Siglec-7 modulators(German Cancer Research Center)

在双抗中较为广为人知的就是通过T细胞上的CD3来将癌细胞和T细胞连接在一起的CD3系列T细胞接合器（TCE）双抗。那么如果把主角从T细胞换成NK细胞，NK细胞接合器（NKCE）又能否实现？近日Wistar研究所的David B. Weiner及其合作者设计了Siglec-7靶标的NKCE，允许同时靶向Siglec-7以及卵巢癌抗原，卵泡刺激素受体(FSHR )，目前的研究处于临床前阶段，相关成果于11月1日发表于Science Advance上。NKCE的设计思路侵袭性的卵巢癌本身是一种“冷”肿瘤。它们表现出相对较低的组织浸润性淋巴细胞，并与较差的治疗反应有关，PD-1等免疫疗法在这里的作用有限。因此，通过额外的方式参与免疫反应对于冷肿瘤的免疫靶向是重要的。而现行的PARP抑制剂虽然给BRCA1/2突变负荷的患者带来更有效的治疗方案，但是本身的耐药问题也使得OC的治疗方案存在空白。因此，研究人员认为，采用PD-1免疫检查点的T细胞途径和NK细胞途径为代表的先天免疫双管齐下或许能够更好地起到治疗效果。研究人员首先就从NK细胞上的受体Siglec-7开始，因为许多肿瘤在其表面显示出唾液酸(Sia)水平的增加，这可能作为NK细胞的负信号或阻断信号，允许肿瘤逃避NK免疫监视。与Sia有关的则是NK细胞上表达的Sia抑制剂性受体Sia-结合免疫球蛋白样凝集素-7 (Siglec-7)。由于其在NK细胞的两个亚群：CD56dim(更具细胞毒性)和CD56bright(产生更多细胞因子的免疫调节)NK细胞亚群上普遍表达，因此Siglec-7又同时作为泛NK标记。而当NK细胞展示Siglec-7时，由于Siglec-7是不同唾液酸化蛋白聚糖决定簇的受体，当其通过肿瘤联合作用于人类NK细胞表面时，就会抑制NK介导的靶杀伤。因此靶向Siglec-7就可以激活NK细胞。两种策略：单抗双抗均有效对此，Bertozi和他的团队测试了两种新策略，通过Siglec-7参与和激活NK细胞对抗卵巢癌。第一种方案是一类Siglec-7单抗，他们证明某些抗Siglec-7单克隆抗体可以激活人类NK细胞，而在抗体存在的情况下，这些细胞会对多种人类OC细胞系产生反应。在体外试验中，Siglec-7单克隆抗体治疗下，这些现在活化的NK细胞将杀死OC，但不能杀死非癌细胞。其中多种携带OC的突变，包括BRCA1和BRCA2，可以通过活化的NK细胞被Siglec-7抗体靶向。该小组转而在人源化小鼠模型中研究OC的治疗，并观察到抗Siglec-7治疗可以影响OC生长，从而减缓肿瘤并增加动物的存活率。第二种则是上文中提到的NKCE，将Siglec-7单抗的Siglec-7反应性结合位点直接融合到第二种单克隆抗体上。该单克隆抗体通过一种叫做卵泡刺激素受体(FSHR)的分子独特地结合晚期OC，这种分子是他们以前开发的，因此当两者结合时，将产生同时靶向Siglec-7和FSHR双特异性抗体，也即是NKCE。在人源化小鼠模型研究中，Siglec-7-NKCE能够有效靶向OC，并激活局部邻近的NK细胞，并有效杀死多种OC。两种Siglec-7技术(单抗和NKCEs)都证明了在所研究的模型中募集和激活NK细胞群、缩小肿瘤和延长存活的能力。对这些方法的靶特异性的观察表明，Siglec-7可能能在更多癌症中得到应有，可能具有相对有限的毒性。总结总的来说，NKCE的研究还处于较早期，不过其思路和开发方式都有可能为未来的NKCE提供范式。参考来源：Peter Doshi, The FDA and Moderna's cosy relationship: how lax rules enable a revolving door culture, BMJ (2023). DOI: 10.1136/bmj.p2486