Betulinic acid

——点击上方，关注我们—— 摘要 中药（TCM）包含原生草药与草药提取物，具有大量已证实的有益生物活性，可通过免疫调节、诱导细胞凋亡及调控肿瘤微环境（TME）发挥抗肿瘤作用。然而，溶解性差、生物利用度低、脱靶效应等问题限制了其治疗潜力。 中药活性成分含有可修饰基团、多活性位点、疏水侧链及刚性结构骨架，这些固有自组装特性可用于构建胶束、囊泡、水凝胶等自组装纳米材料。值得注意的是，这类中药基纳米材料可进一步通过肿瘤微环境响应性化学键修饰，实现化疗药物与免疫治疗药物的共递送，达成时空可控的药物释放，提升治疗效果。 本文重点阐述7 大类中药活性成分（多酚、醌类、单糖、皂苷、生物碱、植物甾醇、萜类）的肿瘤微环境响应性自组装策略，揭示其在肿瘤治疗中的应用潜力；同时讨论中药源自组装纳米材料的临床试验，以及天然小分子自组装纳米材料临床转化面临的挑战。 1. 引言 癌症常规临床治疗包括化疗、放疗和手术切除，但恶性肿瘤具有侵袭浸润、异质性和多药耐药性，导致预后较差。肿瘤微环境呈现独特生化特征：pH 降低、谷胱甘肽（GSH）水平升高、特定酶过表达、活性氧（ROS）水平增高。免疫抑制性肿瘤微环境驱动肿瘤生长与转移，非癌细胞及组分共同削弱免疫监视与抗肿瘤应答。例如，肿瘤微环境中活细胞释放的细胞外囊泡可携带免疫调节因子，实现细胞间信息交互；肿瘤微环境还会影响肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）募集与抗炎型 M2 极化；而缺氧、甘露糖代谢异常及免疫检查点阻断（ICB）导致的 T 细胞功能障碍，也会形成免疫抑制性肿瘤微环境。 通过激活机体天然抗肿瘤免疫的肿瘤免疫治疗已成为研究热点并取得重大突破。但受肿瘤微环境异质性影响，免疫治疗易产生耐药性并引发免疫相关不良事件。例如，晚期转移性耐药前列腺癌患者因存在免疫抑制性髓系细胞，对免疫检查点抑制剂响应不佳。 依据中医基础理论，恶性肿瘤发生发展归因于阴阳失衡、气血亏虚、痰湿瘀滞。一线治疗中，具有散结消癥、化痰祛湿功效的中药活性成分常作为辅助治疗手段。现代研究证实，中药通过细胞周期阻滞、诱导凋亡与自噬、抑制血管生成与转移、重塑肿瘤微环境、调控 DNA 甲基化、调节免疫应答等多种机制抑制肿瘤进展。 但中药普遍存在溶解性差、通透性低、体内循环时间短、脱靶毒性等缺陷。自组装纳米材料可改善其药代动力学特性，实现肿瘤靶向，最大化抗肿瘤疗效。例如，新型紫杉醇递送载体 Rg3-lipo 通过表面暴露的糖基，经葡萄糖转运蛋白 3 精准靶向免疫抑制性髓系细胞，通过抑制糖酵解与重编程逆转免疫抑制性肿瘤微环境。 令人鼓舞的是，中药活性成分具备可修饰官能团、多活性位点、刚性分子骨架与疏水侧链，拥有自组装特性，可通过π-π 堆积、氢键、金属配位、静电作用、硼酸酯键等超分子作用力，构建胶束、囊泡、水凝胶等自组装纳米材料。 与传统纳米材料相比，中药基自组装纳米材料具有显著优势： 提升中药溶解性与药代动力学参数； 包封率与载药量高（最高可达 100%）； 主要由药物活性成分自身构成，消除外源载体材料不可预测的生物相容性与毒性问题； 采用中药源组分，自组装条件绿色温和，成本低、易于规模化生产； 可实现多种治疗药物共递送，发挥强效协同抗肿瘤效果。此外，可通过特定官能团连接中药小分子化合物，制备形貌规整的纳米结构。同时，肿瘤微环境的低 pH、高谷胱甘肽、特定酶过表达、高活性氧等特征，可使响应性化学键断裂，实现中药的持续可控释放。 本文介绍常见中药活性成分干预恶性肿瘤的具体机制，重点阐述多酚、醌类、单糖、皂苷、生物碱、植物甾醇、萜类 7 大类成分的肿瘤微环境响应性自组装策略，详细说明谷胱甘肽、活性氧、pH、酶响应型中药自组装纳米材料，并探讨其临床试验与临床转化挑战。 2. 中药基自组装纳米材料 中药通过多靶点作用于肿瘤，相比单靶点合成药物，具有耐药性发生率低、安全性与耐受性更佳的独特优势。受经典中药配伍原则启发，越来越多中药采用共递送方式发挥强效抗肿瘤作用。但中药仍受溶解性差、通透性低、体内循环时间短、脱靶毒性等限制。 在构建中药基自组装纳米材料时，活性成分可发挥两种协同作用： 作为自组装结构基元：因含苯环、极性基团等特殊结构，通过超分子作用力自组装为理想纳米材料； 作为治疗载荷：被包载或偶联于纳米结构内发挥药理作用。 目前临床前研究多依赖偶然发现与经验总结，而基于配体的虚拟筛选、密度泛函理论计算等先进量子力学方法，已用于评估小分子化合物的共组装能力。本文依据结构相似性导致的自组装行为相似性，阐述多酚、醌类、单糖、皂苷、生物碱、植物甾醇、萜类 7 类常见中药活性成分的自组装策略。 2.1 多酚类自组装 多酚是最丰富的膳食抗氧化剂，为芳香环上带有酚羟基的植物源性化合物。单宁酸（TA）、姜黄素（CUR）、异甘草素（ISL）、木犀草素（LUT）等天然多酚具有抗血管生成、启动肿瘤细胞死亡、调控多种信号通路、生长因子受体与细胞黏附分子的作用。 邻位含两个酚羟基的天然多酚，可与 Mn²⁺、Cu²⁺、Fe²⁺/Fe³⁺等金属离子配位形成多酚网络，发挥协同抗肿瘤作用。金属离子广泛参与信号通路激活、生物催化（如激活 cGAS-STING 通路）、线粒体破坏介导的癌症治疗，还可介导铁死亡、铜死亡等独特细胞死亡方式。 多酚通过酚羟基强效消耗谷胱甘肽，引发氧化还原失衡，抑制谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）活性，同时靶向线粒体诱导脂质过氧化，放大 Fe²⁺催化的芬顿反应；还可协同转运 Cu²⁺使其在线粒体内蓄积，结合二氢硫辛酰胺 S - 乙酰转移酶（DLAT）导致其异常聚集，最终触发铜死亡。 单宁酸是 FDA 批准的食品添加剂，为含多个没食子酰基的天然多酚，具有两亲性、金属螯合能力与广泛药理作用。单宁酸 - 铈离子网络已用于炎症疾病研究，单宁酸 - Fe²⁺框架则应用于肿瘤治疗。Hu 等人构建单宁酸 - Fe²⁺框架修饰于包载 Na₂S₂O₈的纳米材料表面，在肿瘤微环境酸性条件下释放 Fe²⁺，协同诱导肿瘤细胞铁死亡与焦亡。单宁酸可通过氧化还原反应降解谷胱甘肽，使细胞对铜死亡敏感；Cu²⁺与单宁酸通过金属 - 多酚作用自组装，配体介导的界面相互作用使 Cu-TA 组装于细菌外膜囊泡表面，形成核壳结构，在酸性溶酶体环境（pH≈5.0）中实现 Cu 的靶向释放。 姜黄素提取自姜黄，可抑制 NF-κB 磷酸化、下调 Bcl-2 表达、激活 caspase 与 Bax 凋亡信号，有效诱导肿瘤细胞凋亡；还可调控肿瘤细胞 Ca²⁺浓度，诱导钙超载导致内质网膜不稳定与线粒体功能障碍，作为 Ca²⁺外流抑制剂增强 Ca²⁺基纳米治疗策略效果。Yan 等人开发包载光敏剂 IR780、姜黄素与多组分 DNAzyme 的两亲性胶束，通过生物矿化用磷酸钙封端，用于多模式协同光热治疗。 异甘草素为黄酮类化合物，提取自甘草根，具有抗肿瘤活性。其可调控血红素氧合酶 1（HMOX1）与 GPX4 促进胆囊癌细胞铁死亡；通过减少 GLUT4 介导的葡萄糖摄取、抑制乳酸产生与分泌、诱导 PDHK1/PGC-1α 介导的能量代谢紊乱抑制胃癌生长；还可抑制黑色素瘤细胞 PD-L1 表达与 STAT3 磷酸化，靶向 circ_0002860/miR-431-5p/RAB9A 通路抑制黑色素瘤生长，诱导 Akt 依赖性存活蛋白泛素化抑制口腔鳞癌，上调 ESR2 并抑制 PI3K/Akt 通路抑制结肠癌细胞生长并诱导凋亡，通过 SIRT6 减轻血管内皮细胞 NLRP3 介导的焦亡。 木犀草素为天然黄酮类化合物，提取自金银花与紫苏，在患者来源的胃癌类器官中证实具有抗肿瘤活性。其通过抑制血管生成、细胞外基质重塑、调控细胞周期、自噬、免疫、代谢重编程、抑制肿瘤干细胞、诱导铁死亡与焦亡、表观遗传修饰等发挥抗癌作用，可逆转多种化疗药物耐药。例如，通过下调 FAK/PI3K/AKT 通路克服食管鳞癌紫杉醇耐药，通过抑制 IL-6/STAT3 信号轴抑制胶质瘤干细胞增殖侵袭，抑制 TGF-β 信号克服骨髓瘤硼替佐米耐药，协同增强结肠癌细胞对铁死亡诱导剂 erastin 的敏感性。但其水溶性差、半衰期短、生物利用度低、存在潜在脱靶毒性。 2.2 醌类自组装 醌类具有共轭二酮结构，其抗肿瘤机制包括诱导铁死亡、抑制促肿瘤基因、产生活性氧，在药物开发中具有重要价值。醌类自组装主要有两种方式：与金属离子配位构建金属 - 醌网络，或与中药活性成分自发组装。 醌类母核结构使原子共平面，酚羟基与羰基为金属离子配位提供优势位点，含羧基的醌类（如大黄酸）的静电作用在自组装中至关重要。紫草素（SHK）提取自紫草，可破坏 ESM1-PKM2 相互作用，抑制 PKM2 二聚体 - STAT3 复合物核转位，抑制肿瘤代谢重编程与血管拟态；通过 HIF-1α/HO-1 轴诱导骨肉瘤铁死亡；上调 HMOX1 siRNA 使 Fe²⁺蓄积，克服卵巢癌顺铂耐药；靶向 PGC-1α 抑制线粒体生物发生，阻断三阴性乳腺癌转移；抑制肿瘤错配修复，激活 cGAS 介导的 IFN 反应，上调 PD-L1 增强免疫原性细胞死亡（ICD），克服头颈部鳞癌免疫检查点阻断治疗耐药；上调 RIPK3、p-RIPK3 与 MLKL 四聚体，诱导肿瘤细胞程序性坏死并触发免疫原性细胞死亡。 Fe³⁺- 紫草素金属 - 多酚网络（FeShik）纳米药物可作为免疫原性细胞死亡激活剂与多功能免疫佐剂用于肿瘤疫苗；通过表面工程修饰 RS17 肽的巨噬细胞可阻断 CD47-SIRPα 信号，负载紫草素、IR820 与二甲双胍后，募集 M1 型肿瘤相关巨噬细胞，协同光热治疗清除肿瘤并预防复发。 2.3 单糖类自组装 单糖是碳水化合物基本单元，为无法水解的多羟基醛或酮。单糖自组装研究主要集中于碳水化合物两亲物开发，通常为疏水尾（如烷基链）共价连接亲水糖基。无结构修饰时，单糖自组装主要由羟基间氢键驱动；过强氢键易形成分子内氢键，削弱羟基分子间相互作用，阻碍超分子网络构建。 果糖可通过非共价相互作用引导难溶性姜黄素自组装为形貌规整的纳米胶囊，其羟基与姜黄素烯醇式互变异构体形成氢键，降低疏水性并实现自发包载，同时作为天然稳定剂维持姜黄素在水性环境中的组装。 基于单糖的自组装体系因结构简单、来源广泛，且为人体生理功能必需能量源，具有重要研究价值，其固有自组装能力与超分子载体应用潜力值得深入探索。 2.4 皂苷类自组装 皂苷为结构多样的植物源性糖苷，由三萜或甾体苷元与糖链连接，具有两亲性与生物活性。人参皂苷、黄芪甲苷 IV、薯蓣皂苷等皂苷主要通过抑制细胞增殖迁移、血管生成、逆转耐药发挥抗癌作用。 皂苷基自组装纳米材料具有膜通透作用，可提高药物生物利用度、降低副作用，且活性位点具有协同作用。由亲水糖链与疏水苷元（三萜、甾体）组成的两亲性皂苷，是自组装前药的理想候选物。在极性溶剂中，糖链向外伸展，疏水相互作用驱动疏水部分聚集为核结构，最终自组装为胶束或囊泡状超分子结构。 人参皂苷为多种植物（如人参）的主要生物活性三萜类化合物。人参皂苷 Rg3 可抑制人卵巢癌 HO8910 细胞增殖并触发程序性死亡，诱导人黑色素瘤与多发性骨髓瘤细胞 G1 期阻滞；增强 H22 荷瘤小鼠淋巴细胞增殖，促进 Th1 型细胞因子分泌，下调免疫抑制分子 B7-H1 与 B7-H3 表达，调控肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫；降低 B7-H1 表达恢复 T 细胞毒性，逆转人非小细胞肺癌细胞顺铂耐药。人参皂苷 Rh2 可促进 T 细胞浸润肿瘤，增强脾淋巴细胞细胞毒活性，增强黑色素瘤荷瘤小鼠抗肿瘤免疫。 人参皂苷 Rb1 自组装纳米材料可包载原人参二醇、紫杉醇等疏水药物形成纳米粒，体内外实验显示最终制剂抗肿瘤活性显著高于临床紫杉醇注射液。基于皂苷的免疫刺激复合物（ISCOMs）具有良好临床前佐剂活性，可作为安全有效的疫苗佐剂，改变淋巴流动并促进抗原进入引流淋巴结。 甘草酸（GA）为甘草主要活性成分，通过调控细胞周期与凋亡信号发挥抗肿瘤作用，可抑制 U251 细胞增殖并诱导凋亡，抑制 STAT3 磷酸化减弱调节性 T 细胞（Tregs）与髓源抑制细胞（MDSCs）功能。其具有亲水葡萄糖醛酸与疏水苷元的两亲结构，可与疏水药物自组装形成包合物，提高药物溶解度与生物利用度；亲水葡萄糖醛酸可选择性结合葡萄糖转运蛋白（GLUTs）上的活性靶向配体，实现靶向递送。 Zhong 等人通过硫酮（TK）接头连接甘草酸与人参皂苷 Rh2，自组装为无载体纳米药物，实现刺激响应性释放，用于口腔鳞癌协同靶向化疗。Luo 等人通过小檗碱（BER）、大黄酸（R）与甘草酸 pH 触发共组装，构建无载体水凝胶，三种成分通过非共价相互作用交联；Wu 等人通过甘草酸、Cu²⁺与雷公藤红素分子配位键与氢键端到端共组装，构建无载体水凝胶系统，通过铜死亡机制增强 T 细胞活化，有效逆转免疫检查点阻断治疗中的肿瘤免疫逃逸。 2.5 生物碱类自组装 生物碱为结构多样的含氮次生代谢产物，主要含源自氨基酸的杂环氮，按生物合成来源与结构复杂度分为真生物碱、原生物碱与伪生物碱。中药生物碱自组装研究主要集中于喜树碱（CPT）与小檗碱，以解决其生物利用度难题。 带正电的季铵离子与 π- 系统的结构特性，对生物碱自组装至关重要。喜树碱提取自喜树树皮，因严重不良反应曾终止临床试验，主要通过抑制拓扑异构酶 1（TOP1）发挥抗肿瘤作用。其可激活 cGAS-STING 通路，但细胞毒性高、安全剂量范围窄、单靶点治疗易耐药，且 α- 羟基内酯 E 环结构不稳定，易转化为羧酸盐失活。 喜树碱前药改性产物伊立替康（Ir）、拓扑替康已获批临床使用，伊立替康为结直肠癌一线化疗方案药物，也是免疫原性细胞死亡诱导剂，但存在严重腹泻、长期高剂量使用耐药两大难题。联合 PARP 抑制剂可有效逆转 PARP 介导的耐药。 Zhang 等人用二碳酸二叔丁酯（BOC）修饰紫杉醇与 7 - 乙基 - 10 - 羟基喜树碱（SN38）的羟基，在 α- 生育酚琥珀酸酯（α-TOS）存在下，促进两种药物共自组装为球形纳米材料，在肿瘤微环境酸性条件下，α-TOS 质子化触发纳米材料解聚。Gao 等人合成含四个功能基元的肽前药，利用苯丙氨酸 - 苯丙氨酸（-Nap）基元作为自组装支架，通过酯化连接化疗药物喜树碱与抗生素，增强体内杀菌效果，实现化疗与免疫治疗联合抑制结直肠癌。 自组装纳米材料可增强喜树碱稳定性、降低脱靶效应，实现肿瘤靶向递送与刺激响应性释放。例如，利用肿瘤微环境高活性氧特性，构建硫酮接头连接喜树碱与 5 - 氟尿苷的自组装胶束，结合透明质酸修饰的 IR780 实现光疗协同，诱导免疫原性细胞死亡，抑制原发与远端肿瘤。Feng 等人通过超分子自组装构建右手手性喜树碱纳米纤维，具有显著线粒体靶向能力与优异活性氧生成能力。 小檗碱为异喹啉类生物碱，主要提取自黄连等药用植物，对卵巢癌、乳腺癌、食管癌等多种恶性肿瘤具有广谱抗癌活性，可诱导细胞周期阻滞、凋亡，抑制转移与血管生成。F127 胶束包载可改善其溶解度与生物利用度，小檗碱与和厚朴酚、绿原酸可通过电荷相互作用与 π-π 堆积，在水溶液中自发形成无载体、高载药量纳米材料。小檗碱具有细胞膜穿透能力，可通过强亲和力与核酸形成稳定复合物，对脑内广泛分布的多巴胺 D3 受体（D3R）具有特异性结合亲和力，为脑靶向递送系统提供理论基础。但其口服生物利用度低、肠道吸收差。 小檗碱季铵阳离子（N⁺）与甘草酸羧酸阴离子（-COO⁻）形成离子对，结合疏水相互作用与 π-π 堆积，可与甘草酸、两亲性青蒿素自组装为无载体递送系统治疗实体瘤；其阳离子特性通过静电吸引靶向线粒体，甘草酸可抑制 P - 糖蛋白（P-gp）介导的外排增强小檗碱滞留；但高剂量对肠道菌群有显著抗菌活性，可能引发不良反应。 2.6 植物甾醇类自组装 植物甾醇广泛存在于植物界，以 β- 谷甾醇、甘草次酸（GRA）为代表，结构与胆固醇相似，具有环戊烷多氢菲骨架。其自组装关键结构特征： 亲水极性部分：C3 位羟基； 疏水亲脂部分：甾体骨架与 C17 位脂肪侧链； 整体平面甾体结构赋予亲脂性。 C3 位羟基通过分子间氢键驱动分子自组装，基于这些结构特性与超分子相互作用，可构建植物甾醇纳米材料。 甘草次酸为提取自甘草根的五环三萜，具有抗炎、抗肿瘤、保肝作用，但溶解性差、全身毒性高。无载体甘草次酸水凝胶（GAGs）可形成热响应网络，具有强效抗炎抗菌作用，适用于术后粘连预防；甘草次酸偶联聚合物纳米颗粒（DGA）通过活性氧响应接头，利用病理性氧化应激靶向调控缺血性卒中小胶质细胞；甘草次酸基胶束（GCTR PMs）共递送雷公藤红素与光敏剂，利用肿瘤特异性活性氧与光动力激活实现协同治疗；pH / 谷胱甘肽双响应前药、甘草次酸 - 环糊精 - 普鲁兰纳米材料可增强肝脏靶向，降低脱靶毒性。 β- 谷甾醇为植物源性植物甾醇，结构与胆固醇类似，具有抗癌、抗炎、降胆固醇作用，但水溶性差、生物利用度低。通过离子凝胶法将其包封于海藻酸钠 / 壳聚糖纳米粒，利用阴离子海藻酸钠与阳离子壳聚糖的静电相互作用，钙离子稳定，可提高溶解度、稳定性与靶向递送能力；叶酸配体共轭可主动靶向叶酸受体过表达的癌细胞。 2.7 萜类自组装 萜类为由异戊二烯（C5）单元构成的大类天然产物，按碳骨架大小分为单萜、二萜、三萜等。其自组装受关键结构特征调控： 多个手性中心； 羟基、羧基等亲水基团的数量、位置与取向各异； 疏水骨架与整体平面构象。 萜类的两亲性与平面结构，主要通过疏水相互作用与氢键协同驱动自组装。代表性成分包括齐墩果酸（OA）、熊果酸（UA）、白桦脂酸（BA）、冬凌草甲素（ORI）。 齐墩果酸为天然五环三萜，具有抗炎与抗肿瘤作用。齐墩果酸纳米胶束可结合 PSMA6 激活 20S 蛋白酶体，诱导癌细胞焦亡并促进免疫细胞浸润；齐墩果酸偶联透明质酸胶束靶向共递送阿霉素，通过调控 NF-κB 与 Sirt1 通路增强细胞毒性、降低全身毒性；叔胺修饰齐墩果酸纳米粒通过 TOM70 相互作用靶向线粒体，触发胶质母细胞瘤焦亡；多组分三萜纳米系统共组装齐墩果酸与山楂酸，改善 CDK4/6 抑制剂递送，增强三阴性乳腺癌免疫原性细胞死亡。 熊果酸为五环三萜化合物，具有抗癌、抗氧化、抗炎作用，但溶解性差、生物利用度低。生物活性肽类辅助纳米平台可使熊果酸 pH 响应自组装为螺旋纤维，在酸性肿瘤微环境中转化为病毒样簇，增强肿瘤穿透与线粒体靶向；熊果酸作为自组装模板共递送 CRISPR/Cas9，构建仿生纳米平台（UR@M），协同增强肝癌免疫激活与基因编辑；聚熊果酸（PUA）纳米粒利用其固有抗氧化特性共递送白藜芦醇，发挥双重治疗作用。 白桦脂酸为提取自桦木等植物树皮的五环羽扇豆烷型三萜，具有抗肿瘤、抗炎、神经保护作用，可穿透血脑屏障，通过线粒体通路选择性诱导癌细胞凋亡，在胶质母细胞瘤治疗中具有潜力。通过脱水缩合将白桦脂酸与壳寡糖（COS）偶联，构建无载体纳米组装体（COS-BA/Ce6 NPs），形成 pH 响应性两亲前药，在酸性肿瘤微环境中触发药物释放，正常组织中保持休眠，联合叶绿素 e6 介导的光动力治疗与抗 PD-L1 免疫治疗，对原发与转移灶产生协同抗肿瘤效果；叶酸靶向脂质体纳米系统（F/CL@BM）序贯释放雷公藤红素与白桦脂酸治疗三阴性乳腺癌，先通过雷公藤红素破坏癌相关成纤维细胞，再将白桦脂酸负载胶束递送至肿瘤细胞，显著提升治疗效果。 冬凌草甲素为提取自冬凌草的天然二萜，主要通过诱导铁死亡、凋亡等多种细胞死亡发挥强效抗肿瘤作用。Xu 等人设计基于冬凌草甲素的自组装聚合物前药纳米粒，利用其固有特性构建活性氧响应纳米结构用于胃癌治疗；冬凌草甲素驱动自组装结合双氢青蒿素，构建氧化还原破坏系统，通过同步消耗谷胱甘肽与放大活性氧，强效诱导铁死亡。 3. 肿瘤微环境响应型中药基纳米材料 免疫抑制性肿瘤微环境驱动肿瘤生长与转移，靶向并重塑免疫抑制性肿瘤微环境是关键治疗策略。中药成为肿瘤微环境调控的重要来源，主要通过三种关联机制： 生物活性成分直接调控肿瘤微环境相关细胞，逆转免疫抑制； 特定中药分子作为固有配体，靶向肿瘤微环境中过表达的受体； 多功能化学结构使其成为构建刺激响应性递送系统的理想基元。 基于此，可利用肿瘤细胞的独特胞内特征（酸性 pH、高谷胱甘肽、酶过表达、高活性氧），设计肿瘤微环境响应型中药自组装纳米材料。这类材料利用在肿瘤微环境中特异性断裂的敏感化学键，生成可自组装的两亲前药分子。 中药化合物因固有理化特性，是构建肿瘤微环境响应纳米材料的理想选择。许多中药活性成分含天然官能团（酚羟基、α,β- 不饱和羰基、过氧桥），可直接修饰为响应性化学键。与传统递送系统不同，中药基纳米材料为整合型治疗剂，其激活、释放与多靶点活性与肿瘤微环境特异性刺激内在耦合，提升靶向精准度与肿瘤微环境重塑协同效果。 本文主要介绍谷胱甘肽响应、活性氧响应、pH 响应、酶响应型中药源自组装纳米材料。 3.1 谷胱甘肽响应型中药基纳米材料 谷胱甘肽响应型药物自递送系统利用肿瘤细胞（2–10 mM）与正常细胞谷胱甘肽水平的显著差异。典型机制为金属 - 多酚网络型中药纳米材料中的还原敏感性金属离子。Zhen 等人将异甘草素与金樱子多糖（RLP）通过 Fe³⁺配位形成 ISL@RLP-Fe 复合物，谷胱甘肽作为强还原剂与螯合剂，还原 Fe³⁺并竞争配位位点，在 10 mM 谷胱甘肽条件下结构解体；弱酸性条件下金樱子多糖羧基质子化削弱螯合能力，进一步破坏配位结构。Cui 等人设计青蒿琥酯螯合 Fe³⁺并修饰 PD-L1 抗体的 IAA NPs，在高谷胱甘肽浓度下实现响应性药物释放。 主动消耗谷胱甘肽策略：Qin 等人构建双去甲氧基姜黄素 - 铜（bm-Cur-Cu）超分子纳米复合物，谷胱甘肽暴露后 Cu²⁺还原使复合物解体，释放的双去甲氧基姜黄素通过 α,β- 不饱和酮发生迈克尔加成反应共价消耗谷胱甘肽，同时下调 SLC7A11 等关键蛋白，从上游抑制谷胱甘肽生物合成。 二硫键（S–S）是最常见的谷胱甘肽响应键，谷胱甘肽响应聚合物胶束（RIMNA）通过二硫键断裂实现肿瘤特异性载荷释放。二硫桥接阿霉素前药（PEG-SS-DOX）在高谷胱甘肽环境中实现肿瘤特异性释放，显著降低阿霉素相关心脏毒性。Li 等人开发活性氧 / 谷胱甘肽双敏感递送系统共递送姜黄素与 miR155，激活持续抗肿瘤免疫应答；交联姜黄素 / Cy5-miRNA@DssD-Hb NPs 在生理条件下药物泄漏极少（48 h＜10%），在谷胱甘肽与活性氧触发下实现释放。 硒（Se）、碲（Te）原子半径更大，更易被谷胱甘肽亲核进攻，键还原电位：Te＞Se＞S，断裂速率依次降低。二硒键（Se–Se）具有活性氧 / 谷胱甘肽双响应特性，硒自身具有抗氧化与抗炎作用，协同增强抗肿瘤效果。Wang 等人将疏水大黄酸通过硒代胱胺接头接枝到亲水透明质酸骨架，合成两亲性聚合物 RSeHA，在高谷胱甘肽条件下二硒键转化为硒代亚磺酸或硒酸，导致胶束结构降解。 3.2 活性氧响应型中药基纳米材料 肿瘤与正常细胞活性氧水平的显著差异（肿瘤约 100×10⁻⁶ M，正常约 20×10⁻⁹ M），可设计活性氧敏感前药实现靶向释放。相比依赖谷胱甘肽的还原策略，活性氧响应特异性更高，是精准癌症治疗的潜力方向。 活性氧可作为前药激活的有效触发器。Ren 等人开发活性氧响应前药，通过化学掩蔽活性 α- 亚甲基 -γ- 内酯基团，在生理条件下保持稳定；在高活性氧肿瘤微环境中，接头氧化断裂释放活性基团，共价抑制硫氧还蛋白还原酶 1（TrxR1）。中药可作为活性氧诱导剂，触发线粒体活性氧爆发实现自放大药物释放。Wang 等人通过硫酮接头偶联青蒿琥酯与化疗药物制备前药，采用纳米沉淀法自组装；在 H₂O₂与・OH 存在下，接头硫原子氧化，同时青蒿琥酯过氧桥被血红素 Fe²⁺还原裂解，产生额外活性氧，最终实现协同药物释放。 中药可偶联实现肿瘤靶向：肝癌细胞过表达甘草次酸受体，Xu 等人开发甘草次酸修饰的羧甲基壳聚糖 - 硫酮 - 大黄酸偶联物（GCTR），经甘草次酸介导靶向后，硫酮接头在高活性氧肿瘤微环境中断裂，实现抗肿瘤载荷可控释放。 活性氧响应型中药基纳米材料临床转化面临挑战： 活性氧敏感前药固有不稳定性，光照、热暴露降低保质期并触发提前释放； 前药激活所需活性氧存在脱靶毒性，需严格控制时空水平； 合成路线复杂、生产成本高，存在经济性与规模化障碍。 3.3 pH 响应型中药基纳米材料 肿瘤微环境酸性主要源于肿瘤细胞快速增殖导致的过度糖酵解与乳酸蓄积，细胞外 pH 约 6.5（正常组织 7.4），细胞质与特定细胞器 pH 更低。这种 pH 梯度为设计 pH 刺激响应型中药基纳米材料提供有利条件。 腙键、亚胺键、酯键、酰胺键为典型 pH 敏感键。腙键在生理 pH 7.4 条件下比酯键、乙烯基醚、亚胺键更稳定，适用于区分病理与生理状态；质子流入时腙键 C=N 断裂，生成酮与肼。阿霉素含活性羰基，常与其他物质偶联形成腙键，实现酸性环境响应释放。 希夫碱由胺与羰基反应生成，含亚胺键，为可逆共价键，强度与可控性优于非共价相互作用（静电、氢键、疏水、π-π 堆积）。Yan 等人将柚皮苷（NRG）与 ε- 聚赖氨酸（ε-PLL）脱水缩合制备柚皮苷碳点（NRG-CDs），富含氨基的 NRG-CDs 与氧化葡聚糖（ODA）通过 pH 敏感希夫碱交联，制备可注射水凝胶（CO-Gel）；在酸性肿瘤微环境中，亚胺键质子化水解破坏凝胶网络，实现 NRG-CDs 局部按需释放。利用酸性肿瘤微环境作为精准触发器，5 - 氨基乙酰丙酸（ALA）、Fe³⁺与姜黄素通过金属配位驱动自组装构建无载体纳米药物，酸性条件下金属配位键质子化断裂，实现 pH 响应性药物释放。 pH 响应策略在肿瘤治疗中应用广泛，优势显著： 腙键、亚胺键、酯键等 pH 响应键，实现药物在酸性肿瘤微环境特异性释放，靶向递送中药并降低脱靶毒性； 中药多具两亲性与可修饰特性，可通过分子自组装构建无载体 pH 响应递送系统，避免载体相关副作用； 中药与其他治疗剂偶联，可构建 pH 响应共递送系统，实现协同抗癌效果。 但部分 pH 敏感键（如亚胺键）生理条件下稳定性有限，可能导致靶点前提前释放；化学修饰过程中需保留中药活性基团结构完整性与药理活性，系统药理学验证确保修饰后疗效维持。 3.4 酶响应型中药基纳米材料 酶响应设计广泛应用于药物自递送系统，利用酶的高特异性与生理 / 病理条件下的表达差异。基质金属蛋白酶、组织蛋白酶等在肿瘤进展与转移过程中过表达，基于此开发多种酶触发前药用于癌症诊疗，实现肿瘤部位靶向激活与可控药物释放。 常用过表达酶为蛋白酶与磷脂酶，例如锌依赖性基质金属蛋白酶家族的 MMP-2、MMP-9 在肿瘤坏死因子中过表达。酶响应位点主要为肽键、酯键、糖苷键。底物肽键可实现中药可控释放，例如合成含 MMP-2 特异性切割位点的 GPLGVRGDK 肽链或 PVCI LIG 序列。Huang 等人设计特异性 MMP-2 响应肽底物，使近红外通道长余辉信号仅在 MMP-2 切割肽底物后 “开启”，精准评估胶质母细胞瘤细胞水平 MMP-2 活性。 组织蛋白酶在胶质母细胞瘤中上调，组织蛋白酶 B、D、S 成为潜在生物标志物；组织蛋白酶 B 与丝氨酸蛋白酶 uPAR 通过调控性别决定区 Y 盒 2 与 Bmi1 表达，调节胶质母细胞瘤自我更新。碱性磷酸酶（ALP）因癌细胞代谢活性增强、缺氧诱导上调、侵袭性肿瘤细胞外基质重塑，在肿瘤微环境中高表达，常作为肿瘤进展生物标志物，可触发肽序列中磷酸化酪氨酸（pTyr）去磷酸化，引发构象变化，使 PAC-SABI 在癌细胞膜上自组装。磷脂酶 A2（PLA2）为钙依赖性酯酶，水解甘油磷脂 SN-2 位脂肪酸部分，在肿瘤中上调，成为治疗靶点；诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生的自由基一氧化氮（NO）失调，使 NO 抑制成为胶质母细胞瘤新兴治疗方向。 但酶表达的患者间异质性，可能降低纳米材料自组装的触发效率与特异性，导致响应不一致或脱靶释放。开发多响应纳米递送系统成为有潜力的解决策略，多内源响应平台可协同响应多种肿瘤微环境内源性信号，全面激活纳米颗粒，克服单刺激系统局限，提升肿瘤靶向准确性与治疗效果。 3.5 多刺激响应型中药基纳米材料 设计多刺激响应性药物自递送系统，可实现药物释放的精准时空控制，提升治疗特异性与效果。这类系统整合肿瘤微环境中的 pH、氧化还原电位、酶活性、活性氧等环境触发器，实现阶段性药物释放与协同治疗。 Yang 等人基于金属有机框架（MOF-5）构建 PMDC NPs 纳米中药系统，共载双氢青蒿素与 CO 释放分子 CORM-401，用 pHCT74 肽功能化实现主动靶向，具有 pH / 谷胱甘肽双重响应性：酸性肿瘤微环境下 MOF-5 结构分解，快速释放双氢青蒿素与 CORM-401；细胞内高谷胱甘肽水平还原框架内二硫键，加速药物释放并触发活性氧介导的 CO 生成。释放的双氢青蒿素通过活性氧放大诱导铁死亡与凋亡，CO 气体增强免疫原性细胞死亡，最终激活全身抗肿瘤免疫，通过多刺激释放机制实现化疗、气体治疗与免疫治疗协同。 Liu 等人开发 DZ@CPH 杂化胶束系统，由透明质酸 - 聚乳酸（HA-PLA）通过氧化还原敏感二硫键偶联，磷酸钙（CaP）增强，共载多西他赛（DTX）与唑来膦酸（ZOL），具有 pH / 氧化还原双重响应性：在骨转移酸性微环境中，CaP 溶解释放唑来膦酸，抑制破骨细胞活性与骨吸收；癌细胞内高谷胱甘肽水平断裂二硫键，破坏胶束释放多西他赛诱导凋亡。透明质酸壳通过三阴性乳腺癌细胞过表达的 CD44 受体主动靶向，增强细胞摄取与位点特异性药物蓄积，协同重塑免疫抑制与溶骨性微环境，打破肿瘤生长与骨破坏的恶性循环。 Li 等人设计 “隐形” 纳米递送系统 PTX@NPs-aPD1-IL，共递送紫杉醇与抗 PD-1 抗体（aPD-1）治疗肺癌，体现多刺激响应在精准时空控制药物释放、增强化疗免疫治疗协同效果的高级应用。这类设计呈现级联响应纳米平台趋势，不仅提升药物生物利用度与靶向性，还通过整合化疗、免疫、微环境调控治疗重塑肿瘤微环境，利用多种内源性刺激实现更深肿瘤穿透、更长循环时间、可控药物释放，为结直肠癌、骨转移三阴性乳腺癌等复杂疾病的中药源纳米治疗提供稳健框架。 4. 中药用于癌症治疗的临床试验 近期临床研究证实中药在癌症治疗中的重大进展，尤其在血液系统恶性肿瘤、化疗副作用管理与靶向治疗方面。多项设计完善的临床试验为中药的疗效与安全性提供有力证据，但复杂的新型中药自组装纳米材料面临诸多挑战，尚未进入临床研究。 急性早幼粒细胞白血病（APL）中，雄黄 - 青黛配方（RIF）效果显著。APL16 试验（NCT02899169）证实雄黄 - 青黛配方非劣于三氧化二砷，2 年无病生存率 97% vs 98%，心脏不良事件更少，可门诊管理。儿童急性早幼粒细胞白血病中，雄黄 - 青黛配方实现 100%5 年无事件生存率与总生存率，感染率与住院时间显著低于传统治疗。 化疗诱导毒性管理中，生姜泻心汤（ChiCTR1800018490）有效预防小细胞肺癌患者伊立替康相关腹泻，尤其对 UGT1A1 基因多态性患者获益明显。八味地黄丸（UMIN 000021361）使接受紫杉醇治疗的卵巢癌患者持续性神经病变发生率从 55.6% 降至 18.2%。银杏酮酯片（ChiCTR2200065694）改善蒽环类药物治疗乳腺癌患者的记忆与执行功能，同时降低氧化应激标志物，为化疗相关认知障碍提供潜在治疗选择。 新型纳米载体紫杉醇制剂的临床研究，为中药自组装纳米材料提供发展路径。II 期研究（NCT04294784）对比白蛋白结合型紫杉醇 + 卡瑞利珠单抗（Cam-NP）与白蛋白结合型紫杉醇单药（NP）治疗晚期胃癌，客观缓解率（ORR）33.3% vs 10.7%。聚合物胶束紫杉醇 ZSYY001 的临床前与 I 期研究（CTR20210347）证实其安全性与抗肿瘤活性，晚期实体瘤患者客观缓解率 11.11%，疾病控制率 50%。这些成功临床试验为中药自组装纳米材料提供发展路线，利用聚合物胶束、白蛋白结合纳米材料等策略，提升中药溶解度、靶向递送能力并降低毒性。 中药临床研究正从经验医学向循证精准医学转型。中药在血液系统恶性肿瘤中展现与标准疗法相当的治疗潜力，有效管理化疗诱导毒性，并与基因组学结合实现个性化应用。尽管中药源自组装纳米材料具有理论靶向优势，但在标准化与规模化方面面临转化挑战。这一发展体现中药在肿瘤学中从支持性治疗到协同甚至主要治疗的角色拓展，其科学基础正通过临床与药理学研究严格验证。 5. 结论与展望 中药自组装纳米材料利用中药固有生物活性与肿瘤微环境独特特征，成为癌症治疗的潜力平台。这类无载体系统通过 π-π 堆积、金属配位等超分子作用力形成，提升药物溶解性与肿瘤靶向能力。重要进展包括：多酚基金属 - 多酚网络诱导铁死亡 / 铜死亡并调节免疫应答；皂苷组装体增强化疗递送并逆转免疫抑制；生物碱纳米结构通过双重拓扑异构酶 1 / 微管抑制克服多药耐药；肿瘤微环境响应性接头实现可控药物释放，降低脱靶效应。 中药自组装纳米材料在癌症治疗中前景广阔，但临床转化前需解决以下挑战： 肿瘤微环境异质性：患者与解剖部位的遗传异质性，影响纳米材料可靠性与稳定性，多响应纳米递送系统可缓解该问题； 标准化与质量控制：需建立全制备过程质量控制体系，通过粒径、Zeta 电位、载药量、包封率、体外响应释放效率等参数保证批间稳定性； 药代动力学与安全性： uncontrolled 降解可能导致全身毒性，需整合多响应机制与主动靶向配体，构建智能递送系统优化体内分布与肿瘤靶向，采用细胞膜包被等仿生策略提升生物相容性与靶向性，临床转化前需完成免疫毒性、心脏毒性等全面临床前安全性评估； 规模化与成本效益：精确化学计量比使大规模生产技术要求高，微流控等先进放大技术可实现工业级可重复、一致性生产； 作用机制不明确：多数系统的多靶点效应（铁死亡、免疫调节）仅通过体外研究推断，缺乏体内模型验证，深入理解药效动力学对联合治疗方案至关重要。 尽管存在挑战，中药自组装纳米材料代表癌症治疗的变革性方向。金属 - 多酚配位、活性氧敏感前药、两亲性皂苷组装的进展，证实精准肿瘤微环境响应药物递送的潜力。未来发展依赖跨学科合作，结合人工智能优化共组装设计、整合 CRISPR-Cas9 等生物制剂的混合系统与严格临床验证。解决标准化、安全性、规模化与监管障碍后，这类天然纳米药物有望革新肿瘤治疗，提供协同靶向治疗策略。 需要原文PDF，请关注并私信。 💛 感谢阅读，关注我们，一起前行。 关注下方二维码👇，关注后续精彩内容~~~ 往期精彩推荐  AFM（IF=19.0）：多重响应透明质酸水凝胶，为骨关节炎治疗带来新希望 Phytomedicine：甘草酸与乌头碱自组装通过抑制自噬并诱导能量代谢重编程改善心力衰竭 Phytomedicine：多组学揭示何首乌及其炮制品的肝毒性机制与关键毒性成分 Journal of Advanced Research：人工智能驱动的中药多尺度靶点分析--从单一化合物药理作用到方剂配伍协同机制 Phytomedicine：片仔癀药效物质基础及作用机制研究 —— 基于抑制氧化应激与铁死亡改善酒精相关肝病 Phytomedicine：中药药效物质基础及作用机制研究-基于多模型与植物化学分析揭示天南星最优成分抗阿尔茨海默病作用机制 CEJ（IF=13.2） | 中药苦参碱 - 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导语： 泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system，UPS）是细胞内最精密的蛋白质降解机器，通过E1-E2-E3级联反应通路，实现蛋白质的"精准标记"与"定向清除"。从2003年首个蛋白酶体抑制剂硼替佐米获批，到2025年PROTAC和分子胶技术的临床突破，UPS已成为肿瘤、神经退行性疾病和自身免疫病药物研发的核心靶点。 Section.01 什么是泛素-蛋白酶体系统？ 泛素-蛋白酶体信号系统（UPS）是真核细胞内最主要的非溶酶体蛋白质降解途径，负责调控约80%以上的细胞内蛋白降解。该系统的核心功能是通过高度特异性的泛素化标记，识别并降解错误折叠、受损或不再需要的蛋白质，从而维持细胞内的蛋白质稳态（Proteostasis） 除了作为细胞的“精准清道夫”，UPS更是关键的信号调控枢纽，它通过控制关键调节蛋白（如细胞周期蛋白、转录因子、肿瘤抑制因子等）的半衰期，精确调控细胞周期进程、DNA损伤修复、免疫应答、炎症反应及细胞凋亡等生命活动[1] 泛素-蛋白酶体系统的组成和过程[1,2] Section.02 核心成员解析：结构决定功能 1.泛素：细胞的“死亡标签”[2] 泛素是一个由76个氨基酸组成的高度保守小分子蛋白（约8.5 kDa），广泛存在于真核细胞中。其结构包含： 一个暴露的C端甘氨酸（Gly76），与底物蛋白或下一个泛素分子形成异肽键 7个内部赖氨酸残基（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63），作为多泛素链的延伸位点 N端起始为甲硫氨酸（Met1）。它是形成线性泛素链（M1链） 的关键，N端可与另一个泛素的C端通过肽键直接相连 不同连接方式决定不同命运：K48连接的泛素链主要靶向蛋白酶体降解；K63链则参与信号转导、DNA修复等非降解功能；K11链在细胞周期调控中发挥重要作用；而M1链则主要参与炎症信号通路的调控。 2.E1-E2-E3酶联反应通路[3] 泛素化修饰是一个ATP依赖的酶联反应过程，需要三种酶的协同作用： E1（泛素激活酶）:在ATP供能下，E1与泛素的C端形成高能硫酯键，激活泛素分子。 E2（泛素结合酶）:接受来自E1的活化泛素，形成E2~Ub硫酯中间体。 E3（泛素连接酶）:负责特异性识别底物蛋白，并将泛素从E2转移到底物上。E3是决定底物特异性的关键因子。 根据结构和催化机制的不同，E3泛素连接酶主要分为四大类：RING型、HECT型、RBR型和RCR型，此外还有U-box亚家族[2] 3.蛋白酶体：分子粉碎机[1] 26S蛋白酶体是一个巨大的多亚基复合物，由20S核心颗粒和19S调节颗粒组成。 20S核心颗粒：由四个堆叠的环组成（两个α环和两个β环），呈桶状结构。蛋白水解活性位于β1、β2和β5亚基上。 19S调节颗粒：位于20S颗粒的一端或两端，负责识别泛素化底物、去泛素化、解折叠底物蛋白并引导其进入20S核心腔。 在哺乳动物中存在多种蛋白酶体亚型：组成型蛋白酶体存在于所有细胞中；免疫蛋白酶体（含β1i、β2i、β5i）主要在免疫细胞中表达，负责抗原肽的加工提呈；胸腺蛋白酶体则特异地存在于胸腺皮质上皮细胞中。 4.去泛素化酶：可逆调控的关键角色 去泛素化酶（Deubiquitylating Enzymes, DUBs）是一类特异性蛋白酶，能够从底物蛋白上移除泛素标签或编辑泛素链，逆转泛素化的功能。人类基因组编码约100种DUBs，分为半胱氨酸蛋白酶类（包括USP、UCH、OTU、MJD、MINDY、ZUP1等亚家族）和金属蛋白酶类（JAMM家族）[4,5]  DUBs通过移除泛素链，可以“拯救”蛋白免于降解，同时回收泛素分子供循环使用。许多DUBs（如USP7）在肿瘤中过表达，成为有前景的药物靶点[6]  Section.03 传导机制:“标记-识别-降解”的精密流程 泛素-蛋白酶体系统的完整工作流可分为五个精密步骤[1]： 步骤1：E1激活泛素 E1酶（UBA1）通过ATP依赖反应激活泛素C端甘氨酸，形成E1-泛素硫酯中间体。这是整个级联反应的限速步骤。 步骤2：E2接收泛素 活化的泛素从E1转移至E2酶的催化半胱氨酸残基，形成E2-泛素硫酯复合物。E2酶的种类决定了后续多泛素链的连接类型。 步骤3：E3识别底物并催化泛素转移 E3连接酶通过其底物识别结构域特异性结合靶蛋白，同时与E2-泛素复合物相互作用，催化泛素从E2转移至底物赖氨酸残基。此步骤的特异性由E3决定，是UPS精准性的核心保障。 步骤4：多泛素链延伸 单个泛素标记不足以启动降解。E3酶或专门的泛素链延伸酶（E4）在底物上构建K48连接的四聚体以上多泛素链，形成蛋白酶体识别的"降解信号"。 步骤5：蛋白酶体降解 26S蛋白酶体的19S调节颗粒识别多泛素化底物，通过泛素受体（如Rpn10、Rpn13）结合底物。随后，DUB移除泛素链（泛素回收），ATPase亚基利用能量展开底物并将其推入20S核心的催化腔。最终，底物被切割为短肽，泛素分子被回收再利用。 Section.04 疾病关联 泛素-蛋白酶体系统的异常与多种人类疾病密切相关。在癌症中，E3连接酶或DUBs的功能异常可导致肿瘤抑制蛋白过度降解或癌蛋白稳定积累[3] 1.肿瘤：UPS的“双刃剑”效应 促癌机制[7,8] ： E3连接酶MDM2过度活跃，持续降解抑癌蛋白p53，导致细胞周期失控 TRIM21等E3酶通过调控Wnt/β-catenin、NF-κB等信号通路，促进肿瘤细胞增殖和干细胞特性维持 蛋白酶体活性增强满足癌细胞旺盛的蛋白质周转需求 抑癌机制[9]： 抑癌E3酶（FBW7）降解MCL1、cyclin E等癌蛋白，其突变或失活常见于多种肿瘤 UPS降解错误折叠的癌基因蛋白，防止其积累产生毒性 UPS在肿瘤中的复杂角色使其成为极具挑战但前景广阔的靶点——既要抑制促癌的UPS组分，又要保护抑癌的UPS功能 2.神经退行性疾病：“蛋白垃圾”的堆积 神经退行性疾病是UPS功能异常的另一个典型领域。阿尔茨海默病的神经纤维缠结、帕金森病的路易小体中均存在高度泛素化的异常蛋白聚集。UPS功能衰退导致有毒蛋白（如tau、α-synuclein）无法被及时清除，是神经退行性病变的核心机制之一。有趣的是，TRIM21介导的抗体依赖性tau蛋白降解为免疫治疗提供了新思路[6-8]  3.心血管疾病 UPS参与调控心肌纤维化中的TGF-β信号通路、p53及AKT1-p38通路。最新研究发现，E3连接酶Deltex-2（DTX2）通过促进转铁蛋白受体1（TfR1）的K27连接泛素化降解，抑制铁死亡，从而减轻脓毒症诱导的心肌损伤。这揭示了UPS在非K48连接泛素化中的新功能[10] 4.免疫相关疾病 去泛素化酶在免疫调控中发挥关键作用。例如，USP13通过去泛素化稳定ACLY（ATP柠檬酸裂解酶），促进肝癌细胞的铁死亡抵抗和免疫逃逸；USP14在肿瘤相关巨噬细胞中稳定IMP2，通过CXCL2轴招募髓源性抑制细胞，导致抗PD-1治疗耐药[11] Section.05 临床突破：从原理到治疗 1.蛋白酶体抑制剂：改写多发性骨髓瘤治疗 硼替佐米是首个获批的蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。此外，卡非佐米、伊沙佐米等新一代蛋白酶体抑制剂也已进入临床[3] 2.DUB抑制剂：下一个前沿 USP7作为调控p53通路的关键去泛素化酶，其抑制剂研发取得了重要进展。目前已报道的USP7抑制剂包括共价抑制剂（FT827、XL177A）和非共价抑制剂（如G5、F6）等多种类型[6] 3.PROTAC技术：靶向蛋白降解的革命 蛋白靶向降解嵌合体是近年来最受瞩目的药物发现平台之一。PROTAC是一种双功能分子，一端结合目标蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，诱导目标蛋白的泛素化和降解。 进入临床试验的PROTAC分子包括ARV-110（前列腺癌）、ARV-471（乳腺癌）等。更令人兴奋的是，AI技术已开始赋能PROTAC设计——利用生成式AI设计的D16-M1P2可高效降解PKMYT1，对特定基因突变的癌细胞具有选择性杀伤作用[2] 4.超越PROTAC：新赛道正在崛起 SUMO靶向嵌合体是另一种新型技术平台。研究表明，通过诱导致癌蛋白（如PML-RARα、ERα）的SUMO化和随后的泛素化降解，可实现转录抑制与靶向降解的“双重打击”效应。 在神经退行性疾病领域，研究人员利用PML核体募集聚集倾向蛋白（如TDP-43），通过SUMO-泛素网络防止毒性蛋白聚集，为ALS肌萎缩侧索硬化（渐冻症）和阿尔茨海默病提供了全新治疗策略[12] Section.06 总结：从基础到临床的转化之路 蛋白酶体-泛素系统作为细胞蛋白质稳态的"中央处理器"，其精巧的结构设计和严密的调控逻辑体现了生命进化的智慧。从20S核心颗粒的桶状催化腔，到19S调节颗粒的"识别-解折叠-门控"三联机制，再到泛素标记的可逆性修饰，每一个环节都是潜在的药物干预节点。 当前，我们正站在UPS研究的新起点：结构生物学揭示动态机制，PROTAC技术突破"不可成药"靶点，DUB抑制剂打开免疫治疗新维度。未来，随着TME响应型降解平台和纳米递送系统的发展，UPS靶向治疗有望实现"精准打击、低毒高效"的终极目标，为肿瘤、神经退行性疾病和自身免疫病患者带来新希望。 📚 参考文献 1.Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):424.2.Front Mol Biosci. 2026.3.Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):11.4.Mol Cell. 2022;82(1):15-29.5.Nat Rev Drug Discov. 2018;17(1):57-78.6.Eur J Med Chem. 2025;296:117872.7.Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):29-46.8.Oncogene. 2025;44(43):4173-4189.9.Cell Death Dis. 2025;16(1):611.10.Cell Death Differ. Published online March 2, 2026.11.Cell Death Discov. 2025;12(1):28. 12.Nat Chem Biol. 2025;21(9):1408-1419. AmBeed产品推荐 Ubiquitin-Proteasome Signaling Pathway 更多查询官网 E1 Pevonedistat (MLN4924) 展示出强效且选择性抑制 NEDD8 激活酶 (NAE) 的能力, IC50 为 4.7 nM. A724332 Pevonedistat E1 Subasumstat是一种首创且选择性的 SUMO 化酶级联反应抑制剂, 具有潜在的免疫激活和抗肿瘤活性. A1150252 TAK981 Proteasome Bortezomib是一种可逆性和选择性的蛋白酶体 (proteasome) 抑制剂, 通过靶向苏氨酸残基有效抑制 20S 蛋白酶体 (Ki=0.6 nM). Bortezomib 主要用于多发性骨髓瘤和其他血液癌症的治疗研究. A385479 Bortezomib Proteasome Carfilzomib(PR-171)表现出对蛋白酶体的不可逆抑制作用, 在ANBL-6和RPMI 8226细胞中的IC50为5 nM. A101004 Carfilzomib SKP2 SZL P1-41是一种 Skp2 抑制剂, 可选择性抑制 Skp2 E3 连接酶活性, 而不影响其他 SCF 复合物的活性. A796427 SZL P1-41 HECT Clomipramine是一种三环类抗抑郁药, IC50 为 1.5 nM, 能够有效阻断 5-HT 再摄取, 广泛用于抑郁症和强迫症 (OCD) 的治疗研究. A479000 Clomipramine HOIP Bendamustine是一种 DNA 交联剂, 能够激活 DNA 损伤反应和细胞凋亡, 具有抗癌和抗代谢活性. A539745 Bendamustine MDM2/Mdmx/p53 Milademetan是一种特异性 MDM2 抑制剂, 具有口服活性, 主要用于急性髓系白血病和多种实体瘤的研究, 可通过诱导 G1 期细胞周期阻滞、衰老和凋亡发挥抗肿瘤作用. A1156077 Milademetan MDM2/Mdmx/p53 Nutlin-3是一种 p53-MDM2 抑制剂, Ki 为 90 nM. A140511 Nutlin3 IAP LCL161是一种IAP抑制剂, 在HEK293细胞中抑制XIAP, 在MDA-MB-231细胞中抑制cIAP1, IC50值分别为35 nM和0.4 nM. A188719 LCL161 SCF E3 Ligase Oridonin是一种抗肿瘤试剂, 通过共价键与 NLRP3 NACHT 域的半胱氨酸 279 发生反应, 消除了 NLRP3-NEK7 的相互作用, 抑制了随后的 NLRP3 炎症小体的激活. A472649 Oridonin DUB PR-619是一种广谱可逆抑制剂, 能够抑制去泛素化酶(DUBs), EC50为1-20 μM, 主要用于化疗中. A244244 PR619 DUB Betulinic acid 是一种天然的五环三萜类化合物, 为真核细胞拓扑异构酶 I (topoisomerase I) 的抑制剂, IC50 值为 5 μM, 具有抗炎、抗疟疾、抗艾滋病和抗肿瘤等活性. A200416 Betulinic acid USP7 HBX 19818是一种选择性的USP7抑制剂, IC50为28.1 μM. A380559 HBX19818 USP14 IU1是一种细胞可渗透的、可逆的、选择性的蛋白酶体抑制剂, 针对人类USP14, IC50为4.7 μM, 对IsoT具有25倍的选择性. A875547 IU1 UCH-L1 LDN-57444是一种可逆、竞争性、靶向位点的泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)抑制剂, IC50为0.88 μM, Ki为0.40 μM. 它还抑制UCH-L3活性, IC50为25 μM. A388744 LDN57444 Cullin Thalidomide靶向 CRBN, IC50 为 8.5 nM. 它可以抑制 TNF-α 的生物合成, 并具有抗血管生成和免疫抑制作用. A164079 Thalidomide Cullin CSN5i-3是一种选择性、口服的 CSN5/Jab1 抑制剂, 能够有效抑制 CSN 催化的 Cul1 去泛素化反应, 其 IC50 值为 5.8 nM, 广泛用于细胞信号调控的研究. A1328063 CSN5i-3 往期推荐 不止于经典：解密cAMP信号，洞悉其在癌症中的多重调控与治疗新靶点 一文掌握AMPK信号通路——结构、激活与亚细胞功能全景 解码细胞衰老：从分子机制到前沿干预策略 宫颈癌的“幕后黑手”：HPV是如何一步步“策反”我们身体的？ 【AmBeed解读】2025年诺贝尔生理学或医学奖：揭秘外周免疫耐受的调节性T细胞革命 破译结直肠癌（CRC）的密码:一文读懂核心通路与治疗靶点 D-荧光素钾盐的应用解析