主要试验目的:研究空腹状态下,单次皮下注射受试制剂司美格鲁肽注射液的药代动力学特征,并与参比制剂司美格鲁肽注射液(诺和泰®)作比对,比较两制剂在健康成年受试者体内的药代动力学特征差异,为该药的申报及临床用药提供参考依据。
次要试验目的:研究空腹状态下,受试制剂司美格鲁肽注射液与参比制剂诺和泰®在健康成年受试者中的安全性。
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项与 司美格鲁肽(华润双鹤) 相关的新闻(医药)距离1922年人类首次测试口服胰岛素已经超过100年,经过近一个世纪的努力和挑战,直到现在口服肽类药物的上市开发仍然面临重重困难。研究者们需要克服多肽药物的不稳定性、易受到消化道酸碱环境和酶的破坏,以及肠道吸收难度等问题。然而直到现在,就算最有前景的制剂配方在人体中的口服生物利用度也并不高,充分显示了多肽口服药物的转化挑战性。接下来的篇幅,笔者将聚焦于市场上已有的口服多肽制剂,并且在之后的文章中将进一步介绍新的开发技术。环孢素首个口服多肽药物环孢素是一种免疫抑制药物,主要用于预防器官移植患者的排斥反应,现阶段也用于治疗类风湿性关节炎和银屑病等自身免疫性疾病。其是一种由11个氨基酸组成的多肽。一般情况下的多肽和蛋白类药物在水中溶解度很高,但环孢素独特的环状构象使其具有亲脂性且在水中溶解度较差。环孢素的作用主要通过其对免疫竞争淋巴细胞的特异性和可逆性抑制,其中T淋巴细胞被优先抑制。T辅助细胞是主要靶点,T抑制细胞也可能受到抑制,环孢素还抑制淋巴因子的产生和释放,包括白介素-2或T细胞生长因子(TCGF)。环孢素作为药品最初由Sandoz(现为诺华)于1983年以Sandimmune品牌上市销售。Sandimmune的剂型有3种,分别为明胶软胶囊,口服溶剂和注射剂。其中明胶胶囊内有玉米油、明胶、亚麻油酸巨环聚甘油酯、山梨糖醇等辅料提高溶解度;口服溶剂则依靠混入12.5%的乙醇以及橄榄油,聚氧乙基化油酸甘油酯为载体,在口服前需要使用牛奶、巧克力牛奶或橙汁进一步稀释。注射剂型则加入了更大量的乙醇(32.9%)和聚氧乙基化蓖麻油。三者对比之下,相较于注射剂,软胶囊和口服溶液剂能够达到30%的生物利用度。另外,Sandimmune在不同患者体内的吸收差异较大,于是诺华于1995年7月引入自乳化制剂Neoral(图1)加以改善。其辅料均替换为玉米油单二甘油酯,维生素E,甘油,聚氧乙烯40硬脂酸蓖麻油和丙二醇等。相较于Sandimmune具有更高的生物利用度。在某些肾移植患者可提高达89%。图 1市售的NEORAL软胶囊。图片来源:参考资料1尽管已经上市销售了超过40年,且面临众多仿制药的竞争,但诺华的环孢素2022年销售额仍有3.1亿美金的市场,而仿制药冲击力度不足则或许与临床医生的顾虑有关,2003年14位北美和欧洲器官移植临床医生针对环孢素仿制药达成了以下共识:环孢素作为窄治疗窗口药物,使用仿制药可能导致1年时移植存活率降低;临床上考察其可能存在的不良反应主要依靠患者给药后2小时的血药浓度,但这一指标是否能迁移到仿制药产品上,临床医生还有顾虑;器官移植后护理的主要费用与管理不良临床结果和毒性有关,尽管仿制药可能自身价格低,但不同产品可能与不同的临床结果相关,因此会影响总体医疗保健成本。司美格鲁肽最热门的口服多肽药物司美格鲁肽(Semaglutide)属于一类被称为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的药物。它模拟了在进食后释放到胃肠道中的GLP-1激素。GLP-1的一个作用是促使身体产生更多胰岛素,从而降低血糖含量。较高水平的GLP-1还与大脑中减少食欲和传递饱腹感的部分相互作用。针对不同适应症,司美格鲁肽市售有三种剂型,针对2型糖尿病成年患者的Ozempic注射剂与Rybelsus片剂(图2),以及针对减重适应症的Wegovy注射剂。图 2.市售的三种不同含量的Rybelsus片。图片来源:参考资料2过去的一年,市场见证了减重药Wegovy的疯狂,其自2021年获FDA批准,仅在美国已经有超过百万人使用,60万人通过它维持体重。因此它常年被挂在缺货名单中。很难想象一家丹麦企业,司美格鲁肽的生产线不是996,而是007在生产。而本文中的主角Rybelsus口服制剂,其在2023年同样实现了销售额187.5亿丹麦克朗(约27亿美元)的佳绩。同时Rybelsus虽然是口服制剂,但是作为患者,你会发现使用它其实也并不简单。早上空腹服用,整片吞服,送服水量不超过120毫升, 30分钟内不进食、不喝水和不服用其他药物等等。原则上讲,天然的GLP-1在人体内的半衰期只有6秒,很难进行相关的药物开发。人工合成的利拉鲁肽和艾塞那肽虽显著延长了体内的半衰期,但半衰期为165小时的司美格鲁肽绝对是开发口服制剂的优选(下图蓝色曲线)。图 3. 对比不同GLP-1皮下注射后在人体内的半衰期。图片来源:参考资料3不过,即使有了优选的GLP-1,片剂中还有远超过药物剂量的Salcaprozate sodium(SNAC)。SNAC被认为是通过局部pH增加来保护司美格鲁肽免受蛋白酶降解,并主要通过细胞内途径促进其在胃上皮层的吸收。尽管通过了从原料药挑选(GLP-1结构改变)、加入大量促渗剂、控制释放速度,但如今最优多肽口服药案例的Rybelsus,其绝对生物利用度仍在1%左右,因此只能以更高剂量来补偿未吸收药物,而这样一来也将进一步恶化供应和增加成本。更关键的是,不同于与注射剂的生物利用率很难因个体因素发生变化,口服制剂的影响因素多且复杂,如上述Rybelsus限制患者送服水量,由于多肽药物的胃部吸收特性,喝水的量也会显著影响其生物利用度,研究显示当饮水量为50-120毫升时,药物的生物利用度远高于饮用240毫升的水(下图),并且片剂在胃部的释放越缓慢,其生物利用度越高,因此药片不能掰碎,需要整片服用。图 4. 不同饮水量以及片剂溶蚀速度对司美格鲁肽的生物利用度的影响。图片来源:参考资料4展望由于胃肠道生理环境,多肽类药物易发生降解,且不易吸收,种种障碍导致口服多肽的生物利用度极低,因此多肽药物往往是注射给药。但对于糖尿病、免疫性疾病等需要长期用药患者来说,长期注射的痛感和心理负担不容忽视。为满足特殊患者的长期治疗需求,口服剂型的开发十分重要。为克服多肽药物口服剂型的种种障碍,各企业进行了各种尝试,包括分子本身的结构修饰与环化、优化药物载体、添加吸收促进剂、使用药械组合等。环孢素和司美格鲁肽的成功证实了多肽口服的可行性。总体而言,口服多肽药物的开发一直是充满挑战和前景的领域。虽然目前口服多肽制剂在利用率、服用便捷性等方面还存在很大的提升空间。但我们仍然期待通过汲取过往经验并采用新技术,这类药物的开发必将取得突破。在后续文章中,我们将继续探讨现阶段口服多肽制剂新的开发技术。参考资料:McKesson公司网站:https://mms.mckesson.com/product/897151/Novartis-00078024615https://xtalks.com/rybelsus-semaglutide-new-label-update-allows-for-early-use-in-type-2-diabetes-treatment-3341/https://www.acs.org/acs-webinars/library/gpl-1-peptide.htmlhttps://doi.org/10.1002/cpdd.938.来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 王晨光责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
编者按:本文来自药智头条,作者葵花籽;赛柏蓝授权转载,编辑yuki01诺和诺德新减肥药12周减重13%3月7日,诺和诺德举行了资本市场日活动,公布了其新一代肥胖症治疗药物amycretin积极的临床I期数据。结果显示,amycretin具有总体良好的安全性和显著的减重效果。据其研发报告,服用amycretin12周后,受试者体重下降了13.1%。而安慰剂组在相同的时间跨度内体重仅下降了1.1%。诺和诺德表示,amycretin的总体安全性和耐受性均良好,其不良反应与诺和诺德之前对其他GLP-1受体激动剂的研究结果一致。I期研究的药代动力学结果也鼓励对amycretin进行进一步评估。amycretin是新型GLP-1和胰淀素的长效共激动剂,这两种受体都参与调节食欲和控制血糖水平,通过互补途径介导发挥作用。胰淀素受体位于胰腺β细胞中,而GLP-1受体则集中在肠道的L细胞中。根据诺和诺德介绍,amycretin是一种新型单分子减重候选药物,这意味着它在单个分子中结合了两种作用机制并产生叠加效应。诺和诺德正在对amycretin进行开发,作为其糖尿病和肥胖症管线的一部分,该管线旨在最大限度地利用其现有的GLP-1开发技术,并利用其他创新方法,包括针对胰淀素和GIP受体的方法。在未来的项目中,诺和诺德将重点关注调节食欲和能量消耗、维持体重、保持瘦体重以及评估持续性给药模式。诺和诺德计划在未来几个月内启动另一个胰淀素项目,并计划在2024年进行I期试验。诺和诺德还准备在未来12个月内进行另一项新的三激动剂候选药物的I期研究,诺和诺德认为该候选药物具有减轻体重和其他肥胖相关并发症的潜力。02“减肥神药”后继有人除了胰淀素和即将开展的I期项目外,诺和诺德已经通过其后期减肥组合疗法CagriSema在糖尿病及减重市场上建立起更大的优势。CagriSema注射液是一款复方制剂,包含两种成分,分别是新一代GLP-1药物司美格鲁肽(Semaglutide),以及长效胰淀素类似物卡格列肽(Cagrilintide)。诺和诺德围绕CagriSema在二型糖尿病、减重适应症都开展了多项Ⅲ期临床。CagriSema相比于司美格鲁肽单药,减重、降糖效果都有显著提升。CagriSema此前在2022年8月完成了II期临床,结果证明了CagriSema的安全性和有效性。该试验旨在评估固定剂量组合CagriSema(2.4mg司美格鲁肽+2.4mg卡格列肽)与单用司美格鲁肽(2.4mg)或单用卡格列肽(2.4mg)相比,对超重2型糖尿病患者的疗效和安全性。治疗32周后,CagriSema组患者的HbA1c水平降低了2.18%,而司美格鲁肽和卡格列肽组分别降低了1.79%和0.93%。此外,CagriSema组的体重减轻了15.6%,而司美格鲁肽和卡格列肽组的体重分别减轻了5.1%和8.1%。有趣的是,尽管是一种联合疗法,但CagriSema表现出与司美格鲁肽和卡格列肽单药相当甚至更好的安全性和耐受性。与联合治疗相比,单一药物的停药和严重副作用更为普遍。此外,诺和诺德于2023年9月启动了CagriSema与礼来的替尔泊肽进行正面交锋的III期试验。虽然3月7日举行的资本市场日活动不过是一场普通的投资者活动,但诺和诺德释放了强势信号:除了司美格鲁肽以外,减肥药擂台上后继者大有人在。但诺和诺德的野心并不止肥胖症和糖尿病。3月5日,诺和诺德披露了司美格鲁肽降糖注射版Ozempic的FLOW III期试验的重要数据。数据显示,该项试验达到了复合主要终点,可使2型糖尿病和慢性肾病(CKD)患者发生肾病相关风险降低24%。基于这些数据,诺和诺德正着眼于扩大Ozempic的标签范围,并计划于2024年向美国和欧盟提交新适应症上市申请。还将在今年的科学会议上公布FLOW 试验详细数据。03小结如今,诺和诺德在减重领域可谓是春风得意,其战略布局涵盖了单药、联合疗法、单靶点、双靶点等多种方式,展现出强大的竞争力。尽管礼来的替尔泊肽在逆境中奋力追赶,但面对诺和诺德的强劲势头,礼来无疑感受到了巨大的压力。与此同时,其他跨国医药巨头也在积极备战。安进作为后来者,在GLP-1赛道上同样展现出不俗的实力。其一款名为AMG 133的在研药物备受瞩目,该药物给药频率仅为每月一次,且减肥效果显著,令人期待。勃林格殷格翰在GLP-1领域的布局虽然不多,但其针对减重适应症的GLP-1双靶点药物已进入临床II期阶段,显示出其对该领域的重视和投入。辉瑞则专注于小分子GLP-1R药物的研发,其第一代的Danuglipron和第二代的Lotiglipron两款药物均展现出良好的潜力。在这场减重领域的竞赛中,各大医药巨头纷纷摩拳擦掌,竞相展示其研发实力和市场布局。未来,随着更多创新药物的涌现,减重市场将迎来更加激烈的竞争和更加广阔的发展前景。END内容沟通:13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」,右下角「在看」,防止失联
▎药明康德内容团队编辑今天,美国FDA批准了诺和诺德(Novo Nordisk)减重疗法Wegovy(semaglutide,司美格鲁肽)注射液的新适应症,用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。司美格鲁肽应与低热量饮食和增加锻炼活动相结合使用。根据FDA新闻稿,司美格鲁肽为获批用于辅助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人预防重大心血管事件的首款减重药物。FDA新闻稿指出,司美格鲁肽针对这一新适应症的疗效和安全性主要在一项多中心、安慰剂对照的双盲试验中获得证实,该试验随机分配超过1.76万名受试者接受司美格鲁肽或安慰剂治疗。两组受试者还同时接受了标准护理治疗(例如血压和胆固醇管理)和健康生活方式咨询(包括饮食和身体活动)。分析显示,司美格鲁肽显著降低了主要不良心血管事件(包含心血管死亡、心脏病发作和中风)的风险,接受司美格鲁肽的受试者中发生此类事件的比例为6.5%,而安慰剂组中这一比例为8%。司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂,它能够刺激胰岛素的生成,并抑制胰高血糖素分泌,降低食欲和食物摄入量。司美格鲁肽最初作为2型糖尿病的治疗药物获批上市(商品名:Ozempic),鉴于其在减重方面的显著效果,2021年6月FDA批准其用于治疗普通肥胖患者(商品名:Wegovy),它是自2014年以来美国FDA批准的首款用于控制普通肥胖症或超重的新药。该药物并在同年晚些时候再获欧盟批准治疗肥胖适应症。诺和诺德于昨日召开的2024年资本市场日(Capital
Markets Day 2024)中提到关于司美格鲁肽开发的一系列计划。其指出2.4 mg司美格鲁肽在多项临床试验当中展现治疗肥胖相关共病的潜力。▲司美格鲁肽在多项临床试验中展现治疗肥胖相关共病的潜力(图片来源:诺和诺德公司官网)例如,诺和诺德在去年8月公布司美格鲁肽达成SELECT临床3期试验的主要终点,每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽可使超重或肥胖成人发生重大不良心血管事件的风险降低20%(患者无糖尿病史)。在同月公布的STEP HFpEF临床3期试验结果也显示,每周一次2.4
mg司美格鲁肽可使患有射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)肥胖成人患者的堪萨斯城心肌病问卷临床汇总评分(KCCQ-CSS)在52周时呈现较大改善,与基线相较增加16.6分,安慰剂组增加8.7分,预估治疗差异为7.8分(p<0.001)。KCCQ-CSS是用来测量HFpEF患者症状和身体限制的量表。SELECT与STEP HFpEF试验的汇总数据分析显示,与安慰剂相较,2.4 mg司美格鲁肽能够降低患者因心衰住院的风险达58%(HR:0.42;95% CI:0.26,0.67),以及降低患者因心衰住院与心血管死亡的风险达39%(HR:0.61;95% CI:0.44,0.84)。▲SELECT与STEP HFpEF试验的汇总数据分析结果(图片来源:诺和诺德公司官网)此外,在包含407位肥胖骨关节炎患者的STEP 9临床3期试验中,2.4 mg司美格鲁肽能够在临床上显著改善患者的疼痛情形和身体功能。经过68周治疗后,司美格鲁肽组患者的WOMAC疼痛评分下降了41.7,安慰剂组患者则下降了27.5,预估两者差异为14.14分(95% CI:-19.98,-8.30)。▲司美格鲁肽改善肥胖骨关节炎患者的疼痛情形(图片来源:诺和诺德公司官网)除了2.4 mg注射剂量,诺和诺德的司美格鲁肽相关管线还包含开发7.2 mg较高剂量的注射剂型、25/50 mg的口服剂型,以及CagriSema(司美格鲁肽与长效胰淀素类似物cagrilintide的固定剂量组合)。▲诺和诺德包含司美格鲁肽在内的不同减重疗法管线(图片来源:诺和诺德公司官网)其中,CagriSema在一项为期20周的1期试验中展现积极的减重效果,CagriSema可导致患者于试验期间体重降幅达17.1%,而司美格鲁肽组患者在此数值上仅为9.8%。目前有五项CagriSema相关的临床3期试验正在进行当中。▲CagriSema展现积极的减重效果(图片来源:诺和诺德公司官网)▲CagriSema正在进行中的5项3期试验(图片来源:诺和诺德公司官网)参考阅读:12周体重下降超13%!诺和诺德下一代减重疗法最新结果与公司开发战略公布参考资料:[1] FDA Approves First Treatment to Reduce Risk of Serious Heart Problems Specifically in Adults with Obesity or Overweight. Retrieved March 8, 2024 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-reduce-risk-serious-heart-problems-specifically-adults-obesity-or本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
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