袭性CRAB感染的潜力。他们对分离自患者不同感染部位的129株鲍曼不动杆菌分离株进行了体外活性评估，其中78%是难治性鲍曼不动杆菌，80%属于多耐药鲍曼不动杆菌。体外数据显示，zosurabalpin对这些菌株有极强的抑菌活性。将上述菌株接种到模式小鼠体内之后，zosurabalpin仍有强大的抑菌活性，而且细菌的负担呈剂量依赖性下降。不同剂量zosurabalpin的治疗效果总的来说，Bradley团队发现了一种对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌和泛耐药鲍曼不动杆菌有强力抑菌活性的抗生素，并发现了一个之前不为人所知的新的抗生素靶点LptB2FGC复合物，这也为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等革兰氏阴性菌抗生素的开发提供了思路。需要指出的是，虽然zosurabalpin是个作用于全新靶点的抗生素，按理说现阶段临床上不会出现耐药的情况；但是在抗生素的压力之下，几乎所有的抗生素最终都会面临耐药问题，正如在本研究中，Bradley团队自己也筛选出了耐药株。不过，在合理使用的情况下，必定会减轻耐药性的发生。据了解，目前zosurabalpin已经进入临床测试阶段。如果试验顺利，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌给临床医生带来的噩梦有可能就此终结。参考文献：[1].Zampaloni, C., Mattei, P., Bleicher, K. et al. A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Nature. 2024. doi: 10.1038/s41586-023-06873-0[2].Pahil, K.S., Gilman, M.S.A., Baidin, V. et al. A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter. Nature. 2024. doi: 10.1038/s41586-023-06799-7[3].Gugger MK, Hergenrother PJ. A new type of antibiotic targets a drug-resistant bacterium. Nature. 2024. doi:10.1038/d41586-023-03988-2本文作者丨BioTalker

微生物疗法临床1期

100 项与 Crab(Neurogene) 相关的药物交易

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