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导语：高血压是常见的慢性病，其严重并发症如脑卒中、急性心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭会导致较高致残率和致死率。因此，高血压人群需要长期服药，控制血压（表1）。高血压长期服药往往带来一系列影响，如：导致血管变脆变薄，对心血管健康造成不利的影响，还会加大对肝肾功能的负担。那么是否有控压效果好，且副作用小的新疗法呢？最近，美国一家致力于研发高血压根本性疗法的公司宣布获得突破，该疗法已经进行到II期临床阶段。据悉，该疗法有望解决至少25%人群的高血压问题。表1 不同高血压人群的血压控制目标数据来源：[1]丨制表：生物探索编辑团队注：1 mmHg=0.133 kPa；P95表示年龄-血压的95分位数 资本1.18亿美金押注，抢跑高血压治疗新赛道 醛固酮含量升高是至少25%的高血压患者中普遍存在高血压的根本原因。醛固酮合成酶（Aldosterone synthase，AS，由CYP11B2基因编码）在肾上腺合成醛固酮。AS与负责皮质醇生成的11β-羟化酶（由CYP11B1基因编码）有93%同源性。此同源性阻碍了原发性醛固酮增多症的新治疗药物（可选择性抑制醛固酮但不影响皮质醇生成）的研发。2022年6月，美国Mineralys Therapeutics宣布在RA Capital Management和Andera Partners的领投下完成了1.18亿美元的B轮融资。该公司是一家私有的临床阶段生物制药公司，致力于开发一流的高血压新型疗法，计划利用所得款项继续推进高血压根本性治疗药物MLS-101的临床推进。1、Mineralys成立背景2019年，美国出生的日本医生和生命科学专家BT Slingsby创立了独立风险投资公司——Catalys Pacific。Catalys Pacific是致力于创建和寻求新型生物技术和医疗保健解决方案的全球生物风险投资公司。2020年，Catalys Pacific推出Mineralys Therapeutics，专注于高血压及其合并症的新型疗法研究。由于新冠大流行，Slingsby只能为Mineralys组建虚拟团队，任命拥有30年生物制药经验的Jon Congleton为首席执行官。2、Mineralys融资历程2020年，Mineralys从Mitsubishi Tanabe获得MLS-101的授权许可（图1）。2021年，Mineralys完成了4000万美元的A轮资金，其研发新药MLS-101获得了FDA（Food and Drug Administration）的研究性新药（Investigational New Drug，IND）批准。这两项成就使Mineralys能够继续对MLS-101的II期概念验证研究。图1 MLS-101的授权许可及FDA的批准（图源：[2]）2022年6月，Mineralys完成1.18亿美元B轮融资。本轮融资由Capital Management和Andera Partners领投。其他新投资者包括RTW Investments、Rock Springs Capital、SR One Capital Management、Sectoral Asset Management、Ysios Capital、HealthCor Management和Boulder Ventures，以及Catalys Pacific、Samsara BioCapital、HBM Healthcare Investments和Adams Street Partners在内的现有投资者也参与其中。作为B轮融资的参与者，Andera Partners合伙人Olivier Litzka博士和RA Capital Management合伙人Derek DiRocco将加入Mineralys董事会。3、MLS-101是为何物？MLS-101是一种高度选择性和强效的醛固酮合酶抑制剂，旨在降低醛固酮水平，用于难治性高血压。醛固酮是一种激素，当人体产生过多醛固酮时，与血压升高有关。醛固酮水平升高会增加人体血容量和血压，并导致心脏和肾脏问题。4、MLS-101的临床进展2017年，日本Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation在健康志愿者中对MLS-101进行了I期临床研究。该研究证实MLS-101不仅降低了参与者的醛固酮水平，而且表现出安全、可耐受的特性，并且不会影响其他激素，如皮质醇。针对I期临床结果，Congleton表示：“这项研究为MLS-101首次在高血压患者身上进行的测试，研究的目标是探索MLS-101对醛固酮水平和血压的影响。我们招募的患者是那些已经在服用背景药物，但没有达到控压目标的难治性高血压患者。这意味着MLS-101将被添加到他们现有的药物治疗方案中，并研究最低有效和最大耐受剂量。”MLS-101目前正在一项名为Target-HTN的II期临床试验中被评估。公司预计将在今年晚些时候公布Target-HTN的II期试验结果（图2）。图2 MLS-101的Target-HTN II期临床试验（图源：[3]）5、投资者如何看待MLS-101？作为主要投资者，Andera Partners的Olivier Litzka博士表示：“高血压仍然是导致心脏和肾脏疾病的主要原因，但十多年来其疗法几乎没有创新。Mineralys所做的工作解决了未满足的需求，因为目前超过一半的患者血压无法控制。我们很高兴加入Mineralys团队，致力于为数百万未能达到目标血压的高血压患者提供有针对性的治疗。”RA Capital Management的Derek DiRocco表示：“我们很高兴与Andera共同领导此次融资，并期待帮助Mineralys在MLS-101治疗高血压方面取得进展。RA Capital认可Mineralys的承诺和信念：需要带来重要的新疗法来解决高血压的负担和影响。”Congleton表示：“我们很高兴强大的国际投资者团体加入我们，他们认可我们的愿景，即制定有针对性的方法，来解决由醛固酮过度产生导致的难治性高血压。MLS-101有可能成为一种改变既有范式的治疗方法，通过选择性地使血浆醛固酮水平正常化，同时不阻断盐皮质激素受体。这笔融资将使Mineralys能够进一步推进临床计划，以发挥MLS-101的价值。” 众多高血压治疗药物，MLS-101有何特殊之处？ 《中国心血管健康与疾病报告2020》显示，我国高血压患者数量已达2.45亿。近年来，尽管高血压的治疗手段在诸多方面有了显著改善，如新药的上市、治疗方案的优化、疾病管理模式的改进等，但我国高血压的控制率仍处于较低水平，仅有15.3%。大部分高血压患者的治疗并未达到控压标准，因此，高血压仍然需要进一步有效控制！1、高血压病因及治疗药物高血压病的发生发展与交感神经系统亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、肾脏排泄功能障碍、血管内皮损害、胰岛素抵抗及家族遗传等多种因素相关。目前，高血压的治疗仍以药物治疗为主，已上市的抗高血压药物主要包括利尿剂、钙离子通道阻滞剂（Calcium channel blockers，CCB）、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（Angiotensin II receptor blocker，ARB）等（表2）。表2 抗高血压药物的分类数据来源：网络丨制表：生物探索编辑团队2、难治性高血压治疗药物选择受限尽管目前可选择的降压药物众多，但仍有10%～20%的患者属于难治性高血压。《中国高血压防治指南（2018年修订版）》对难治性高血压的定义为：在改善生活方式基础上，应用了可耐受的足够剂量且合理的３种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗４周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要４种药物才能使血压达标。3、MLS-101解决药物研发痛点MLS-101通过选择性抑制负责合成醛固酮的CYP11B2途径显著降低人体血浆醛固酮水平，而不会产生阻断盐皮质激素受体的不良影响。MLS-101对醛固酮的合成表现出极好的选择性，而不会影响皮质醇等其他激素。MLS-101的选择性具有对醛固酮生成升高的高血压患者进行靶向治疗的潜力。MLS-101的研发对高血压患者来说是福音。不远的将来，MLS-101或将缓解血压为难治性高血压患者带来的无形压力！撰文|文竞择排版|木子久 End 参考资料：[1]高血压患者药物治疗管理路径专家共识[J].临床药物治疗杂志,2022,20(01):1-24.[2]https://www.mt-pharma.co.jp/e/news/assets/pdf/e_MTPC210408.pdf[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05001945 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。 其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观 牛奶喝多易致癌！男性前列腺癌风险增加27%，女性乳腺癌风险增加17% 热文 强悍的生育能力，靠你的精子『生理学』年龄而非『身份证』年龄 热文 到底几点睡觉算熬夜？补觉能补回来吗？Nature & Cell子刊为您解答 热文 用数据揭示重症率！首次披露上海奥密克戎数据，哪些结论值得关注？ 热文 灭癌率极高！这一途径可让癌细胞高效“自杀” 点击“阅读原文”，了解更多~