AbstractLate detection of oral cancer (OC) cases in Saudi Arabia is concerning. It reduces survival rate and complicates treatment. The ISAC intervention was developed to bridge the gaps observed in dentists’ practice of OC examination and patient education. The ISAC stands for I, informing patients of OC screenings; S, screening for OC; A, advising high-risk patients to quit risk factors; and C, connecting patients to advanced services. This study tested the potential effect of the ISAC in influencing dentists’ cognitive and behavioral skills, to enhance early detection and prevention of OC. A quasi-experimental study was conducted among dental interns (DIs) at dental setting to test the effect on comprehensive oral cancer examination score (COCE), awareness, self-efficacy, descriptive-norms, and self-reported behavior. Data were collected through triangulation of methods pre and post the intervention at two-months. Multiple linear mixed effects regression models were utilized for data analysis. Between October 2020 and April 2021, 47 DIs participated in the study. The final model showed the significant effects of time (ISAC) on COCE (95% CI = 25.12–29.42, P < .001). DIs had a significant improvement in awareness, self-efficacy, descriptive norms, and self-reported behavior. The findings showed promising effects of the intervention toward the early detection and prevention of OC. Dentists, dental organizations, and policymakers in areas with a high risk of OC could benefit from the current intervention which contributes to capacity building and improved community health. A pragmatic study with a robust design is needed to test the effectiveness of the intervention on a wider scale.

2023-08-01·Journal of clinical laboratory analysis

Would the choice of multiplex platform impact the management of the allergic patient? A first approach focusing on LTPs.

Article

作者: Horrillo, Moisés Labrador ; Cabrera, Carmen Maria ; Palacios-Cañas, Alberto ; Brito, Francisco Feo

BACKGROUNDIn the Mediterranean area, patients with LTP syndrome who are sensitized to multiple allergens are often tested for sIgE using multiplex platforms. The results obtained from different commercial platforms are not interchangeable, so it is important to compare and validate the platform selected for use. The objective of this study is to compare and validate the performance of the ImmunoCAP ISAC E112i and the macroarray ALEX2 in our daily practice.METHODSFrom August 2021 to March 2022, we tested 20 random serum samples from polysensitized patients using the ALEX2 test (MADx) and ImmunoCAP tIgE and ISAC E112i (Thermo Fisher Scientific). We compared the total IgE (tIgE) and sIgE levels for shared allergens.RESULTSThe heatmap generally showed more intense results for ISAC. The overall correlation was good, but some exceptions were noted. The main discrepancies were found for Ole e 7, which was positive for 11 patients in ISAC but negative for all patients in ALEX2, and for nut LTPs, for which ISAC showed a threefold higher detection rate for Ara h 9 and a fivefold higher detection rate for Cor a 8 and Jug r 3 compared to ALEX2. The regression model showed no interchangeability of tIgE results.CONCLUSIONSDespite our small sample size and the complexity of comparing a quantitative and a semi-quantitative platform, our results suggest that patient diagnosis and management can be influenced by the platform used. Therefore, our findings must be taken into consideration when choosing a platform to use for some profiles of LTP-polysensitized patients, even though more data is needed.

2023-04-01·Journal of Cancer Education4区 · 医学

Using Intervention Mapping to Develop ISAC, a Comprehensive Intervention for Early Detection and Prevention of Oral Cancer in Saudi Arabia

4区 · 医学

Article

作者: Moafa, Ibtisam ; van den Borne, Bart ; Jafer, Mohammed ; Crutzen, Rik

Abstract Oral cancer forms a major public health issue. In Saudi Arabia, Jazan region has the highest rate of oral cancer; > 35% of total cases. Furthermore, dentists’ engagement in oral cancer screening and patient education in Jazan region is limited. This paper aimed to describe the process used to develop a comprehensive oral cancer (OC) practice intervention to be implemented in dental clinics. The intervention was informed by the six steps of intervention mapping (IM). Steps 1–3 included mixed methods approach of reviewing relevant existing literature, focus group discussions, observations, one-on-one interviews, and questionnaires utilizing the community participatory approach. Step 4 used information form steps 1–3 to develop the intervention components and its associated tools to facilitate its delivery. Steps 5 and 6 specified the prospective plans for implementation and evaluation. ISAC is the developed intervention that comprises the following: Informing dental patients about performing routine OC screenings, Screenings for OC, Advising patients, and Connecting patients to the required services. ISAC practical applications were clustered into two components: (a) didactical session covering aspects related to OC practices and introducing ISAC and (b) practical session that included a step-by-step modeling of the intervention. Using IM facilitated the systematic planning of the ISAC intervention that covers the main issues revealed by the need’s assessments. Working towards developing the ISAC required extensive work in assessing dental public health issues in a specific context with limited data — and this constituted a great challenge. The development of the ISAC was a lesson that casts light on the advantages of engaging multidisciplinary expertise to tackle serious public health issue like OC.

项与 IMGS-501 相关的新闻（医药）

2023-11-11

·动脉网

今年最大医疗种子轮融资，引燃这一赛道

近期，一则高达1亿美金的种子轮融资消息在行业里被刷屏，成为截至目前，今年医疗领域最大一笔种子轮融资。众所周知，在创投行业，种子轮是创业公司获得的第一笔重要资金，由于此时项目十分初创，平均融资额往往在数十万至数百万美金之间，鲜有企业能拿到数千万，甚至上亿美金。“如果一家刚运营的项目能拿到上亿的大额融资，一般都是背后的创业团队极其牛，且项目发力的方向是大热门，二者往往缺一不可。”行业投资人龚莫告诉动脉网。数据来源：动脉橙数据库此次拿下1亿美金种子轮的企业名为Nvelop Therapeutics，成立时间仅1年。该企业背后的创始人为哈佛大学教授、基因编辑先驱刘如谦（David Liu）：其除了是学术大牛外，亦拥有丰富的创业经验，主导或参与了Prime Medicine、Editas Medicine、Chroma Medicine、Exo Therapeutics等多家知名企业的创办。其中，Prime Medicine、Editas Medicine等已成功IPO。而在业务方向上，Nvelop Therapeutics主要聚焦于新型递送技术的开发，这一领域目前正是医疗行业的大热门。根据动脉橙数据库显示，这一年多以来，药物递送赛道共有超10起融资事件，总融资金额逾30亿元。背后资方包括高瓴创投、MPM Capita、磐霖资本、泰煜投资、夏尔巴投资、险峰旗云、源码资本等一众知名机构。数据来源：动脉橙数据库频获融资背后，药物递送赛道正在讲述怎样的新故事？拿下今年最大医疗种子轮融资，Nvelop Therapeutics凭什么？在医药研发领域，药物递送被行业普遍认为是新一代技术的主力战场。“药物递送在临床中极其重要。一是因为它会影响药物最终发挥药效的作用大小，二是决定了药物研发成败的关键点。”行业投资人龚莫告诉动脉网，药物递送系统往往承载着“药物靶向”、“药物控释”、“促进药物吸收”、“增强药物属性”四大核心功能，在产业链中价值巨大。正是基于此，药物递送受到了行业的广泛关注。而身处这一热门赛道，加之创始人的丰富背景，Nvelop Therapeutics一诞生便具有明星光环：该企业以期通过切入递送技术领域，来释放基因治疗的更大潜力。要知道，在基因编辑领域，由于细胞膜的特殊性质和治疗性基因材料的复杂性，基因编辑药物在人体内并不稳定，所以一旦药物靶向错误靶标，很容易对人造成严重的副作用。因此，如何将基因编辑药物递送至合适的位置，一直是行业最为关心的问题之一。在这一方向上，Nvelop Therapeutics的创始人刘如谦进行了多年研究，其于2022年1月与合作者在《Cell》期刊上发表了论文《Engineered virus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeutic proteins》。论文提到，目前在临床应用上，主要有病毒载体（慢病毒、AAV等）和非病毒载体（LNP等）两种，但这些载体尚有诸多不足，以AAV为例，其就具有装载能力有限（仅为5KB的DNA）的缺点。针对此，刘如谦与团队开发出一种工程化类病毒颗粒（eVLP），其能够高效地将基因编辑工具递送到动物体内的细胞中。eVLP具有不少亮点，比如论文表示，eVLP递送的碱基编辑对小鼠肝脏63%的细胞进行了有效编辑，成功将血清中PCSK9水平降低了78%。此外，研究团队在对eVLP递送的体外和体内基因编辑的DNA水平和RNA水平脱靶情况进行检测后发现，无论是DNA还是RNA，都未检测到脱靶，而这与AAV病毒或质粒载体递送相比，优势明显。eVLP解决方案示意图图源：《Cell》Nvelop Therapeutics正是以上述研究为基础而成立的公司，而1亿美金的投资，足以表明投资机构们对eVLP应用潜力的认可。在团队组成方面，除了刘如谦外，哈佛大学教授J. Keith Joung担任联合创始人，后者亦是基因编辑公司Editas Medicine、Beam Therapeutic、Pairwise Plants的联合创始人。其中，担任CTO的是Jeffrey Hrkach博士，其曾在生物制药公司Moderna和Frequency负责递送研究。可见，明星管理团队的加持是Nvelop Therapeutics能够迅速起势的原因所在。据LinkedIn显示，Nvelop Therapeutics正在持续扩招，目前已招募数十位员工，他们主要来自疫苗、细胞疗法和基因治疗等多个细分领域，团队具有多学科交叉的复合产业背景。综上，正是身处药物递送赛道、拥有前沿的递送解决方案与明星创始团队阵容三大要素的汇集，使得Nvelop Therapeutics在成立仅一年多时间里，便拿下1亿美金大额种子轮融资。掀起资本热潮，药物递送赛道进展几何？在一年多时间里，投资机构们砸下超30亿元的资金，开启了新一轮药物递送赛道融资热潮。“无论是基因治疗，还是小分子药、大分子药，其实都离不开递送技术。”行业投资人龚莫表示，从体外微针注射递送小分子化学药剂，再到用脂质体（LNP）包裹大分子药物体内递送，递送系统可谓无处不在。但同时，药物递送赛道投资并不容易。“投资药物递送赛道需要理清一系列关键问题。每种载体技术都各有特点，那理想的递送载体究竟需要具备哪些属性？如何辨别各自的商业化前景？”在龚莫看来，药物递送系统要观察两个基本面，一是在技术与临床角度，装载能力、靶向迁移能力与安全性是否优秀，二是在生产制备角度，是否可以规模化发展。因此，把握好技术流向与商业价值判定具有重要意义。在技术流向上，笼统地来说，药物递送系统可以分为体外递送和体内递送两大类。其中，体外递送包括微针、贴片等。目前，一级市场相对关注更多的是体内递送。药物递送技术分类动脉网制图将体内递送再往下拆分，主要可归纳为载体制剂递送、偶联靶向递送两个方向：载体制剂递送是指需要通过独立载体进行包装后进行的药物递送，偶联靶向递送则是将靶向分子与药物分子通过化学键偶联起来形成创新药。“不同的递送技术，往往有与之最契合的药物。”行业投资人龚莫表示，对技术的运用要与临床场景相挂钩。正是基于此，体内递送领域正“百花齐放”，新旧载体都有其发挥作用的舞台空间。具体来看，载体制剂递送这一方向目前有脂质体（LNP）、病毒载体、外囊泡（EVs）等主流递送载体。作为通用的纳米载体平台，脂质体可以运输疏水或亲水分子，包括小分子、蛋白质和核酸。目前，脂质体制剂已被批准用作药物和疫苗提供抗癌、抗炎、抗生素、抗真菌、麻醉剂以及其他药物和基因疗法。除此之外，近年来脂质体（LNP）在mRNA疫苗递送上也受到了更多重视。原因在于，脂质体是球形囊泡，其可将mRNA包裹在内，从而抵御核酸酶的作用，以及脂质体类似于细胞膜，易与受体细胞融合，所以转染效率高。以今年3月完成A轮融资的企业虹信生物为例，其就在脂质纳米粒（LNP）递送领域深耕，现已申请数十项发明专利，包括多项PCT和欧美发明专利，且已拥有完全自主知识产权的可离子化氨基脂质库。针对核心的可离子化氨基脂质，虹信生物完成了全球的专利布局，这为其mRNA创新药物管线开发以及对外授权合作开发奠定了基础。又比如今年5月获得3亿美元A轮融资的ReNAgade Therapeutics。该企业在其全RNA系统中结合了包括新型脂质纳米颗粒（LNP）在内的递送技术，以期将RNA药物递送到以前无法进入的体内组织和细胞，从而消除RNA疗法的主要局限性。据STAT报道，ReNAgade Therapeutics的管线已完成体外与小鼠实验，并在进行多项非人灵长类的临床前实验。病毒载体是最早被开发的生物药递送技术之一，并在细胞和基因治疗产业快速兴起的当下被人们所热议。时下，慢病毒（LV）、腺病毒（ADV）和腺相关病毒（AAV）三个领域最受关注。其中，慢病毒（LV）是应用最为成熟的病毒载体类型，特别是在免疫细胞治疗（如CAR-T疗法）上起到了关键作用；而腺病毒（ADV）主要应用在疫苗领域；腺相关病毒（AAV）被更多应用于临床上的体内外基因治疗。三种常用病毒载体特点对比动脉网制图目前，国内已经有不少企业在病毒载体方向布局，各个板块发展迅速，比如慢病毒（LV）的研发设计、加工生产就形成了比较明确的SOP（标准作业程序）体系，并向外延伸，促成了细胞治疗CDMO产业的快速兴起，机会十分广阔。在这一方向上，已有多家企业拿下融资。比如今年6月完成超2亿元B轮融资的本导基因就搭建了自己的下一代慢病毒载体平台（BDlenti）。围绕着核心递送技术平台，本导基因布局了多条first-in-class的产品管线，开展了多项first-in-human临床研究，并与国际著名药企开展了重大神经系统疾病新型疗法的合作研发。同月获得数千万元融资的玮美基因则建立了全面的腺相关病毒 AAV 改造平台——AAVMeta。据悉，该企业首款眼科新型 AAV载体已成功实现商业转化，并借助载体开发的药物已进入临床实验阶段。与此同时，玮美基因还成功开发了用于耳蜗、肺部、神经系统和肌肉等多种不同组线的新型 AAV 载体，并在国内外的基因治疗疾病领域展开了广泛的专利布局。外囊泡（EVs）为天然的生物大分子载体，其能像投递包裹一样将生物大分子从一个细胞传递到另一个细胞里面，进而实现细胞间沟通。作为药物递送载体，外囊泡（EVs）具有不错优势，包括多重载药能力、良好的组织和血脑屏障透过性、表面容易装饰等。而根据不同的大小、合成方式、生物学性质，外囊泡（EVs）又分为多种不同的亚型，例如外泌体、微粒/微囊泡、肿瘤小泡、凋亡小体等。比如今年3月拿下数千万元A++轮融资的恩泽康泰，该企业基于其旗下核心知识产权的工程化外泌体平台Echosome®来帮助外泌体创新药研发，现已建成3000平米外泌体GMP中试车间，并且建立成熟的外泌体生产工艺和质量表征体系，可提供工程化外泌体载体设计开发和工程化外泌体的CDMO服务等。又比如2022年7月完成逾千万美元Pre-A轮融资的思珞赛，其对外泌体载药技术进行了创新性研发，独立开发了程序化药物递送系统（Programmable Drug Delivery）——TAXYTM。此外，该企业还开发了外泌体药物装载系统ExoPack，能将蛋白或核酸药物高效且具有选择性地装载到外泌体的内部或者表面。再看偶联靶向递送。从偶联技术的维度来说，主要有随机偶联和定点偶联两种类型，二者都是用一个Linker（连接子）将药物和具备靶向递送功能的分子相连接，形成具有靶向递送功能的偶联药物。只是相对来说，定点偶联技术获得的产物均一性高，以及可降低杂质带来的毒性和不稳定性。在这一方向，常见的有ADC（抗体偶联药物）、PDC（多肽偶联药物），其他主要为ABC（抗体生物聚合物偶联物）、ACC（抗体细胞偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、FDC（抗体片段偶联药物）、ISAC（抗体免疫刺激偶联物）、VDC（病毒样药物偶联物）等偶联药物。其中，ADC当下受到的关注最多。就在10月20日-24日于西班牙马德里举行的“2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）”上，ADC成为行业热议话题。20日当天，知名药企默沙东与第一三共就三种ADC达成40亿美元合作，默沙东为其中的一款药物——R-DXd预付了7.5亿美元。未来，默沙东预计还将支付165亿美元的商业化里程碑款项，合作总额或高达220亿美元。这足以体现偶联靶向递送方向具有不错的商业合作空间。不难发现，无论选择哪一个药物递送路径，核心是要能推动药物成功用于疾病治疗，并提高药物临床疗效和降低药物毒性等。这样的药物递送系统才是有价值，且被投资者所认可的。向未来进发，行业的挑战与新可能自现代医药研发发轫以来，药物递送系统的研究便是贯穿其中且始终不变的热点话题。特别是在近年，随着生物药崛起，行业对药物递送技术的需求也越来越多。在此背景下，多位投资人告诉动脉网，受益于基因疗法、RNA疗法等新技术的快速发展，药物递送载体的潜在市场被持续看好。而这，也将带动行业参与者在一级市场成为瞩目的焦点，以及在二级市场讲出更为性感的故事。“载体本身不一定只是一种递送工具，它也有可能成为或诞生一种创新的疗法。这也是载体平台的魅力所在。此外，载体技术除了本身是新疗法的枢纽技术外，更重要的是其商业模式的灵活性。我们投资的公司将不再是把所有希望都赌注在单一靶点的成功与否，而是可以开创多种、多面向的合作，快速且不断地将不同疾病领域的疗法推进临床。”比邻星创投合伙人宋豪麟此前告诉动脉网。大发展的背后，行业依然存在着不少挑战。比如外泌体的纯化就颇为复杂，加之哺乳动物细胞释放的外泌体数量相对较低，所以要如何获得高产量的纯外泌体，是入局者们要攻克的重点问题。又比如腺相关病毒（AAV）的研发外包产业正处于起步期，行业内尚未有明确的共识，因此如何完善腺相关病毒（AAV）载体的GMP生产，仍是众多基因治疗企业需关注的关键要素。当然，挑战即是机遇，当行业参与者们解决了一个又一个挑战，未来更多且更为高效、完美的递送系统必会应运而生，从而助推生物医药的高质量发展。在行业的潮起之中，中国药物递送领域的领军企业也势必会在接下来的一段时间里成批涌现。参考资料：1：Engineered virus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeutic proteins. 《Cell》官网地址：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01484-72：《默沙东（MRK.US）与第一三共合作开发三款ADC》智通财经*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

IPO基因疗法

2023-10-19

·生物制品圈

TLR接连败北，Sting屡屡受挫，免疫激动ADC仍值得期待吗？

第一批吃螃蟹的人，还是第一批摔跟斗的人？新技术探索，大多有成功有失败，或喜忧参半，或起起落落，像抗体-免疫刺激偶联药物（ISAC）这种起~落~落~落~落~落~的情况不多见。抗体-免疫刺激偶联药物（Immune-stimulating Antibody Conjugate ，ISAC）是近几年新兴的概念，说是新兴概念，其实和PDC一样，都是在ADC的基础上延伸的衍生技术，不算全新。ISAC使用的激动剂主要是Toll 样受体 (TLR)7/8 激动剂和干扰素基因刺激因子 (STING)激动剂。作用机制有点像ADC和双特异性抗体的结合体：ISAC利用抗体将小分子免疫激动剂靶向输送到肿瘤微环境中并局部释放，免疫激动剂激活免疫系统，把“冷肿瘤”转换成“热肿瘤”（与ADC直接靶向裂解的机制不同）。ISAC旨在解决免疫刺激剂系统给药的安全窗较窄的问题，同时提高抗肿瘤治疗效果。近年来，欧美一些生物技术公司聚焦研发免疫刺激型ADC，如Silverback、Bolt、Sutro、Merana、诺华，武田等。国内布局稍晚一点，有恒瑞医药、百济神州、信达生物、启德医药等。信达选择从先驱公司Bolt引进，以共同开发ISAC候选药物，用以治疗肿瘤。恒瑞医药和百济等选择自主研发ISAC。Toll样受体激动剂（TLR）类ISAC药物SBT6050、SBT6290、BDC-1001；STING激动剂ISAC药物XMT-2056等。图注：本文涉及的ISAC典型案例 01 TLR激动型ADC：率先进军，接连败退首次进入临床尝试，两家先驱企业接连失利。①SBT6050（Silverback Therapeutics）SBT6050是由靶向HER2的单克隆抗体偶联强效Toll样受体（TLR）8激动剂有效载荷组成，被设计用于人骨髓细胞的全身递送和肿瘤靶向激活。2021年9月13日，先驱企业Silverback Therapeutics在ESMO会议上公布了其免疫激动型ADC新药SBT6050的I/Ib期临床中期数据，在14例可评估患者中，其总缓解率ORR仅7%，疗效堪忧，消息公布后，Silverback当天股价大跌25%，随后更是一路下跌，公司市值至公司上市以来的最低水平。SBT6050临床试验的失败让Silverback Therapeutics陷入困境，2022年3月31日， SBT6050以及另一个ISAC项目SBT6290（ Nectin4-TLR8 ISAC）被终止开发，仅保留针对慢性乙肝的SBT8230项目。图注：SBT6050以及SBT6290被终止开发②BDC-1001（Bolt Biotherapeutics）BDC-1001一款基于 Boltbody™平台的 ISAC，由曲妥珠单抗（HER2）与TLR7/8激动剂偶联，具有不可切割的接头，用于治疗 HER2+阳性实体瘤。2021年12月6日，Bolt Biotherapeutics, Inc. (BOLT)在欧洲医学肿瘤学免疫肿瘤学（ESMO-IO）会议上披露了旗下ISAC药物BDC-1001的1/2期临床数据，BDC-1001在40名肿瘤患者中仅实现了2.5%的客观缓解率，远不及预期，公司股价当天下跌56%。早在之前，信达生物与Bolt Biotherapeutics,Inc. 达成协议将共同开发三款治疗肿瘤的抗体-免疫刺激偶联物 (ISAC) 候选药物，这一临床结果使信达生物投入的500万美元首付款差点打了水漂。虽然面临巨大挫折，Bolt 仍在积极推进BDC-1001，目前与PD1抑制剂nivolumab和靶向HER2单抗pertuzumab尝试联合疗法，此外仍同步推进其他候选药物。（Bolt Biotherapeutics将在一项 2 期试验中评估 BDC-1001 和帕妥珠单抗联合疗法对转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。接受德曲妥珠单抗 (trastuzumab deruxtecan) 治疗后肿瘤进展的患者将参加这项试验。Bolt Biotherapeutics 还将进行 1/2 期试验 (BBI-20201001) 的 2 期部分，该部分将评估 BDC-1001 单药疗法以及 BDC-1001 和纳武单抗联合疗法对胃食管癌、结直肠癌和子宫内膜癌患者的抗肿瘤功效。）2023年6月，Bolt Biotherapeutics 拥有1.571亿美元现金、有价证券和现金等价物，足以资助 ISAC 的研究直至 2025 年。图注：Bolt Biotherapeutics目前公司管线布局Silverback和Bolt两家先驱企业的首战失利让ISAC的研发前景堪忧。 02 STING激动型ADC：捧得越高，摔得越惨● Mersana TherapeuticsTLR激动型ISAC接连失败之后，STING激动型ISAC开始受到企业和话题的追捧。Mersana成立于2001年，2017年在纳斯达克上市，专注于开发新型抗体药物偶联物，上市后可谓是刚好踩在了ADC的“牛市“阶段。Mersana也一跃成为ADC领域追捧的“差异化竞争新星”。Mersana是STING激动剂ISAC的先驱企业，XMT-2056（靶向HER2）是其进度最快的ISAC管线，2023年3月13日， XMT-2056的Ⅰ期临床试验被FDA叫停，原因是XMT-2056在剂量爬坡的第一个剂量组中就出现了5级（致命）严重不良事件（SAE），具体死亡原因仍在调查中。Mersana也表示自愿暂停XMT-2056的相关临床试验。在此之前，XMT-2056已被FDA授予孤儿药资格，用于治疗胃癌。最低剂量爬坡就出现患者死亡现象，说明XMT-2056的药物治疗窗口极窄，虽然在临床前观察到优异的治疗效果，但严重的不良反应注定其需要再沉淀。祸不单行。2023年6月，Mersana再一次按下了暂停键。公司宣布暂停其核心管线XMT-1536（UpRi）的两项临床新患者入组——UP-NEXT和UPGRADE-A，原因是出现5名患者死亡事件。UPLIFT是NaPi2b ADC仅剩的一项进行中的临床试验。（XMT-1536（UpRi）是一款靶向NaPi2b的同类首创ADC药物，旨在治疗卵巢癌。）次月，公司又宣布，XMT-1536（UpRi）临床试验UPLIFT未达主要终点，研究者评估和IRR评估的ORR率分别为15.6%和16.3%。给了Mersana致命一击。受此消息影响，Mersana股价当即暴跌近80%，截至目前单股仅1美元出头，总市值1.51亿美元。图注：Mersana Therapeutics股市波动情况 03 改善ISAC疗效的可行性策略关于ISAC。在临床前研究中，显示出有希望的结果。在临床试验中，疗效不佳且存在全身毒性。一方面，药效提升的同时毒性也将增大，在保证安全性的前提下提高药效确实不易。另一方面，机体会产生抗药物抗体，加快代谢，影响药物的疗效。①使用基于嘌呤的 TLR7 激动剂来提高 ISAC 抗肿瘤功效。在一项临床前研究中，将含有与曲妥珠单抗连接的基于嘌呤的 TLR7 激动剂的 ISAC 给予健康小鼠和患有胃癌的小鼠。该 ISAC 对患有胃癌的小鼠显示出功效，但不会导致健康小鼠体重减轻。②TLR激动剂的选择影响ISAC的疗效。 CL264-ISAC在激活髓系抗原递呈细胞方面的功效大于T785-ISAC。T785 是 TLR7/8 激动剂，CL264 是 TLR7 特异性激动剂。可以研究其他免疫刺激剂以开发新的有效 ISAC。③ISAC 会导致抗药物抗体的产生，从而影响药物的功效。抗药物抗体的产生取决于ISAC抗体的免疫原性。曲妥珠单抗的免疫原性率低于1%。其他免疫原性较低的单克隆抗体也可用于预防ISAC的这种不良反应。 04 ISAC 还有未来吗？2021年9月到2023年7月，ISAC的一系列负面消息让制药企业和投资人都捏了一把冷汗。人们纷纷对ISAC的未来产生了担忧，ISAC真的是下一代ADC吗？就整体开发进度来看，ISAC的开发处于非常更早期的一个阶段，ISAC虽然理念清晰，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关。而TLRs、STING等激动剂本身开发常伴有治疗窗口窄、全身毒性的问题，在疗效提升的同时毒性也将增大，相较于ADC而言，ISAC的治疗窗口更难以把控。虽然ISAC临床试验接连败北，但我们不必对其过于失望，试想，ADC最早在1913年就由Paul Ehrlich首次提出，但受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，进行了多年试验和不断迭代，直到近几年ADC药物才迎来快速发展。所以回归到那句制药行业的至理名句“新药的研发本就是九死一生”，也就释怀了。ISAC之外，为了走出ADC的差异化竞争之路，各种偶联药物也在层出不穷。比如，多肽偶联药物（PDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等。在这个万物皆可偶联的时代，总有一些设计方案可以或早或晚地带来如同ADC般的惊人效果，为数以百万计的病人带来治疗的希望。ISAC仍值得期待。主要参考文献 [1] Fuentes-Antrás, J., Genta, S., Vijenthira, A., & Siu, L. L. (2023). Antibody–drug conjugates: In search of partners of choice. Trends in Cancer.[2] Ackerman, S. E., Pearson, C. I., Gregorio, J. D., Gonzalez, J. C., Kenkel, J. A., Hartmann, F. J., ... & Alonso, M. N. (2021). Immune-stimulating antibody conjugates elicit robust myeloid activation and durable antitumor immunity.Nature Cancer, 2(1), 18-33.[3] Blum, L. K., Pearson, C. I., Dulgeroff, L. B. T., Gadkari, R., Luo, A., Luo, A., ... & Mallet, W. G. (2022). The CEA-targeted ISAC, BDC-2034, shows preclinical efficacy associated with innate immune activation, phagocytosis, and myeloid reprogramming.Cancer Research, 82(12_Supplement), 2911-2911.[4] Appleman, V., Matsuda, A., Ganno, M., Lopez, A. M., Rosentrater, E., Christensen, C., ... & Abu-Yousif, A. (2022). 1153 Preclinical activity of CC chemokine receptor 2 (CCR2)-targeted immune stimulating antibody conjugate (ISAC), motivating clinical testing of TAK-500.[5] Sharma, M. R., Carvajal, R. D., Hanna, G. J., Kang, Y. K., Lee, J., Lee, K. W., ... & Dumbrava, E. I. (2021). 164P Preliminary results from a phase I/II study of BDC-1001, a novel HER2 targeting TLR7/8 immune-stimulating antibody conjugate (ISAC), in patients (pts) with advanced HER2-expressing solid tumors.Annals of Oncology, 32, S1453-S1454.[6] Janku, F., Han, S. W., Doi, T., Amatu, A., Ajani, J. A., Kuboki, Y., ... & Siena, S. (2022). Preclinical characterization and phase I study of an anti–HER2-TLR7 immune-stimulator antibody conjugate in patients with HER2+ malignancies.Cancer immunology research, 10(12), 1441-1461.[7] Li, B. T., Pegram, M. D., Lee, K. W., Sharma, M., Lee, J., Spira, A. I., ... & Dumbrava, E. E. (2023). A phase 1/2 study of a first-in-human immune-stimulating antibody conjugate (ISAC) BDC-1001 in patients with advanced HER2-expressing solid tumors.[8] Ryan, C. (2023, August 11). BDC-1001 monotherapy under further evaluation in phase 2 trial in HER2+ cancers. OncLive. https://www.onclive.com/view/bdc-1001-monotherapy-under-further-evaluation-in-phase-2-trial-in-her2-cancers[9] Li, B. T., Pegram, M. D., Lee, K. W., Sharma, M., Lee, J., Spira, A. I., ... & Dumbrava, E. E. (2023). A Phase 1/2 Study of a First-in-Human Immune-Stimulating Antibody Conjugate (ISAC) BDC-1001 in Patients with Advanced HER2-Expressing Solid Tumors (NCT04278144), https://www.boltbio.com/wp-content/uploads/2023/06/Li-et-al-ASCO-2023-poster.pdf[10] Klempner, S. J., Beeram, M., Sabanathan, D., Chan, A., Hamilton, E., Loi, S., ... & Piha-Paul, S. A. (2021). 209P Interim results of a phase I/Ib study of SBT6050 monotherapy and pembrolizumab combination in patients with advanced HER2-expressing or amplified solid tumors.Annals of Oncology, 32, S450.[11] Sharma, Manish, et al. "Preliminary results from a phase 1/2 study of BDC-1001, a novel HER2 targeting TLR7/8 immune-stimulating antibody conjugate (ISAC), in patients (pts) with advanced HER2-expressing solid tumors."J Clin Oncol 39.15_suppl (2021): 2549.[12] Sava, J. (2023, April 4). BDC-1001 With/Without Nivolumab elicits clinical responses across solid tumors. Targeted Oncology. https://www.targetedonc.com/view/bdc-1001-with-without-nivolumab-elicits-clinical-responses-across-solid-tumors[13] Garnett, G., Mak, K., Duan, R., Hirkala-Schaefer, T., Lasalle, M., Escalante, N., ... & Barnscher, S. (2022). 1185 Optimization of purine-based TLR7 agonists as payloads for immune-stimulating antibody conjugates (ISACs).近期直播推荐识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物多肽偶联药物

2023-08-30

·美通社

加科思公布2023中期业绩研发投入持续增长

北京、上海和波士顿 2023年8月30日 /美通社/ -- 加科思药业（1167.HK）公布2023年中期业绩，公司多个研发项目持续推进，录得收入4030万元，研发投入同比增长5.5%至2.3亿元。加科思药业董事长兼CEO王印祥博士表示，"加科思自成立以来持续攻克难成药靶点，依托于诱导变构药物平台和iADC平台布局了十多个在研项目。今年以来，我们致力于探索格来雷塞的治疗潜力，将注册性临床从肺癌扩展至胰腺癌，这些进展令我们感到满意。随着今年完成的两次融资，我们将有充足的现金储备推进我们的研发项目。" 核心临床项目进展格来雷塞（ KRAS G12C 抑制剂， JAB-21822 ）非小细胞肺癌：单药注册性临床试验已在国内60多家医院启动，预计将于2023年9月完成入组，并于2023年底提交Pre-NDA（新药上市前）申请，于2024年上半年提交新药上市申请。胰腺癌：获得CDE（药品评审中心）用于KRAS G12C突变的二线或以上胰腺癌患者治疗的突破性治疗药物认定，单药注册性临床试验已在中国获批，是全球首个获批注册性临床的同靶点项目。临床研究中心预计将于2023年9月启动。结直肠癌：已在2023年JCA-AACR大会发布格来雷塞与西妥昔单抗联合用药数据，客观缓解率为62.8%（27/43），疾病控制率为93%（40/43）。这一联合用药的注册性临床试验正在与CDE进行沟通。 SHP2 抑制剂（ JAB-3312 ）与KRAS G12C抑制剂联用：JAB-3312与格来雷塞的I/IIa期临床试验正在中国入组患者，目前已入组超过100例患者；JAB-3312与sotorasib联合用药临床IIa期剂量扩展试验正在欧洲和美国进行。JAB-3312与格来雷塞联合用药的初步临床数据将于2023年10月举行的欧洲肿瘤内科年会（ESMO）以口头报告形式发布。与其他项目联用：JAB-3312正在与奥希替尼、PD-1单抗等药物进行联用，已在特定的肿瘤类型中观察到疗效信号。单药：JAB-3312是高活性的二代SHP2抑制剂，单药临床I/IIa期试验已经完成。其他临床项目进展 JAB-8263 （BET抑制剂）：针对实体瘤和血液流的临床I期试验正在中国和美国进行。在血液肿瘤中观察到疗效信号，II期推荐剂量将于2024年上半年确定。 JAB-2485 （极光激酶A抑制剂）：已于2023年4月举行的美国癌症研究协会（AACR）年会公布临床前数据。I/IIa期临床试验正在中美两国进行，已在第一个剂量组观察到疗效信号。 JAB-BX102（CD73单抗）：I/IIa期剂量扩展试验正在进行，预计将于2024年上半年获得II期推荐剂量。于2023年3月与默沙东达成JAB-BX102与KEYTRUDA® （帕博利珠单抗）联合用药的临床合作。 JAB-26766 （PAPR7抑制剂）：已于2023年6月在中国获批开展I/IIa期临床试验，临床试验正在计划中。 JAB-24114（GUE抑制剂）：已于2023年3月在中国获批开展临床试验。 JAB-BX300（LIF单抗）：已于2023年4月在中国获批开展临床试验。临床前项目进展 JAB-23400 （KRAS multi 抑制剂）已于2023年4月举行的AACR年会发布临床前数据。计划将于2024年上半年提交新药临床试验申请。 JAB-30300（P53激活剂）JAB-30300是口服小分子激活剂，针对带有P53 Y220C突变的实体瘤患者。计划将于2023年下半年提交新药临床试验申请。 iADC项目：依托于iADC技术平台，加科思开发了JAB-BX400（HER2 STING iADC）及JAB-X1800（CD73 STING iADC）。临床前研究表明，JAB-BX400对DS8201耐药的肿瘤模型有效，预计将于2024-2025年提交新药临床试验申请。加科思在加速推进在研项目的同时，业绩期内完成两次融资，以此保持充足的现金储备支持研发及公司运营。截至2023年6月30日，资金余额13亿元。电话会议相关信息：加科思将于北京时间2022年8月31日10:30-11:30 举办电话会议。注册链接： https://s.comein.cn/A1KcN 关于加科思加科思药业(1167.HK)致力于为患者提供突破性治疗方案。公司在研项目围绕KRAS、肿瘤免疫、肿瘤代谢、P53、RB、MYC六大肿瘤信号通路布局，核心项目以全球前三为目标。公司的愿景是与合作伙伴携手共进，成为全球认可的药物研发领导者。加科思的实验室坐落于中国北京、上海和美国波士顿，拥有诱导变构药物发现平台和iADC药物研发平台。了解更多，请访问: www.jacobiopharma.com 前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用"预期"、"相信"、"预测"、"期望"、"打算"及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，目的均是要指明其属前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述乃基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确定性及其他因素的影响，有些超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、中国政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述之任何义务；及 (b) 倘因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确。

AACR会议临床1期突破性疗法申请上市临床结果

100 项与 IMGS-501 相关的药物交易

登录后查看更多信息