Dose-escalating, Pilot Study to Assess the Safety, Tolerability, and Preliminary Efficacy of ALS-357 Topically Administered to Patients With Cutaneous Metastatic Melanoma

A phase I trial to evaluate the safety and tolerability of ALS-357 when administered for four weeks as a topical ointment, in escalating doses, to patients with cutaneous metastatic melanoma and to evaluate the effect of escalating doses of topically applied ALS-357 on histological remission of cutaneous metastatic melanoma and induction of apoptotic biomarkers.

开始日期2008-06-01

申办/合作机构

Advanced Life Sciences, Inc.

NCT00346502

/ Withdrawn临床1/2期IIT

Phase I/II Evaluation of Topical Application of 20% Betulinic Acid Ointment in the Treatment of Dysplastic Nevi With Moderate to Severe Dysplasia

The purpose of this study is to evaluate the safety and effectiveness of an experimental 20% betulinic acid ointment (BA ointment) as a treatment for dysplastic nevi with the potential to transform into melanoma.

开始日期2006-01-01

申办/合作机构

University of Illinois

100 项与桦木酸相关的临床结果

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100 项与桦木酸相关的转化医学

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100 项与桦木酸相关的专利（医药）

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5,259

项与桦木酸相关的文献（医药）

2025-10-01·SEPARATION AND PURIFICATION TECHNOLOGY

Unlocking the potential of bio-based solvents for sustainable triterpenoid extraction: a case study on betulinic acid from Tetracera scandens (L.) Merr

作者: Nguyen, Hoai Thi ; Nguyen, Le Thi ; Le, Nhan Trong ; Thi Nguyen, Nhu Anh

In natural product research, beyond extraction efficiency, the environmental impact of solvents is gaining increasing attention.The use of environmentally safer solvents in extraction processes requires greater consideration.This study introduces, for the first time, an extraction method utilizing bio-based solvents to extract triterpenoids from biomass.Various green solvents were evaluated and carefully selected for the extraction of betulinic acid from Tetracera scandens.Results indicated that aqueous solutions of pentane-1,2-diol and hexane-1,2-diol provided the highest extraction yield.Response surface methodol. was applied to optimize the extraction process, and a second-order kinetic model was applied to elucidate the extraction mechanism.Extraction yields were 9.87 mg/g for pentane-1,2-diol and 8.58 mg/g for hexane-1,2-diol.Betulinic acid was successfully recovered from the extract using a solid-liquid extraction method with macroporous resins.Both the green solvents and resins were efficiently reused for at least three extraction-recovery cycles, with extraction yields of 8.69-9.78 mg/g, betulinic acid recovery of 88.49-96.06 %, betulinic acid purity of 54.30-56.57 %, and solvent recovery of 95.33-97.50 %, all maintained throughout the process.The betulinic acid-rich extract obtained using bio-based solvents exhibited superior potential against AGS, MCF-7, HepG2, and HeLa tumor cell cultures, as well as α-glucosidase inhibitory and antioxidant activities, compared to traditional organic solvent extractsThe comprehensive findings of this study offer valuable insights for future research exploring the potential of bio-based solvents in triterpenoid extraction from biomass and encourage further large-scale studies aimed at sustainable and environmentally friendly development.

2025-10-01·PHYTOCHEMISTRY

Coumarins and betulinic acid analogues from Mammea americana and their inhibitory activities on oncogenic MAPK/ERK and PI3K/AKT pathways in human melanoma cells

Article

作者: Hamburger, Matthias ; Dürr, Lara ; Garo, Eliane ; Han, Ruzhe ; Solis, Pablo N ; Hell, Tanja ; Dobrzyński, Maciej ; Smieško, Martin ; Pertz, Olivier ; Teufel, Robin ; Balsiger, Tamara

Melanoma, a highly aggressive form of skin cancer, is primarily driven by two key oncogenic signaling pathways: MAPK/ERK and PI3K/AKT. In a discovery program aiming to identify natural products that inhibit one or both pathways, an in-house library of 2'576 plant extracts was screened using a high-content screening assay with melanoma cells expressing ERK/AKT activity biosensors to quantify inhibition at the single-cell level. The ethyl acetate extract from the leaves of Mammea americana was found to inhibit both pathways in the patient-derived cell line MM121224 and was selected for HPLC-based activity profiling. Scale-up isolation of the compounds eluting in the active window of the chromatogram afforded ten previously undescribed betulinic acid analogues (1-10), along with nine known coumarins (11-19). The isolated compounds were individually evaluated for their inhibitory activity on ERK and AKT in MM121224 cells. Interestingly, none of the betulinic acid derivatives 1-10 showed activity in the assay. In contrast, the isolated coumarins were shown to inhibit both pathways, with the most potent theraphin B (11) exhibiting an IC₅₀ value of 37.0 ± 0.4 μM against the AKT pathway, while also demonstrating weaker activity against the ERK pathway.

2025-08-01·BIOCHEMICAL SYSTEMATICS AND ECOLOGY

Urease inhibitory compounds from the stem bark of Parinari excelsa sabine and their chemophenetic significance

作者: Tchamgoue, Joseph ; Kouam, Simeon F. ; Lateef, Mehreen ; Ngouonpe, Alain W. ; Ambamba, Bruno Dupon A. ; Tcho, Alain Tadjong ; Ali, Muhammad S.

The chem. study of n-hexane and Et acetate soluble fractions from the stem bark of Parinari excelsa led to the isolation of eleven secondary metabolites, including lupane (1, 6, 9 and 10), taraxarane (7 and 11), and fridelane (5) triterpenes, a steroidal glycoside (4) and three phenolic compounds (2, 3 and 8).Their structures were established by spectroscopic techniques (especially 1D and 2D NMR) and high-resolution mass spectrometry, as well as by comparison with literature data.Apart from 3-O-β-D-glucopyranosyl-stigmasta-5,11(12)-diene (4), all these compounds are reported for the first time in the genus Parinari.Compounds 3, 4 and 10 were found to be urease inhibitors with IC50 values ranging from 10.8 to 22.4, while compounds 1 and 5-8 showed moderate activity with IC50 ranging from 49.4 to 62.9μM.The chemophenetic relevance of the isolates is discussed.

项与桦木酸相关的新闻（医药）

2025-05-17

·CPHI制药在线

金笔奖|常见的五环三萜类天然产物及其药理作用

关注并星标CPHI制药在线五环三萜类化合物是一类重要的天然化合物，广泛存在于水果、蔬菜和药用植物中，种类繁多，具有广泛的药理作用和重要的生物活性，尤其在抗炎、降血糖、抗肿瘤以及抗艾滋病等方面已经显现良好的药理特性。五环三萜的结构是由6个异戊二烯单元连接而成的5个闭合环为母体的三萜类化合物，主要以游离形式或与糖结合成苷的形式广泛存在于自然界。其包括环氧、羟基、酮、羰基、双键等官能团。五环三萜类化合物结构复杂多样，具有多种异构体。例如，海洋生物中的五环三萜类化合物主要包括大环内酯、羧酸、环氧化物、酮等结构，而植物中五环三萜类化合物则主要包括环氧、羟基、酮等官能团。五环三萜类化合物的生物合成途径复杂多样，不同类型的五环三萜类化合物具有不同的生物合成途径。如植物中的五环三萜类化合物，其生物合成途径主要包括了异戊烯基二萜酸途径和橄榄酰辅酶A途径。异戊烯基二萜酸途径主要包括了异戊烯基二萜酸的合成、氧化、裂环等步骤，而橄榄酰辅酶A途径则主要包括了橄榄酰辅酶A的合成、羧化、酮化等步骤，此外，五环三萜类化合物的生物合成还受到光照、温度、水分等外界环境因素的影响。五环三萜按照苷元的不同，可分为齐墩果烷型、羽扇豆烷型、乌苏烷型、和木栓烷型。1齐墩果烷型齐墩果烷型五环三萜又称β香树脂烷型，在植物中分布广泛，大多以游离、酯苷和氧苷的结合状态存在。该类化合物基本骨架是多氢蒎的五环母核，其5个六元环中A/B、B/C、C/D 环均为反式，D/E 环多数为顺式排列，齐墩果烷型上的甲基一般会与羧基缩合产生内酯，也可能会被氧化成羟基或羧基，其结构式如图1所示。齐墩果酸、甘草酸和山楂酸等是齐墩果烷型五环三萜类化合物的典型代表。图1 齐墩果烷型齐墩果酸( oleanolic acid)，又称为土当归酸，大量存在于油橄榄科植物中，不仅具有三萜酸常见的抗肿瘤、抗糖尿病和抗炎等药理活性，还可以抗口腔病原菌、调血脂、抗肥胖、保护血管、保护神经、抗肝脂肪病变和纤维化等。甘草酸( glycyrrhizic acid)，又称为甘草甜素，不仅是一种天然的食品甜味剂，还具有多种药效活性，如：抗炎、抗过敏、抗病毒、抗哮喘以及增强免疫功能等，在临床上用于治疗肝炎、气管炎、胃溃疡和皮肤病等疾病。研究表明，甘草酸及甘草次酸对甲型肝炎病毒（HAV）具有抑制活性，甘草酸在日本作为慢性肝炎的治疗剂已有 20 多年的历史，研究认为，甘草酸不仅能够抑制HAV 进入肝细胞，还可以清除体内的自由基，防止细胞氧化损伤，并通过调节干扰素（IFN）和 T细胞来增强机体免疫能力。甘草酸带有两分子葡萄糖醛酸，极性大，不易被透膜吸收，生物利用度低，因此，可以通过水解掉葡萄糖醛酸来提高其生物利用度。2羽扇豆烷型羽扇豆烷型五环三萜多数以苷元的形式存在，其结构中A、B、C、D环为六元环，E环为五元环，A/B、B/C、C/D、D/E环均为反式排列，环与环之间相互稠合，且E环的19位上异丙基以α构型取代，羽扇豆烷型三萜又可以再分为基本结构、开环、成内酯、降碳等类型，其结构式如图2所示，典型化合物包括白桦脂酸、白桦脂醇和羽扇豆醇等。图2 羽扇豆烷型白桦脂酸( betulinic acid，BA)，也叫桦木酸，具有抗癌、抗炎和抗氧化等方面的活性。与其他五环三萜类化合物相比，白桦脂酸在抑制黑色素瘤和抗艾滋病毒方面上发挥着举足轻重的作用。BA及其衍生物具有显著的抗肿瘤和抗病毒作用，对多种肿瘤细胞和病毒均有抑制/杀伤作用。其可通过多种作用机制直接发挥抗肿瘤作用，且对人癌细胞具有选择性的细胞毒性，具有良好的临床应用前景；还可与其他抗肿瘤药联合用药，通过增强疗效或降低毒副作用等方式间接起到抗肿瘤作用。近年来还发现BA具有免疫和代谢调节作用，即具有抗糖尿病、抗高脂血和抗炎等药理活性，提示BA在治疗代谢综合征方面具有良好的发展前景。此外，BA还有抗氧化应激、镇痛等其他药理作用。药理研究表明，白桦脂醇（BE）具有抗炎、抗菌、抗病毒及抗氧化等多种药理活性；并且BE在神经保护、肝保护、心血管保护和皮肤保护领域显示出独特功效；此外，BE还可通过多途径、多环节及多靶点来阻滞肿瘤细胞周期，抑制其增殖、迁移和侵袭，诱导肿瘤细胞调亡，进而发挥其广谱抗肿瘤活性。目前，随着国内外对BE的研究不断深入，BE更多的药理活性不断被发现，比如治疗糖尿病及并发症，抗结石和杀虫等。3乌苏烷型乌苏烷型五环三萜又称α香树脂烷型，此类化合物一般为乌苏酸衍生物，其结构中有5个六元环，A/B、B/C和C/D环为反式，D/E环多数为顺式，乌苏烷型上引入的基团多数在羧基、双键、羟基或个别位点发生氧化，其结构式如图3所示。现代研究表明，此类化合物具有显著药理活性，其中科罗索酸、委陵菜酸、熊果酸和积雪草酸是典型的乌苏烷型五环三萜。图3 乌苏烷型积雪草酸是主要来源于积雪草，大量研究证明其具有抗炎、促进伤口愈合、抗纤维化、保护神经、抗肿瘤等多种药理活性，积雪草酸在临床前实验中还表现出对阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血等疾病的治疗潜力，具有广阔的应用前景。目前以积雪草酸为主要成分的片剂、软膏等已作为烧伤、外伤、疤痕疙瘩、硬皮病的有效治疗药物被广泛使用。积雪草酸除了对心血管、代谢、消化疾病具有治疗潜力外，在神经退行性疾病和肿瘤中也具有优势。体内组织分布研究以及大量神经退行性疾病的体内研究表明，积雪草酸可通过血脑屏障发挥快速的神经保护作用。积雪草酸骨架的化学修饰对其生物活性有很大影响，许多研究表明其衍生物的抗肿瘤活性提高。4木栓烷型木栓烷型是由齐墩果烯甲基移位演变得来的，A/B、B/C、C/D环均为反式，D/E 环为顺式，木栓烷型三萜又可再分为开环型木栓烷型三萜、降碳类木栓烷型三萜、二聚体类木栓烷型三萜、环氧型木栓烷型三萜，其结构式如图4所示。木栓烷型五环三萜代表化合物有扁塑藤素、雷公藤红素等。图4 木栓烷型扁塑藤素（pristimerin，PM）是抗类风湿关节炎中药过山枫的主要药效物质之一，研究显示，PM 具有广谱抗肿瘤、抗炎免疫调节等多种药理活性，但其潜在的药物作用分子机制仍未得到清晰阐述。雷公藤红素，又称南蛇藤素，是从雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）根皮中分离得到的天然产物。研究发现，雷公藤红素具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、减肥等药理作用，还具有治疗神经退行性疾病和2型糖尿病的作用等。雷公藤红素含有对醌甲基（pQM）结构，研究报道，对醌甲基可通过π-π堆积、疏水作用、氢键和/或共价加成与DNA或靶蛋白残基相互作用。因此，雷公藤红素能够通过与许多不同的细胞靶点相互作用而有效对抗各种人类疾病，如雷公藤红素 C-20羧基的酰胺化可生成具有良好抗乙肝病毒（HBV）活性的衍生物，它对HBsAg和 HBeAg分泌的抑制活性最好，此外，雷公藤红素衍生物对 HBV DNA的复制同样具有非常强的抑制作用。参考资料 [1]丁雯昕,杜柏霖,李娇,庄春林.五环三萜类天然产物研究进展[J].药学学报,2024,59(5):1163-1175. [2]韦春玲,肖瑾,肖珊,等.具有抗菌活性的天然五环三萜类化合物研究进展[J].中成药,2023,45(04):1231-1240. [3]孙兴,任娟,詹燕,谭镭,阮佳,徐超群.白桦脂酸及其衍生物的制备方法和药理作用研究进展[J].中国药房,2019,30(4):570-576 [4]刘雪环,刘鲁冰,梁晓东,刘慧敏,刘传国.白桦脂醇的药理作用及其机制研究进展[J].中医药导报,2024,30(9):71-76126 [5]胡月,谢兴亮,盛艳梅.积雪草酸的药理作用及制剂开发研究进展[J].中成药,2025,47(2):512-517 [6]刘国涛,高昊宇,孔明月,等.五环三萜类化合物的抗肝炎病毒活性研究进展[J].河南科学,2023,41(08):1102-1111. 作者简介：@小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

2024-04-26

·BiG生物创新社

多肽-偶联药物(PDC)：前世今生、结构设计、上市/临床、应用

ADC是抗体-药物偶联体的简称。它的出现跨时代地提高了药物投递到靶细胞的精确性。但其挑战自诞生之日起也一望而知：第一，由于ADC偶联的抗体太大，药物无法进入细胞，只能在胞外空间施展作用，或者只能依赖个别的胞吞作用进入细胞。如果实在不能进入细胞，ADC就只能通过胞外诱导靶细胞死亡来达到效果。第二，为了保证药物投递的精确性，必须靶细胞特异性抗原，然后再制备单克隆抗体。制备难度较大。第三，在制造ADC的过程中，由于抗体太大，活性基团太多，很难把药物精准地偶连到理想的位置上。01 多肽-药物偶联物的问世PDC（peptide-drug conjugate，多肽-药物偶联物）。PDC的思路出奇的简单：ADC的问题都是因为抗体蛋白太大了。如果能改小，甚至能自己合成多肽，问题就简单多了。多肽的合成早已被攻克，但早期用天然氨基酸合成的多肽很容易被体液中的蛋白酶降解。研究者于是加入了人工氨基酸。这样的好处有三点：一，大大降低了多肽被水解的概率，提高了存活率；二，通过设计人工氨基酸，可以精确地控制多肽的溶解度；三，可以指定连接药物的位点、种类和数量。精确设计的PDC有多好用呢？一个经典案例是：一种特异性针对蛋白水解通路的PDC（proteolysis targeting chimera, PROTAC）可以携带E3泛素连接酶抑制药物，进入细胞，找到那条通路，像黑客般把整个通路按自己的意思操控，而不伤及其他通路和细胞的存活。这比起动辄只能杀死整个细胞的ADC来说当然又进了一大步。02多肽-药物偶联物的设计PDC好做吗？如果已经有药用价值的小分子，却无法到达靶细胞或者靶通路，那么就根据靶细胞来设计靶向设计多肽。反过来，如果已知一种多肽有极高的靶向特异性，那么可以根据其靶点设计和它搭档的药用小分子，使其帮助多肽克服自身的局限性。多肽-药物连接的方法有很多，我们通常从多肽的活性中心入手。药物可以尝试着连接在半胱氨酸的巯基、或者赖氨酸、酪氨酸、或者人工氨基酸的侧链基团上。当然，这种情况下高通量的“预测-试错-改进”循环实验是不可避免的。图1更时髦的PDC甚至发展出了机械臂，那就是在多肽和药物之间连上一条分子胳膊。有了胳膊的连接，多肽和药物之间就有了各自活动的一点空间。这不仅能使PDC同时连接两个较大较远的靶蛋白，也可以对抗病原体产生的抗药性突变：当多肽或者药物的结合位点发生突变的时候，由于胳膊的缓冲，胳膊的另一端还能牢牢抓住需要结合的靶蛋白（图一）。图2：上：单个药物（红色）无法应对靶蛋白（绿色）抗药性突变。下：蛋白-药物偶联体（蓝色-红色）有效应对抗药性突变。03目前上市的PDC目前，全球拥有多款PDC药物实现上市，但大多用于诊断性用途，仅有三款PDC用于治疗性用途。Lutathera是全球第一款PDC上市药物，也是一种肽受体放射性核素治疗药物（RDC）， 2018年，FDA批准其用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。2022年，诺华的另一款RDC药物靶向PSMA的Pluvicto获批用于治疗前列腺癌患者，是治疗用核药的又一个里程碑事件。2021年2月，FDA批准了Oncopeptides公司Pepaxto的上市，是全球第一款上市的靶向氨肽酶类的PDC药物。联合地塞米松用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。不过由于一系列原因，Pepaxto被FDA光速批准后又光速撤回。图3：FDA批准的抗癌PDC集合：A. Lutathera. B. Pepaxto. C. Pluvicto304多肽-药物偶联物的广泛应用目前全球大多数PDC药物处于临床前阶段，但各种重大疾病它都来插上一手。目前PDC类药物主要分为以下几类：1. 抗病毒药物抗HIV类PDC药物主要的作用位点在细胞表面受体，思路是阻断HIV进入细胞（图二）。登革病毒入侵细胞后需要蛋白水解酶系统将打包好的病毒蛋白（DENV）解压缩。PDC类药物主要被开发作用于这个水解酶系统。表1：三类抗HIV PDC在第三类药物的研发过程中，研究者还进一步实验了多肽和药物之间聚乙二醇手臂的长度。当聚合度为4和8时，需要1.11和1.52nM的药物剂量来阻断HIV。而聚合度为12和24时，仅需要0.35和0.12nM的药物就可以完成阻断。接下来的修饰包括将药物的多肽，即P52的部分替换成了一个不仅可以识别CCR5，本身又能抗HIV感染的蛋白SP22（图4C）。这样一来，多肽-药物偶联物的两个部分就都起到了对HIV病毒的双重抑制。它的效果被证明远优于经典的恩夫韦肽（Enfuvirtide）。图4：A.B.C三类抗HIV PDC。左至右分别为结构及分子药理。2. 抗菌药抗菌PDC的主要使命是结合其他抗生素一起对抗细菌的抗药性突变，或者直接搭载抗生素绕过已经有抗药性的细菌防御系统。PDC抗菌药对革兰氏阴性菌的疗效有较大改善。目前主要的研究集中在多肽与万古霉素（vancomycin）的偶联（图5）。表2：三类万古霉素PDC图5：A.B.C三类万古霉素偶联的抗菌PDC。左中右分别为结构，分子药理和药物活性基团。3. 抗神经退行药物主要有偶联乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏（Galantamine）的PDC，用于治疗阿尔茨海默症。有偶联水溶性维生素E（Trolox），用于对抗淀粉样蛋白沉积的PDC。有利用脂筏结构的beta-分泌酶（β-Secretase）抑制剂PDC。还有偶联hD2/3多巴胺受体拮抗剂的PDC。表3：抗神经退行性疾病PDC的主要变体4. 抗疼痛药物主要有控制G蛋白偶联受体（GPCR），μ-和κ-阿片受体（MOR，KOR）通路的PDC。5. 抗炎症药物主要有桦木酸-多肽偶联药用于抗菌、抗癌、抗炎、抗疟疾治疗。甲氨蝶呤类偶联药用于关节炎治疗。以及β-Carboline类偶联药物用于缺血/再灌注损伤。表4：抗疼痛和炎症PDC的主要变体参考文献：[1] Peptide–Drug Conjugates: An Emerging Direction for the Next Generation of Peptide Therapeutics. Trevor T. Dean, Juliet Jelú-Reyes, A’Lester C. Allen, and Terry W. Moore. Journal of Medicinal Chemistry 2024 67 (3), 1641-1661.[2] Wang, C.; Wang, H.; Wang, X.; Sun, L.; Wang, Q.; Li, Q.;Liang, R.; Dou, D.; Yu, F.; Lu, L.; Jiang, S. Multitargeted Drug Design Strategy for Discovery of Short-Peptide-Based HIV-1 Entry Inhibitors with High Potency. Eur. J. Med. Chem. 2023, 252, No. 115294.[3] A Decade of FDA-Approved Drugs (2010–2019): Trends and Future Directions[4] Wu, Mo & Huang, Wei & Yang, Nan & Liu, Yanyong. (2022). Learn from antibody–drug conjugates: consideration in the future construction of peptide-drug conjugates for cancer therapy. Experimental Hematology & Oncology. 11. 10.1186/s40164-022-00347-1. BiG 十周年预告本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

抗体药物偶联物多肽偶联药物蛋白降解靶向嵌合体

2024-04-17

·药时代

多肽-偶联药物（PDC）好做吗？前世今生、结构设计、上市/临床、应用

ADC是抗体-药物偶联体的简称。它的出现跨时代地提高了药物投递到靶细胞的精确性。但其挑战自诞生之日起也一望而知：第一，由于ADC偶联的抗体太大，药物无法进入细胞，只能在胞外空间施展作用，或者只能依赖个别的胞吞作用进入细胞。如果实在不能进入细胞，ADC就只能通过胞外诱导靶细胞死亡来达到效果。第二，为了保证药物投递的精确性，必须靶细胞特异性抗原，然后再制备单克隆抗体。制备难度较大。第三，在制造ADC的过程中，由于抗体太大，活性基团太多，很难把药物精准地偶连到理想的位置上。01 多肽-药物偶联物的问世PDC（peptide-drug conjugate，多肽-药物偶联物）。PDC的思路出奇的简单：ADC的问题都是因为抗体蛋白太大了。如果能改小，甚至能自己合成多肽，问题就简单多了。多肽的合成早已被攻克，但早期用天然氨基酸合成的多肽很容易被体液中的蛋白酶降解。研究者于是加入了人工氨基酸。这样的好处有三点：一，大大降低了多肽被水解的概率，提高了存活率；二，通过设计人工氨基酸，可以精确地控制多肽的溶解度；三，可以指定连接药物的位点、种类和数量。精确设计的PDC有多好用呢？一个经典案例是：一种特异性针对蛋白水解通路的PDC（proteolysis targeting chimera, PROTAC）可以携带E3泛素连接酶抑制药物，进入细胞，找到那条通路，像黑客般把整个通路按自己的意思操控，而不伤及其他通路和细胞的存活。这比起动辄只能杀死整个细胞的ADC来说当然又进了一大步。02多肽-药物偶联物的设计PDC好做吗？如果已经有药用价值的小分子，却无法到达靶细胞或者靶通路，那么就根据靶细胞来设计靶向设计多肽。反过来，如果已知一种多肽有极高的靶向特异性，那么可以根据其靶点设计和它搭档的药用小分子，使其帮助多肽克服自身的局限性。多肽-药物连接的方法有很多，我们通常从多肽的活性中心入手。药物可以尝试着连接在半胱氨酸的巯基、或者赖氨酸、酪氨酸、或者人工氨基酸的侧链基团上。当然，这种情况下高通量的“预测-试错-改进”循环实验是不可避免的。图1更时髦的PDC甚至发展出了机械臂，那就是在多肽和药物之间连上一条分子胳膊。有了胳膊的连接，多肽和药物之间就有了各自活动的一点空间。这不仅能使PDC同时连接两个较大较远的靶蛋白，也可以对抗病原体产生的抗药性突变：当多肽或者药物的结合位点发生突变的时候，由于胳膊的缓冲，胳膊的另一端还能牢牢抓住需要结合的靶蛋白（图一）。图2：上：单个药物（红色）无法应对靶蛋白（绿色）抗药性突变。下：蛋白-药物偶联体（蓝色-红色）有效应对抗药性突变。03目前上市的PDC目前，全球拥有多款PDC药物实现上市，但大多用于诊断性用途，仅有三款PDC用于治疗性用途。Lutathera是全球第一款PDC上市药物，也是一种肽受体放射性核素治疗药物（RDC）， 2018年，FDA批准其用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。2022年，诺华的另一款RDC药物靶向PSMA的Pluvicto获批用于治疗前列腺癌患者，是治疗用核药的又一个里程碑事件。2021年2月，FDA批准了Oncopeptides公司Pepaxto的上市，是全球第一款上市的靶向氨肽酶类的PDC药物。联合地塞米松用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。不过由于一系列原因，Pepaxto被FDA光速批准后又光速撤回。图3：FDA批准的抗癌PDC集合：A. Lutathera. B. Pepaxto. C. Pluvicto304多肽-药物偶联物的广泛应用目前全球大多数PDC药物处于临床前阶段，但各种重大疾病它都来插上一手。目前PDC类药物主要分为以下几类：1. 抗病毒药物抗HIV类PDC药物主要的作用位点在细胞表面受体，思路是阻断HIV进入细胞（图二）。登革病毒入侵细胞后需要蛋白水解酶系统将打包好的病毒蛋白（DENV）解压缩。PDC类药物主要被开发作用于这个水解酶系统。表1：三类抗HIV PDC在第三类药物的研发过程中，研究者还进一步实验了多肽和药物之间聚乙二醇手臂的长度。当聚合度为4和8时，需要1.11和1.52nM的药物剂量来阻断HIV。而聚合度为12和24时，仅需要0.35和0.12nM的药物就可以完成阻断。接下来的修饰包括将药物的多肽，即P52的部分替换成了一个不仅可以识别CCR5，本身又能抗HIV感染的蛋白SP22（图4C）。这样一来，多肽-药物偶联物的两个部分就都起到了对HIV病毒的双重抑制。它的效果被证明远优于经典的恩夫韦肽（Enfuvirtide）。图4：A.B.C三类抗HIV PDC。左至右分别为结构及分子药理。2. 抗菌药抗菌PDC的主要使命是结合其他抗生素一起对抗细菌的抗药性突变，或者直接搭载抗生素绕过已经有抗药性的细菌防御系统。PDC抗菌药对革兰氏阴性菌的疗效有较大改善。目前主要的研究集中在多肽与万古霉素（vancomycin）的偶联（图5）。表2：三类万古霉素PDC图5：A.B.C三类万古霉素偶联的抗菌PDC。左中右分别为结构，分子药理和药物活性基团。3. 抗神经退行药物主要有偶联乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏（Galantamine）的PDC，用于治疗阿尔茨海默症。有偶联水溶性维生素E（Trolox），用于对抗淀粉样蛋白沉积的PDC。有利用脂筏结构的beta-分泌酶（β-Secretase）抑制剂PDC。还有偶联hD2/3多巴胺受体拮抗剂的PDC。表3：抗神经退行性疾病PDC的主要变体4. 抗疼痛药物主要有控制G蛋白偶联受体（GPCR），μ-和κ-阿片受体（MOR，KOR）通路的PDC。5. 抗炎症药物主要有桦木酸-多肽偶联药用于抗菌、抗癌、抗炎、抗疟疾治疗。甲氨蝶呤类偶联药用于关节炎治疗。以及β-Carboline类偶联药物用于缺血/再灌注损伤。表4：抗疼痛和炎症PDC的主要变体参考文献：[1] Peptide–Drug Conjugates: An Emerging Direction for the Next Generation of Peptide Therapeutics. Trevor T. Dean, Juliet Jelú-Reyes, A’Lester C. Allen, and Terry W. Moore. Journal of Medicinal Chemistry 2024 67 (3), 1641-1661.[2] Wang, C.; Wang, H.; Wang, X.; Sun, L.; Wang, Q.; Li, Q.;Liang, R.; Dou, D.; Yu, F.; Lu, L.; Jiang, S. Multitargeted Drug Design Strategy for Discovery of Short-Peptide-Based HIV-1 Entry Inhibitors with High Potency. Eur. J. Med. Chem. 2023, 252, No. 115294.[3] A Decade of FDA-Approved Drugs (2010–2019): Trends and Future Directions[4] Wu, Mo & Huang, Wei & Yang, Nan & Liu, Yanyong. (2022). Learn from antibody–drug conjugates: consideration in the future construction of peptide-drug conjugates for cancer therapy. Experimental Hematology & Oncology. 11. 10.1186/s40164-022-00347-1.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cnODAC全票通过！MRD有望成为多发性骨髓瘤加速批准的试验终点AACR之后，又会有多少BD交易产生？夹在“见死不救”与“画饼充饥”之间的肿瘤学药物加速批准点击阅读原文，了解更多！

抗体药物偶联物多肽偶联药物蛋白降解靶向嵌合体

100 项与桦木酸相关的药物交易

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