VN-0200

主要内容对可中和病毒表位的了解促使从经验主义转向基于结构的疫苗和单克隆抗体设计。在2023年，预计将实现婴儿预防的延长半衰期呼吸道合胞病毒单克隆抗体的市场准入，并很可能随后获得保护所有婴儿的母亲疫苗的批准。目前对于儿童死亡负担最重的资源匮乏地区尚无可及的疫苗或单克隆抗体。亚单位、载体和核酸疫苗的方法正在进行老年人（60岁以上）的后期临床试验。呼吸道合胞病毒（RSV）是婴儿死亡的第二大常见原因，也是老年人（60岁以上）罹患疾病和死亡的主要原因。目前，呼吸道合胞病毒疫苗或免疫预防的开发工作仍在积极进行。有33种呼吸道合胞病毒预防候选疫苗处于临床开发阶段，采用了6种不同的方法：重组载体、亚单位、基于颗粒的、减毒活病毒、嵌合和核酸疫苗，以及单克隆抗体。其中有九种候选疫苗处于第三阶段临床试验中。对高度中和抗体所靶向的抗原表位的理解，导致疫苗和单克隆抗体的设计从经验主义转向了基于理性和结构的方式。本综述总览了临床开发中的呼吸道合胞病毒疫苗和单克隆抗体，重点介绍了不同的目标人群、抗原和试验结果。图1：儿童RSV疾病负担的关键事实和数据在过去的十年中，全球对RSV造成的巨大负担逐渐得到了认可。RSV是新生儿期后婴儿死亡的第二大主要原因，超过99%的儿童死亡事件发生在低收入和中等收入国家。然而，儿童RSV的负担可能被低估了，有关RSV疾病负担的重要知识缺口直到最近才得到关注。超过50%的儿科RSV死亡事件发生在低收入和中等收入国家的医院之外，贫困是一个重要的风险因素。在高收入国家，最易患RSV疾病的婴儿包括极早产儿以及患有基础先天性心脏病或慢性肺部疾病、唐氏综合征、神经肌肉疾病的婴儿。母亲的疫苗接种不足以保护极度早产的婴儿，因为胎盘抗体转移只在第三孕期末期达到成熟水平。直到最近，对于老年人（60岁以上）由于RSV导致的罹患疾病和死亡的负担也一直被低估着。建模研究现在估计，RSV的负担与65岁以上成年人季节性流感的负担相似。初步的经济评估突显了针对老年人的疫苗的潜在价值，特别是在高收入国家。成本效益的关键经济驱动因素包括RSV发病率、死亡风险以及保护水平和持续时间。对RSV的天然免疫是不完全的，终身都会发生再感染。RSV疫苗开发中的一个担忧是在RSV易感婴儿接种疫苗后发生自然感染导致更严重的疾病，这类似于上世纪60年代甲醛灭活RSV疫苗接种后观察到的疾病加重现象。增强的呼吸道疾病与疫苗接受者中产生的效价不足的抗体相关，且动物模型显示出T辅助细胞类型2（Th2）偏向的T细胞反应。因此，针对RSV易感者的RSV疫苗理想情况下能够产生强效的中和抗体且不会引起Th2偏向。尽管针对RSV感染的明确保护相关因素尚不明确，细胞介导的免疫、黏膜IgA和中和抗体已经与对RSV感染的保护相关联。稳定RSV融合（F）蛋白的前状态（pre-F）构象有助于确定能激发高度中和抗体的病毒表位。识别pre-F的抗体在人体RSV免疫血清中提供了大部分的中和活性，支持基于稳定的pre-F抗原开发疫苗候选者和单克隆抗体（mAbs）。图2：按疫苗预防方法概述的候选疫苗 Pre-F蛋白使用了蛋白数据银行RCSB PDB 4MMU28,29来创建，而post-F蛋白则使用了3RRT来创建。浅灰色表示疫苗开发已停止或中止。图3：RSV疫苗和单克隆抗体针对不同目标人群 疫苗候选者和单克隆抗体分为三类目标人群：儿童、孕妇和老年人（年龄>60岁），以及临床开发阶段（即，1、2或3期）图4：过去10年RSV疫苗和免疫预防发展的历史背景和预期市场准入情况正在进行开发的候选者（蓝色）或不再进行开发的候选者（红色）根据临床试验的时间进行整年处理。颜色的深浅表示候选者的开发程度（1、2或3期）。具有多个临床试验的候选者使用实线或虚线连接，以显示开发速度。同一制造商的活性减毒病毒被总结为一个方框，因为这些候选者的开发基本重叠。当前和以前的RSV疫苗发展情况的时间表显示在底部。表1：RSV疫苗和单克隆抗体的临床开发概述目标人群RSV预防有三个不同的目标人群：儿科、孕妇和老年人。儿科人群的主要策略包括采用单克隆抗体（mAbs）进行年龄小于6个月的幼儿的被动免疫预防，以及使用减毒活疫苗（LAVs）对年龄大于6个月的幼儿进行主动免疫接种。年幼的婴儿也可能通过接种疫苗的孕妇的被动转移抗体而受到保护。稳定的pre-F亚单位疫苗正在为孕妇接种进行后期开发。最后，针对老年人，有三种疫苗接种方法（核酸、亚单位、载体疫苗）采用pre-F抗原，正在进行后期临床试验。总结与思考在2018年，该文作者已经对RSV疫苗领域进行了全面审查，总结了晚期疫苗失败中学到的教训，并确定了19个正在进行临床试验的疫苗候选者和单克隆抗体。这一审查可能通过认可pre-F作为RSV预防干预的新靶点，为疫苗开发者提供未来疫苗发展的指导。现在，pre-F抗原已成为六个疫苗候选者和两种单克隆抗体的基础，它们正在进行第3阶段的临床试验。此外，我们认可了控制人体感染模型作为一种独特工具，可以快速产生保护概念验证和广泛的免疫学特征。这一方法已被应用到六个目前的RSV疫苗候选者（MV-012–968，RSVPre-F，MVA-BN-RSV，帕利韦单抗类似物，clesrovimab和Ad26.RSV.Pre-F）的临床开发中。这次更新的审查显示，2018年的19个候选者中有11个（58%）（我们2015年审查的10个候选者中的三个[30%]）继续开发，并且该领域还有19个额外的候选者进入了临床试验。最后，在SAR-CoV-2 mRNA疫苗开发取得成功之后，以mRNA为载体的疫苗成为了一种新颖的预防方法，该方法已经快速加速进入了后期临床试验阶段。今年，作者回顾了自上次综述（2018年）以来三次晚期临床试验失败的经验教训。PREPARE试验是一项3期试验，研究RSV孕妇疫苗。该疫苗未达到主要终点，但证明了RSV孕妇免疫对婴儿严重RSV感染的效果。该试验显示了对医学上显著的RSV下呼吸道感染和严重低氧血症的有效性。从中得到的经验教训包括RSV疾病负担的地理异质性、疫苗免疫时间与RSV季节和胎龄的重要性，以及RSV中和抗体和F表面糖蛋白结合抗体与对严重RSV感染的保护之间的关联。suptavumab作为一种抗原位点5抗体的失败归因于主要RSV株的自然突变，导致抗体失去结合和中和能力。这突显了以单个病毒表位为靶点的风险。ChAd155.RSV疫苗开发在一项针对婴儿的2期试验的初步分析显示目标疗效配置不太可能达到，因而停止了开发。疫苗抗原的选择可能对有效免疫反应不太理想。对结果的进一步分析尚待进行。这些经验教训包括地理异质性对RSV疾病负担和疫苗疗效的潜在差异的影响，以及免疫时间和选择合适的疫苗抗原的重要性。同时，针对单个病毒表位的风险和抗体对病毒突变的敏感性也需要引起注意。这些教训对未来的疫苗开发和临床试验设计具有重要意义。技术路线梳理1.LAVs（减毒活疫苗）LAVs（减毒活疫苗）旨在通过模拟自然感染并减缓毒力，产生强效免疫应答，包括局部黏膜抗体和细胞应答。基因稳定性对限制恢复为野生型病毒的机会至关重要。对RSV基因组和逆向遗传学的更好理解允许通过删除或修改已知在RNA合成调控或干扰宿主免疫应答中重要的蛋白质（例如M2-2、NS2、SH、L和G蛋白）来有条理地设计LAV候选疫苗，从而限制病毒复制。对使用鼻内LAV进行的七项1期试验的结果进行的综合分析（n=239；6-24个月儿童）提供了有关RSV LAV候选疫苗的疫苗安全性、有效性和保护持续时间的信息。在第一次接触后，LAV被认为是安全的，因为在LAV免疫后没有检测到增强疾病，尽管如果减毒不足，LAV有可能引发上呼吸道疾病。根据五种疫苗候选者的综合数据估计，针对医疗就诊的RSV急性呼吸道疾病的效果为67%（95% CI 24到85），针对医疗就诊的RSV LRTI为88%（-9到99）。在免疫学水平上，RSV滴度的减少中性抗体滴度的四倍增加被认为是疫苗有效性的预测因素，反应在接种后一年内仍然持久。目前有六项1期试验和四种候选疫苗已经进展到2期试验。美国国家卫生研究院（NIH）、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）和其他机构正在开发带有NS2缺失和温度敏感突变的LAV候选疫苗：RSV ΔNS2/Δ1313/I1314L（2期）；RSV 6120/ΔNS2/1030s（1期）。MV-012-968（改变NS1和NS2和G蛋白、SH缺失和分泌G蛋白消融）已被证明对抗体阳性的成人和儿童是安全的，并且能产生黏膜IgA应答。正在对该疫苗候选者进行抗体阴性儿童的安全性试验和健康成年人的人体挑战试验以展示其有效性。IT-RSV-ΔG（缺少G蛋白）在抗体阳性的健康成年人身上是安全的。然而，血清中性抗体应答较低，鼻黏膜IgA抗体低于检测水平；需要进一步在儿童和最终在抗体阴性婴儿中进行免疫原性研究。其他候选者包括LIDΔ M2–2/1030s、6120/ΔNS1和6120/F1/G2/ΔNS1（NCT03596801）在1期试验中，以及VAD00001（NCT04491877）在2期试验中。RSV-MinL4·0（改变聚合酶基因）在非人灵长类动物中显示出类似于野生型感染的体液和细胞免疫应答，并正在进行1期试验。总的来说，LAV为不会受到单克隆抗体或母源疫苗充分保护的较大婴儿的主动鼻内免疫提供了一种重要的无针工具。此外，在该人群中，只需要相对较小的样本量（n=540）进行3期试验。进一步使用这种接种方法进行临床开发可能会通过减少儿童感染和间接实现群体免疫来直接影响儿科健康和老年成人的感染。2.嵌合病毒候选疫苗嵌合病毒候选疫苗通过将RSV蛋白在与之相关的减毒病毒中表达出来，具有良好的安全性特征。与载体疫苗候选疫苗相比，嵌合疫苗展示出有利的抗原呈递，可激活适应性免疫应答。目前有两个嵌合RSV疫苗候选疫苗正在进行1期试验。其中一个候选疫苗利用经修饰的复制缺陷千日红病毒表达RSV F蛋白（SeV/RSV）58，另一个则利用通过皮内途径给予的表达RSV N蛋白的活疫性重组卡介苗载体（rBCG-N-hRSV）60。后者的疫苗候选疫苗在1期试验中被发现是安全的。3.亚单位疫苗亚单位疫苗是一种基于蛋白质的疫苗。然而，在未接触过呼吸道合胞体病毒（RSV）的儿童中，这种方法一直被避免使用，因为过去因蛋白质灭活的RSV疫苗引起增强的呼吸道疾病后，我们意识到增强的呼吸道疾病对未经活病毒感染的人来说是一个问题。与第3阶段试验失败的后F亚单位疫苗候选疫苗同时进行的研究，发现了5种采用pre-F作为疫苗抗原的疫苗候选疫苗。目前正在为两个不同目标人群（孕妇和老年人）开发8种亚单位疫苗候选疫苗。首先，DS-Cav1是一种使用稳定的pre-F作为抗原的亚单位疫苗，由美国国家卫生研究院和过敏与传染病研究所开发。疫苗接种后可以导致血清中中和活性的显著增加，并且在整个RSV季节中保持稳定。另外，RSVpre-F (PF-06928316)是一种双价（A和B亚型）稳定的pre-F疫苗候选疫苗，用于非孕妇，具有良好的安全性和免疫原性。另外有三种使用非F病毒抗原的基于蛋白质的疫苗正在临床开发中。首先，BARS13使用RSV G蛋白作为抗原，并且使用免疫抑制剂环孢霉素A（CSA）来诱导调节性T细胞。BARS13在第1和第2阶段试验中显示出良好的安全性和免疫原性。其次，DPX-RSV使用RSV-A-SHe蛋白的外域作为疫苗抗原，并具有基于脂质的油脂传递平台，以实现长时间的抗原和佐剂暴露。最后，VN-0200使用VAGA-9001a作为抗原和MABH-9002b作为佐剂。总的来说，这些基于蛋白质的亚单位疫苗候选疫苗在临床试验中表现出良好的安全性和免疫原性，特别是在孕妇和老年人等不同目标人群中的应用研究显示出潜在的效果和持久的免疫保护。这些疫苗候选疫苗的研发将为未来RSV感染的防控提供重要支持。根据临床试验登记情况，预计RSVpreF孕妇疫苗将于2024年获得注册，RSVpreF老年人疫苗和RSVpre-F3疫苗候选疫苗将于2025年获得注册。4.基于病毒颗粒的疫苗基于病毒颗粒的疫苗利用颗粒组装显示多种抗原的免疫潜力。IVX-121利用自组装合成病毒样颗粒平台技术提供20份稳定三聚体预F蛋白（DsCav-1）。这种经计算设计的纳米颗粒可以稳定预F蛋白，并在体外调整抗原密度。IVX-121在临床前研究中显示出比单独使用DSCav1高10倍的中和抗体反应。一项I期临床试验于2021年开始，预计2022年得出首次结果。在完成单价RSV候选疫苗试验后，该公司计划转向开发含RSV和人类呼吸道合胞病毒抗原的双价病毒样颗粒疫苗。另一种基于颗粒的疫苗候选者V306-VLP，使用合成病毒样颗粒显示第2位点F蛋白表位。该疫苗平台利用构象约束合成肽与含有T辅助细胞表位和Toll样受体配体的合成纳米颗粒结合。该疫苗候选旨在增强孕妇或老年人的预先存在免疫力。目前正在对健康女性进行I期临床试验。通过经皮无针注射途径，通过表皮贴片进行增强剂，已经在I期临床试验中显示出类百日咳疫苗的抗体滴度，但可能需要进行增强程序以优化疫苗传递。总的来说，基于颗粒的疫苗处于早期开发阶段，但对于孕妇和老年人来说，有潜力引发强大的免疫应答。5.mRNA疫苗mRNA疫苗在对抗SARS-CoV-2感染方面已经显示出安全性和高效性，并且这些疫苗是基于对RSV的前期工作开发而来的。两种mRNA COVID-19疫苗均表达了经过稳定处理的SARS-CoV-2前期F蛋白，这是模仿RSV前期F蛋白作为疫苗抗原的成功案例。对RSV疫苗相关增强呼吸道疾病的广泛研究对于COVID-19疫苗的快速开发和提供疫苗安全性的监管指南也起到了重要作用。由于成功扩大规模和建立了稳定的供应链，mRNA技术将作为一种新的疫苗模式可用于其他用途，包括RSV疫苗。一种名为mRNA-1345的mRNA疫苗编码稳定的RSV前期F蛋白，使用与SARS-CoV-2疫苗SpikeVax（Moderna）相同的脂质纳米粒子配方，已知可诱导和增强抗体和T细胞反应，包括CD8+ T细胞、Th1细胞和T辅助细胞。在年轻和老年人中进行的I期临床试验的中间结果显示出良好的安全性和强力的中和活性增强。一项II/III期临床试验（ConquerRSV）于2021年11月17日开始，涉及34,000名60岁以上的成年人。该公司计划将mRNA-1345与mRNA-1653结合使用，mRNA-1653是针对另外两种小儿病毒（hMPV和副流感病毒3型）的mRNA疫苗，用于儿童群体。一项针对育龄妇女和血清阳性儿童的I期临床试验正在进行中（NCT04144348）。6.重组载体疫苗重组载体疫苗使用经修改的复制缺陷病毒，通过传递RSV抗原基因来诱导细胞和体液免疫。目前正在针对儿童和老年人群体开展三种此类疫苗的临床研究。首先，MVA-BN-RSV使用一个发病缺陷的痘苗病毒载体，即改良过的天花伏安卡拉病毒，来表达RSV表面抗原（F和G）和细胞内蛋白（M2和N）。在一项I期临床试验中，年轻和老年成年人的细胞和体液免疫反应相似。一项包括61人的IIa期人体挑战研究表明，该疫苗能够减少79%的有症状RSV感染，并降低病毒载量。在老年人中进行的II期临床试验显示，在6个月内获得了升高的抗体水平，并且在12个月后可以安全地进行增强免疫。在II期试验中，选择了剂量后，正在进行III期试验的准备工作。Ad26.RSV.pre-F针对两个不同的目标人群进行开发：儿童（II期试验；NCT03303625和NCT03606512）和老年人（III期试验；NCT04908683）。Ad26.RSV.pre-F疫苗候选品使用腺病毒载体来表达RSV的前期F蛋白。与以后期F RSV蛋白为基础的先前疫苗候选品（Ad26.RSV.FA2）相比，该疫苗候选品显示出了更好的免疫原性。在新生小鼠中，该疫苗候选品对Th1为主的细胞反应显示了一种偏向性。在60-81岁成年人的首次临床试验中，至少在免疫接种后的两年内显示出持久的体液和细胞免疫反应。在第一项RSV疫苗人体挑战研究中，该疫苗候选品证明了其概念的有效性。在第一项CYPRESS研究的初步功效结果中，Ad26.RSV.pre-F疫苗在老年人群体中对RSV LRTI的功效达到了80%（95% CI为52至93）。Ad26.RSV.pre-F疫苗安全且耐受性良好，并且对有或无风险因素的65岁或以上成年人具有功效（68% [–27至95] vs 85% [50至97]）。此外，在一项II期试验中，当RSV疫苗与季节性流感疫苗同时接种时，并没有相互干扰，疫苗候选品的安全性也得到了验证，尽管与流感疫苗接种相比，出现了更高的反应原性。在2019年，该疫苗候选品获得了美国食品和药物管理局的突破疗法指定。随后，于2021年7月21日开始进行了III期EVERGREEN试验，将研究2个RSV季节内23,000名60岁及以上成年人的功效。针对儿童的疫苗候选品在12-24个月龄的抗体阳性婴儿中进行了一项I/IIb期试验，显示Ad26.RSV.Pre-F疫苗的耐受性良好，并激发了体液和细胞免疫反应。需要注意的是，一种针对SARS-CoV-2的腺病毒载体疫苗候选品揭示了关于腺病毒载体疫苗的新安全问题，包括疫苗相关的免疫血栓性血小板减少症，这至少在两种COVID-19腺病毒载体疫苗中被观察到。7.单克隆抗体（MAbs）单克隆抗体（MAbs）因其对病原体的高特异性被标称为对抗感染的“神奇子弹”。对于RSV病毒，对RSV融合蛋白结构和免疫原性的进一步了解，使得下一代抗体能够针对位于RSV前期F蛋白上的高度中和敏感表位。此外，下一代RSV抗体经过工程改造，具有Fc突变，以延长半衰期并在整个RSV季节中保护婴儿免受下呼吸道疾病的侵害。领先的候选药物是nirsevimab（前身为MEDI-8897），一种针对F蛋白的O位点的人源单克隆抗体，其Fc部分带有YTE突变以延长半衰期。在2期试验的结果中，nirsevimab对病毒相关的RSV下呼吸道感染（LRTI）的治疗药物的有效性达到70%（95% CI 52至81），对早产儿的RSV住院率达到78%（52至90）。这与3期试验的中期结果相似：75%（50至87）对健康足月和近足月婴儿的RSV下呼吸道感染的有效性，以及62%（-9至87）对RSV住院率的有效性（n=1490）。nirsevimab的安全性与目前的标准治疗方法——每月一次的帕利昨单抗相似，帕利昨单抗用于治疗先天性心脏或肺疾病婴儿（n=310）和29至35周孕周儿童（n=615）。研究发现，产生抗RSV单克隆抗体耐药突变体不会影响病毒复制，并且在循环株中的自然频率较低。与已批准的帕利昨单抗相比，nirsevimab最突出的优势是一次肌肉注射即可保护婴儿一个季节，而不需要每月注射，而且成本较低（预计为类似疫苗的定价），可为所有婴儿提供接种，而不仅仅局限于高危儿童。Clesrovimab (MK-1654)是一种具有延长半衰期的单克隆抗体，与nirsevimab具有相同的YTE突变，靶向IV位点（尽管由于对RSV F蛋白的V位点部分靶向，它更倾向于与前期F结合）。这种单克隆抗体目前正在进行2b/3期临床试验（NCT04767373）和3期临床试验（NCT04938830），用于婴儿。该单克隆抗体在体外显示出对RSV临床分离株的高效力，并对RSV A亚型和B亚型株具有相等的效力。一项人体挑战试验（n=80）显示，感染病毒后病毒载量减少，RSV症状性感染率也降低。进行了一项荟萃分析（n=110），以评估血清中和性抗体与临床终点之间的关系；研究估计，单剂75毫克剂量在足月婴儿中的有效性可持续5个月以上。开发该抗体的公司承诺通过持续研究和创新，帮助应对潜在可预防儿童疾病的负担问题（安德鲁·W·李，默克公司，个人通讯）。在单克隆抗体的开发中，经济性仍然是一个关键考虑因素，因为它可能成为全球获取的障碍。目前正在进行三项不同的临床开发工作，以解决这个问题：（1）具有可承受价格的延长半衰期的O位点单克隆抗体，（2）局部给药，以及（3）类生物制剂。首先，RSM01是一种旨在用于中低收入国家（LMICs）的O位点单克隆抗体，其阶段1试验的目标价格低于每剂5美元。其次，通过鼻滴剂无针本地给药可以显著减少药物剂量，从而降低成本。对于鼻腔给予帕利昨单抗（已获市场批准的II位点单克隆抗体）的一项1期和2b期试验的结果很快将会公布，目的是预防RSV感染。最后，荷兰乌特勒支可承受性生物治疗中心与公私合作伙伴关系开发帕利昨单抗的类生物制剂，该中心在2020年进行了一项人体挑战试验（n=56），但该试验结果尚未公开发表。下一代单克隆抗体开发的重要考虑因素是经济性，可以通过投资于更高效的生产或开发类生物制剂，或通过局部给药来实现。同样，需要监测病毒耐药性，并可能通过给予针对多个表位的多种单克隆抗体组合来预防。在大多数中低收入国家，每月给予鼻腔单克隆抗体或帕利昨单抗类生物制剂的计划可能存在程序上的限制。潜在地，针对不同表位的单克隆抗体的组合可能提供解决病毒耐药性引起的疗效下降的方案。然而，此解决方案存在实际障碍，因为组合必须由单独注册的抗体组成。到目前为止，正在开发的单克隆抗体的表位高度保守，自然产生的抗体耐药株较少，与体外的非耐药性病毒株相比，它们显示出类似或更低的病毒适应性。展望在过去的十年中，RSV疫苗领域从经验性疫苗设计转变为有理性的疫苗设计。过去的失败案例通过指导疫苗的开发奠定了未来成功的基础：支持pre-F作为疫苗抗原，强调进行跨越多个RSV季节的疫苗试验的重要性，提供对保护性免疫反应的认识，强调监测病毒对单克隆抗体的耐药性的重要性，并强调利用人类感染模型降低RSV疫苗研发风险的价值。患者Phase 3开发候选者的数量正在扩大：截至2015年和2018年，只有一种单克隆抗体和一种母婴疫苗候选者处于3期开发阶段。在两者都未能达到试验的主要终点后，开发被停止，但所学到的重要教训已纳入当前的试验。对RSV中和表位的更好理解导致了9种疫苗候选者进入了3期试验（图4）。根据2022年7月的预测，预计在接下来的12至24个月内，nirsevimab将获得市场准入。随后可能很快批准母婴疫苗和老年人疫苗（亚单位、载体基础和核酸疫苗处于3期试验）。在这种情况下，可能会出现多种RSV疫苗候选者获批的情况。如果所有正在进行的3期试验产生积极的结果，相对疫苗的有效性和安全性试验数据、输送策略和成本可能决定了不同母婴和老年疫苗候选者的疫苗接受情况。尽管下一代抗体已获批准，但在全球获得延长半衰期单克隆抗体的市场准入之前，帕利昨单抗可能仍然存在于市场上，并且由于单克隆抗体供应可能无法满足全球需求。经过20年的市场销售，RSV对帕利昨单抗的病毒抗性几乎可以忽略不计。因此，尽管存在多次给药计划和成本问题，帕利昨单抗可能作为备用预防策略，同时等待单克隆抗体在高收入国家实施时全球实时病毒抗性数据。在婴儿免疫预防和母婴疫苗上市之后，重要的是考虑这两种旨在保护婴儿免受严重RSV感染的预防策略将如何共存。母婴疫苗和婴儿免疫预防可能在婴儿期预防严重RSV感染方面起到互补的作用。即使母婴疫苗获得批准，这里仍然存在使用单克隆抗体的情况：单克隆抗体预计将保护早产儿和足月婴儿，可能能够提供比母婴疫苗更长的保护期，可以灵活应用于RSV季节变化不定的情况下，也可在未接种母亲疫苗的情况下实施。在已批准的单克隆抗体的情况下，母婴疫苗也具有使用场景。主动母婴免疫提供广泛的保护；然而，目前尚不清楚母婴疫苗是否会持续到下次怀孕，以及加强疫苗接种是否会提供更强的保护。母婴疫苗还可以为不愿给婴儿接种疫苗的父母提供一种选择。最后，母婴疫苗在单克隆抗体对病毒耐药性或与生物制品生产相关的成本过高限制只针对特定人群进行管理的情况下充当备用方案。在低收入国家（LMICs）中使用单克隆抗体（mAbs）来保护幼儿的应用情况。值得注意的是，在疫苗问世之前，如果母亲没有接种疫苗，且对幼儿接种疫苗后没有足够的时间产生免疫反应（如早产儿），mAbs可以起到重要作用。而且，由于mAbs可能具有更高的覆盖率和更容易纳入扩大免疫规划中，LMICs可能会更偏好使用mAbs而不是母亲免疫接种。然而，在LMICs中存在着一些实施挑战，包括：1. RSV全年循环导致mAb在出生时的给药可能比季节性给药更具成本效益。2. 可扩展性依赖于多剂量瓶的使用以及在常温下的稳定性。3. 缺乏关于LMICs中RSV负担和医疗保健使用情况的数据，这对于实施提出了难题。4. 试验设计，特别是如果nirsevimab达到市场要求，则需要大规模样本。5. 在LMICs中监测病毒抗药性的潜在局限性（尽管可能因COVID-19而得到增强）。参考文献Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape. Lancet Infect Dis. 2023 Jan;23(1):e2-e21. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00291-2. Epub 2022 Aug 8. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

呼吸道合胞病毒（RSV）是一种包膜的、负义的单链RNA病毒，呼吸道合胞病毒的A型（RSV-A）和B型（RSV-B）亚型在整个季节都会引起感染。在大多数情况下，感染的临床表现是上呼吸道疾病，它可以进一步发展为下呼吸道疾病，特别是在有危险因素的患者，例如3个月以下的婴儿、儿童人群中的早产或心肺疾病，以及成年患者中的衰老或医学免疫抑制患者。在幼儿中，呼吸道合胞病毒感染的表现有毛细支气管炎、肺炎和气管支气管炎，老年人和免疫功能低下的成年人会经历更严重的感染表现，包括毛细支气管炎、肺炎和哮喘、慢性阻塞性肺疾病的恶化或充血性心力衰竭的恶化。已开发的不同类型的RSV疫苗包括mRNA、亚单位疫苗和颗粒疫苗、减毒活疫苗或嵌合疫苗以及基于重组载体的疫苗。在严重急性SARS-CoV-2大流行期间，在短时间内生产了mRNA疫苗并获得市场使用许可，通过大规模药物警戒构成了有关不良事件（AEs）的信息来源。在不侵入受体基因组的情况下，可以达到高水平的免疫诱导，提供了良好的安全性。亚单位疫苗的制造中添加了佐剂，以改善抗原呈递给宿主细胞并增强宿主的反应。在儿科人群中开发RSV疫苗时，这一类别并不是首选，因为可能会出现增强型呼吸道疾病（ERD）。对于没有接触RSV的儿科人群来说，减毒活疫苗是一种合适的候选疫苗，因为与ERD发病的联系很弱，可鼻腔注射，提供了一种无痛疫苗接种方法。嵌合疫苗克服了在RSV病例中免疫长期的困难，因为所需的抗原被插入到另一种有效病毒中，从而诱导更长时间的免疫。总共开发了24种针对RSV的疫苗，其中2种已获准上市，作为预防下呼吸道感染的药物。图1 RSV病毒粒子的结构和根据疫苗目标对候选疫苗进行分类mRNA 疫苗mRNA作为疫苗平台只携带特定蛋白的遗传信息，由于宿主遗传物质受到干扰和修饰的可能性较低，因此具有较高的安全性。然而，重复给药以维持免疫的可能性会引发有关脂质聚集的安全性和效率问题。此前mRNA技术领域的研究为SARS-CoV-2疫苗的快速生产过程做出了重要贡献，mRNA技术的贡献对于传染病暴发和癌症治疗中疫苗的开发至关重要。mRNA-1345mRNA-1345是一种目前处于III期开发的候选疫苗，由Moderna公司生产，作为默克公司mRNA-1777疫苗的改进候选疫苗，旨在实现F RSV蛋白的稳定预融合形式-preF。该候选药物的I期试验中期结果显示，该药物在年轻人中具有安全性，并提高了针对两种RSV毒株的中和抗体滴度。结果显示，对于症状≥3种的RSV-下呼吸道疾病，疫苗有效性为82.4%，对于症状≥2种的RSV-下呼吸道疾病，疫苗有效性为83.7%，安全性分析充分。在这些结果的支持下，mRNA-1345于2023年7月由该公司申请上市，并向欧洲药品管理局、瑞士药品管理局和医疗用品管理局申请批准，作为60岁以上成人RSV相关下呼吸道疾病和急性呼吸道疾病（ARD）的预防药物。RSV mRNA LNP CL-0059/ RSV mRNA LNP CL-0137赛诺菲最近在成人中启动了一项新的mRNA候选疫苗的I/II期临床试验，该疫苗通过两种不同类型的脂质纳米颗粒（LNP）的一种递送，命名为LNP CL-0059和LNP CL-0137，预计将于2025年4月结束。减毒活疫苗/嵌合疫苗 （LAVs）LAVs是医学史上的一个重要里程碑，目前，广泛的LAVs正处于临床开发的第四阶段。特定蛋白质遗传信息的删除导致减毒病毒或微生物在生物体内促进必要的复制过程而不具有毒性。与其他类型的疫苗相比，在不强制添加佐剂的情况下，LAVs诱导的免疫应答与病原体自然感染时的应答相似，从而诱导更高的免疫应答。免疫功能低下人群和孕妇由于严重感染或先天性传播风险，一般避免LAVs。迄今为止，经鼻注射的LAV RSV疫苗未显示与RSV疾病增强相关，并可导致可接受的免疫诱导，包括粘膜免疫。目前的疫苗研究显示在婴儿中具有有效的免疫原性，仍需要后期试验。反向遗传方法导致了RSV遗传物质的∆M22缺失和∆NS2缺失。这些修饰分别灭活病毒复制和优化宿主先天免疫的诱导。嵌合疫苗包括相关病原体的减毒病毒，修饰后表达感兴趣的病毒的特定基因。针对RSV正在开发的两种嵌合疫苗是rBCG-N-hRSV和SeV/RSV候选疫苗。BLB-201在BLB-201候选疫苗中，利用编码RSV F全长蛋白的5型副流感病毒（PIV5）通过鼻腔途径递送抗原。BLB-201由Blue Lake Biotechnology公司开发，旨在预防老年人和2岁以下幼儿的病毒感染，目前正处于第二期开发阶段。该公司分享的一项I期试验的中期数据表明，64%的参与者抗体应答上升，成人参与者的复制率低，无重大安全问题。CodaVax-RSV来自Codagenix公司的CodaVax-RSV是基于对基因组的数百次修改，产生一种减毒的、功能完全的抗原产生病毒。来自临床前研究的数据表明，该病毒的传染性明显低于野生型RSV，因为在宿主中产生新病毒粒子的过程减慢，同时诱导细胞和体液免疫，在RSV攻击后提供保护。根据该公司的一份公告，一项I阶段研究已经完成，并达到了关于安全性和诱导细胞免疫的主要终点。此外，另一项第一阶段研究计划于2024年5月完成。RSV-∆G在IntraVacc的候选方案中，G蛋白的遗传信息从病毒中删除，假设没有G蛋白的RSV病毒粒子在不活跃的情况下仍然可以激活免疫-棉鼠模型通过鼻腔给药显示了不含G蛋白的修饰病毒的安全性和免疫原性。第一阶段试验的结果没有显示在血清阳性人群中显著诱导免疫，因此，该公司的下一步是对血清阳性和血清阴性儿童进行剂量递增试验。rBCG-N-hRSV牛分枝杆菌卡介苗（BCG）已应用于临床，并已被证明具有有效的免疫诱导作用。卡介苗可以安全地用于幼儿和婴儿，成为一种适合用作重组疫苗载体的候选疫苗。rBCG-N-hRSV是智利卡托利卡大学研制的候选疫苗，由表达RSV N蛋白的卡介苗减毒活疫苗组成。携带RSV N或M2蛋白遗传信息的重组卡介苗在小鼠的临床前研究表明有很高的有效率。此外，该疫苗制剂是安全的，能够诱导牛作为新生动物模型的保护性免疫。接种rBCG-N-hRSV疫苗引发体液和细胞反应，保护牛免受牛RSV的感染，牛RSV是这些动物的一种自然病原体。首个人类I期临床试验显示了一种安全的候选药物，针对N-RSV和卡介苗的免疫球蛋白抗体值有增加的趋势，并建议进一步在儿童和老年人中测试该候选药物。到目前为止，rBCG-N-hRSV是唯一可以考虑用于新生儿的制剂，特别是在目前将卡介苗用作结核病疫苗的国家。SeVRSVSeVRSV由国家过敏和传染病研究所支持，表达从RSV产生F蛋白的遗传信息，并基于仙台病毒对婴儿免疫人类PIV-1和RSV，仙台病毒是一种副流感病毒1型（PIV-1），对人类没有毒性。尽管在I期临床试验中测试的一组血清阳性成人的诱导免疫反应水平较低，但轻度或中度不良反应的安全性特征表明，该疫苗在血清阴性儿童中的应进一步评估。MV-012-968MV-012-968是Meissa疫苗公司的候选毒株之一，由NS1、NS2和G基因密码子去优化和SH基因去除而产生的一种LAV，导致异常密码子的修改。一项在成人中进行的开放标签I期试验证实了疫苗的减毒作用和粘膜RSV特异性免疫诱导。然而，由于最初的血清阳性，血清中RSV特异性preF抗体效价并没有增加。观察到RSV特异性粘膜IgA滴度有增加的趋势。在Ib期试验中测试的血清阳性儿童经历了特定的粘膜免疫诱导，安全性良好，没有病毒复制的迹象。一项包括血清阴性儿童的I期试验的中期数据证实了其安全性，并表明中和抗体免疫在78%的研究组人群中得到促进，比率增加到89%，包括粘膜反应。疫苗的第二阶段试验已经完成，但没有可用的结果。VAD00001Sanofi Pasteur公司最近完成了VAD00001的I/II期试验，这是一种LAV，在儿童中没有公布结果，目前，没有提供关于衰减方法的进一步信息。RSV ∆NS2/∆1313/I1314L候选的减毒技术包括从基因组中删除作为RSV干扰素拮抗基因的NS2基因，删除L基因中的∆1313密码子，以及在密码子1314上进行稳定化修饰。美国国家过敏和传染病研究所支持发展呼吸道合胞病毒∆NS2/∆1313/I1314L、合胞病毒LID/∆M2-2/1030s、合胞病毒6120/∆NS2/1030s和合胞病毒6120/F1/G2/∆NS1/RSV6120/∆NS1。一项I期临床试验显示了一名减毒但高度感染的候选病例。呼吸道合胞病毒∆NS2/∆1313/I1314L与另一候选疫苗RSV276一起在儿童中进行了I期试验。总体而言，两种疫苗的免疫原性参数都显示出很强的传染性，尽管∆NS2/RS1313/I1314L的发病率低于预期，可能是由于以前的RSV暴露所致。关于耐受性，唯一令人担忧的是与RSV/276相关的咳嗽病例。RSV∆NS2/∆1313/I1314L将在其他临床试验中进行评估，第一阶段/第二阶段研究目前正在进行中。RSV LID/∆M2–2/1030s这一候选基因是基于一种删除M2-2蛋白的衰减技术，这种缺失以前曾在其他候选疫苗中进行过测试，并诱导了病毒复制水平较低的抗原表达。聚合酶蛋白L（1030S）中的另一个温度敏感突变完成了候选疫苗的结构描述。在血清阴性儿童的I期临床试验中，该疫苗被证明是安全和稳定的，90%和85%的疫苗接受者血清抗体检测和RSV F特异性免疫球蛋白G（IgG）抗体效价分别上升。RSV 6120/∆NS2/1030sNS2缺失突变是该候选基因的特征，此外，先前候选RSVLID/∆M2-2/1030S中测试的聚合酶L蛋白（1030S）的修饰是该候选疫苗的一部分。血清阳性和血清阴性的儿童参加了该候选疫苗的I期试验，但没有可用的结果。RSV 6120/F1/G2/∆NS1/RSV 6120/∆NS1RSV6120/∆NS1包含NS1中的缺失。相比之下，RSV6120/F1/G2/∆NS1在F基因以及F和G基因在其他基因组位置的运输方面与先前通过密码子优化修改的候选株相似，以优化翻译。基于亚单位/病毒样颗粒（VLP）疫苗亚单位疫苗由所需病原体的纯化片段组成，这些片段可以是肽、蛋白质或多糖，缺乏整个病原体的基因组，导致无毒疫苗具有更高的疫苗安全性水平。1986年，乙肝病毒疫苗是市场上可供评估的第一种亚单位疫苗。亚单位疫苗的一个显著优势是由于缺乏致病性而具有高水平的安全性，使其成为免疫抑制个体免疫的合适候选者。然而，与此同时，这一特性可能会导致疫苗效力降低，并需要使用佐剂。根据福尔马林灭活RSV疫苗的结果，使用亚单位RSV疫苗的一个重要限制出现在儿童人群中。研究人员放弃了为儿科人群开发这种疫苗的计划。通常需要加强剂量才能产生长期免疫。VLP疫苗是亚单位疫苗的一个亚类，使用病毒衍生的成分形成颗粒结构，这种结构与母病毒相似，但不具有复制能力，因为它们不包含整个病毒基因组。这一特点使VLP适用于免疫功能低下或老年人。IVX-A12IVX-A12是Icosavax公司的二价候选毒株，由抗RSV的IVX-121和抗人类偏肺病毒（HMPV）的IVX-241组成，旨在预防这两种感染。VLP导致RSV-F蛋白以其稳定的预融合形式呈现多价。该公司于2023年5月分享了I期研究中期分析的积极反馈，没有显著的安全信号，针对这两种RSV毒株的中和抗体效价（GMT）增加，在所有血清阳性参与者组中测量到RSV-A和RSV-B的几何平均倍数上升（GMFR）4倍和3倍，HMPV测量也出现了类似的结果，同时接种疫苗似乎没有影响每种疫苗的效果。2023年6月，该公司在60岁至85岁的成年参与者中启动了候选疫苗的IIa期临床试验。V-306V-306由Virometix资助的一种自组装的VLP候选蛋白，在其表面呈现RSV F蛋白（FSII）抗原位点II的多个表位，FSII是帕利维珠单抗（PVZ）的结合部位，在融合前和融合后的F（postF）蛋白形式中都是常见的。V-306在I期临床试验中进行了测试，对象为60名18-45岁的健康女性。该疫苗是安全的，没有出现耐受性问题。对于表位特异的FSII抗体，中剂量组和高剂量组有增加的趋势，第二次剂量后进一步增加的幅度很小。中剂量组和高剂量组的PVZ竞争抗体（PCA）增加，表明有PVZ样抗体反应。然而，研究人员认为需要改进才能在未来的研究中显示出更好的结果。DPX-RSV（A）来自免疫疫苗的DPX-RSV使用一种名为DepoVax（DPX）的油基系统，抗原是在RSV-A SHE蛋白中发现的一种多肽。在第一阶段试验中，疫苗显示了抗体诱导的效力，在安全的候选疫苗的背景下，SHE特异性抗体效价的增加表明了这一点。VN-0200该候选疫苗由一家日本公司开发，以VAGA-9001a为抗原，MABH-9002b为免疫刺激剂，没有提供关于抗原靶标的进一步生物学信息。目前，日本正在进行二期临床试验，但尚未分享已完成的一期试验的结果。BARS13 （ADV110）Advvaccine公司的BARS13使用RSV G蛋白作为目标抗原，在细菌（大肠杆菌）平台中产生。此外，环孢素A （CsA）是改变免疫反应的因素，也是重组疫苗RSV-G的溶剂，旨在预防RSV-A和RSV-B菌株。这种组合旨在刺激调节性T细胞（Treg）和白细胞介素-10 （IL-10）的释放，以消除疫苗增强型疾病（VED）发展的机会，并显著预防VED。BARS13在一项I期研究中进行了临床评估，揭示了一种安全的候选药物，其RSV-g特异性IgG抗体的测量值增加，直至接种后60天。第二次给药后，IgG抗体滴度升高，表明两次给药可诱导更好的抗体介导免疫。结果表明，诱导的T细胞反应是可控的，VED不可能发生。该公司在澳大利亚进行了第二阶段研究，预计完成日期为2024年3月。DS-Cav1 （VRC-RSVRGP084-00-VP）DS-Cav1是由美国国立卫生研究院和美国国立过敏和传染病研究所开发的，它构成一个蛋白质亚基分子，特别是RSV F蛋白的预F构象的稳定产物，通过修饰产生。具体来说，二硫化物（DS）和空腔填充改变（Cav1）的设计有助于稳定F蛋白的预融合形式。亲本DS-Cav1的修饰正在开发中，并在临床前模型中进行测试。这些技术旨在优化诱导免疫激活。I期试验的结果证实了抗两种RSV毒株的中和抗体滴度的升高。同时，第二次疫苗接种不会增加长期免疫的临床效果。总的来说，疫苗具有可接受的安全性，在第44周之前长期诱导免疫，克服了RSV季节性。氢氧化铝（AlOH）的加入对抗体诱导无明显影响，适于妊娠期使用。Arexvy/RSVPreF3 OA （GSK3844766A）Arexvy是一种单剂量亚单位疫苗，由GSK开发，RSV-F蛋白在其预融合形式稳定与佐剂系统01 （AS01E）结合而成，作为免疫刺激剂，是FDA批准的第一种预防RSV介导的下呼吸道疾病（LRTD）的疫苗，用于美国60岁以上的受试者，于2023年5月上市使用。FDA要求进行上市后药物警戒研究，以评估格林-巴利综合征和急性播散性脑脊髓炎（ADEM）的风险。此外，该公司愿意在这些研究中评估房颤病例。该疫苗预计将在2023/24年RSV季节之前对目标人群进行接种。2023年6月，在EMA对Arexvy进行加速评估后，该疫苗被批准在欧洲上市。几项评估该疫苗的临床试验已经完成。目前正在进行一项III期临床试验，旨在增加与单次接种疫苗后长达3年的免疫诱导评估相关的信息，并评估使用不同疫苗接种方案重新接种疫苗的效果。另一项III期试验目前正在检查RSVPreF3 OA对老年人RSV-LRTD的预防能力。中期数据显示，即使在慢性稳定疾病的情况下，60岁或以上的成年人中，疫苗的高效率和对RSV急性呼吸道感染（ARI）和RSV-下呼吸道感染的保护作用也很高。研究表明，孕妇接种无佐剂疫苗与早产的增加有非常小的关系，而安慰剂接种者没有表现出类似的效果。具体来说，接受疫苗接种的孕妇早产率为6.81%，而接受安慰剂的孕妇早产率为4.95%。60岁以下的人不建议接种Arexvy。Abrysvo/RSVpreFAbrysvo是一种二价亚单位候选疫苗，其基础是将预融合F蛋白开发为一种稳定分子，在该预融合F配方中以单剂量方案给药。该疫苗由辉瑞公司开发，并在GSK的Arexvy于2023年5月获批后获得FDA批准，用于治疗RSV介导的下呼吸道疾病，适用于60岁或以上的受试者。正在进行的III期临床试验。FDA于2023年9月宣布了一项药物警戒计划，该公司将遵循该计划。免疫功能低下的孕妇和老年人将被纳入进一步的研究，该疫苗也在EMA的加速评估中，正在等待上市许可申请的决定。该候选疫苗采用了美国国立卫生研究院（NIH）公布的基于F蛋白晶体结构的技术。组成疫苗的抗原等于60µg来自RSV-A和RSV-B病毒株的preF蛋白。I期和II期研究已经完成，III期临床试验目前正在进行中。MATISSE（孕产妇免疫安全性和有效性研究）是一项III期研究，在妊娠24至36周的女性妊娠受试者中测试通过母亲接种疫苗预防婴儿医学护理下呼吸道感染（MA-LRTI）。重组病毒载体疫苗首次尝试将基因整合到病毒中，特别是猿猴病毒40，发表于1972年。在这类疫苗中，载体在生物体的诱导应答中起主要作用。在大流行的最后几年中，基于病媒的疫苗的研究和使用得到了显著发展。生产机制包括通过添加所需的遗传信息来修饰病毒，该基因得以表达，并利用病毒作为传递系统产生该蛋白。具体来说，修饰的安卡拉牛痘病毒（MVA）和腺病毒的使用越来越多。首个的这类疫苗是针对日本脑炎的改良黄热病（YF）病毒。病媒是疫苗研制的关键因素，因此可以在较短的时间内迅速提高产量。具有复制能力的病毒载体可激活细胞和体液免疫，复制后，子代病毒可以像自然感染一样增加和倍增疫苗的效果。在复制缺陷载体的情况下，病毒载体促进繁殖和抗原产生的单一周期，与以前的载体相比，这一特征与安全性相关。另一方面，可能需要增加疫苗剂量或加强疫苗接种策略。该技术使用了甲病毒、沙粒病毒、腺病毒和甲型肝炎病毒。MVA-BN-RSVMVA-BN已获得当局许可，作为用于成人和免疫功能低下人群的天花疫苗。由Bavarian Nordic开发的MVA-BN-RSV靶向两种RSV毒株，并传递蛋白F、G （A和B亚型）、N和M2的遗传信息。巴伐利亚北欧与主要在中国活跃的Nuance Pharma合作，在中国市场进行进一步的研究和开发，包括在中国人群中进行的第二项独立于主要III期试验的研究。通过这种方式，加速了包括中国和亚洲人群获得RSV感染预防的机会。在关于安全性和免疫诱导的I期和II期临床试验取得积极结果后，该公司启动了目前正在进行的名为VANIR的III期试验。Ad26.RSV .preFJanssen生产Ad26.RSV.preF作为预防老年人和儿童RSV的候选疫苗，该疫苗使用复制缺陷腺病毒26作为载体，修饰后以稳定的preF形式表达RSV-A2株的RSV F蛋白。EVERGREEN是一项多中心III期临床试验，旨在测试Ad26的潜力。2023年3月，该制药公司宣布退出针对老年人RSV的疫苗开发，并提前终止EVERGREEN研究。另一项I/IIa期研究纳入了相同年龄的血清阴性儿童，在这项试验中，在第85天测得的抗体滴度比基线更高，并保持在较高水平，直到第一个RSV季节结束，5%的疫苗接种者发生SAEs。图2 疫苗的年龄目标群体RSV是一种增加全球医疗成本的病原体，强调进一步需要预防方法。考虑到该病的成本负担，针对呼吸道合胞病毒的疫苗接种可为高危人群和社区提供保护。目前，根据已批准疫苗的适应症对人群进行疫苗接种后，将产生大量实际数据，预计药物警戒研究将伴随疫苗的发布，以进行安全性评估和安全信号检测。与此同时，随着临床开发中各种候选药物的新证据出现，预防领域正在扩大。来自不断发展的积极数据将导致疫苗开发的进一步发展。在未来几年内，各种免疫剂预计将被批准用于市场使用，从目前的临床研究中收集数据。已经对一些候选疫苗与其他疫苗进行了联合给药研究，预计还会对免疫反应的可能相互作用和改变进行更多的研究。随着不同年龄组患者RSV感染病理生理的重要细节的增加，RSV领域正在得到改善。正在研究各种病毒蛋白作为候选疫苗的可能靶点，包括蛋白质抗原和佐剂的新组合，以增强对两种病毒株的免疫诱导。不同的疫苗接种发展战略针对人群中的特定脆弱群体而不同，了解婴儿特殊的免疫系统对合适的疫苗结构是一个挑战。研究人员面临的另一个重大限制是缺乏明确的保护性免疫水平限制。正如在SARS-CoV-2大流行期间所显示的那样，公众意识也可以支持疾病预防并降低与疾病相关的总死亡率。强调与疫苗安全性相关的信息和药物警戒机制可有助于在RSV疫苗接种方面取得进一步进展。文献来源：Respiratory Syncytial Virus Vaccines: A Review of the Candidates and the Approved Vaccines识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。