Certolizumab(Precigen, Inc.)

与AI对话生成，自用梳理，不代表任何临床建议与投资建议！与AI对话生成，自用梳理，不代表任何临床建议与投资建议！AS（IL23/IL17）：①生物制剂/靶向高级治疗（二线/初始药物治疗若NSAIDs无效）这些药物用于在NSAIDs不足以控制病情时启动：TNF抑制剂（TNFi）：阻断肿瘤坏死因子-α常用：阿达木单抗（adalimumab）、依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、戈利木单抗（golimumab）、Certolizumab等。IL-17抑制剂（IL-17i）：抑制白细胞介素-17炎症途径常用：Secukinumab、Ixekizumab等。JAK抑制剂（口服靶向）如Tofacitinib、Upadacitinib等，小分子口服药物，可用于某些患者。👉新的治疗观点认为：TNF、IL-17和JAK抑制剂都可视为“高级一线治疗选择”，不再单一强调TNF抑制剂首先使用（特别是对于生物药物初始治疗）。3）三线/切换与后线策略当患者对上述高级药物响应不足或出现不耐受时，可考虑：🔹a)同类药物内的切换TNFi不响应→可换用另一个TNF抑制剂（尤其是继发性耐药时）。GuidelineCentral🔹b)异类机制之间的切换对某类机制（如TNF抑制）反应差→尝试IL-17抑制剂或JAK抑制剂。GuidelineCentral🔹c)其他辅助/替代药物在特殊情境下，个别医生可能考虑传统DMARDs（如硫唑嘌呤/甲氨蝶呤），但在纯轴性病变中效果有限，一般仅在外周关节炎显著时考虑。‘第一线生物制剂（BiologicFirstLine）美国目前不再严格区分“先TNF、后IL-17”，而是并列推荐：①TNF-α抑制剂（TNFi）传统首选，也是使用经验最丰富的一类常用药物：AdalimumabEtanerceptInfliximabGolimumabCertolizumab特点：起效快证据最充分对合并炎症性肠病、葡萄膜炎患者更有优势②IL-17抑制剂（IL-17i）与TNFi并列的一线生物制剂常用药物：SecukinumabIxekizumab特点：对皮肤、骨新生相关炎症有效不推荐用于活动性IBD患者可作为生物制剂初治患者的首选📌关键点（美国指南趋势）TNFi和IL-17i=同一线级别选择依据是合并症、既往用药史、患者偏好四、生物制剂失败后的分线（Second/ThirdLine）第二线：生物制剂内切换情况1：TNFi失败继发失效/不耐受→👉可换用另一个TNFi原发无效→👉更推荐跨机制切换到IL-17i情况2：IL-17i失败可：换用另一种IL-17i（证据较少）或改用TNFi第三线：跨机制后线策略多种TNFi/IL-17i失败后：👉转向JAK抑制剂（虽然严格来说是靶向小分子，但在分线逻辑中属于“生物后线”）若合并外周关节炎：可考虑与传统DMARDs联合（但对轴性病变本身帮助有限）五、不推荐作为“生物制剂分线内容”的治疗❌传统DMARDs（MTX、SSZ）不能作为生物制剂前置条件❌长期系统性糖皮质激素❌IL-6、IL-23单靶点（AS证据不足）Q：AS特异性病理？一、一句话定义（抓核心）AS的特异性病理不是单纯炎症，而是“发生在附着点的免疫炎症，最终驱动异常骨新生与脊柱强直”。这正是AS与RA最大的本质差异。二、AS特异性病理的“三个核心要素”①附着点炎（Enthesitis）——起点不同✔AS的起始病变病变起源：附着点（enthesis）韧带/肌腱/关节囊与骨的连接处而不是：❌RA：滑膜（synovium）❌OA：软骨退变📌意义解释了：炎性背痛\晨僵\MRI上的骨髓水肿决定了AS是“附着点-骨轴疾病”②炎症-骨新生耦联（Inflammation–NewBoneFormationCoupling）——最核心特异性✔AS的“悖论性特征”炎症被抑制后：❌并不一定阻止骨化临床表现为：炎症↓但韧带骨化、骨桥仍进展关键通路：IL-17/IL-23Wnt/BMP成骨细胞异常激活📌AS特有现象Syndesmophyte（韧带样骨赘）Bamboospine（竹节样脊柱）👉这也是TNFi对结构进展控制有限，而IL-17通路备受关注的根本原因③非经典免疫驱动（Innate-likeimmunity）——不同于RA的适应性免疫AS的免疫特点：以先天样免疫细胞为主：γδT细胞MAIT细胞ILC3HLA-B27强关联错误折叠内质网应激非抗原依赖性炎症三、AS特异性病理的完整路径（逻辑链）遗传背景（HLA-B27）→附着点机械应力→IL-23-IL-17轴激活→局部炎症（骨髓水肿）→修复反应异常放大→成骨细胞持续激活→韧带骨化+脊柱强直四、AS特异性病理对治疗策略的直接影响1️⃣为什么DMARDs无效？MTX/SSZ：主要作用于滑膜炎对附着点炎+骨新生几乎无效2️⃣为什么TNFi≠结构保护？TNF抑制炎症不直接抑制成骨通路3️⃣为什么IL-17是AS特异性靶点？IL-17：直接作用于：成纤维细胞成骨前体细胞连接：炎症↔骨新生👉IL-17通路更贴近AS的“病理本体”Q：对比TNFivsIL-17i的分子机制与临床差异？一、分子与免疫通路层面对比（核心机制）1️⃣TNF-α抑制剂（TNFi）靶点：TNF-α（肿瘤坏死因子α）机制要点：TNF-α是AS炎症级联反应中的上游核心因子激活：NF-κBMAPK促进：巨噬细胞、树突细胞活化IL-1、IL-6、IL-17等下游炎症因子释放导致：滑膜炎骨侵蚀系统性炎症📌一句话机制总结TNFi通过“关掉炎症总开关”，抑制整体免疫放大反应。2️⃣IL-17抑制剂（IL-17i）靶点：IL-17A（部分药物也覆盖IL-17F）机制要点：IL-17A主要由：Th17细胞γδT细胞ILC3产生在AS中：直接作用于成骨细胞、成纤维细胞促进：炎症-骨新生耦联韧带骨化在附着点炎中尤为关键📌一句话机制总结IL-17i精准阻断“炎症-骨新生轴”，更靠近AS特异性病理。三、临床疗效与适用人群差异（美国常用视角）1️⃣TNFi更优人群适合优先选择TNFi的情况：合并炎症性肠病（IBD）合并复发性葡萄膜炎炎症指标高、系统性症状明显生物制剂初治、希望长期经验支持📌原因：TNF是IBD/葡萄膜炎的关键致病因子IL-17抑制可能加重IBD2️⃣IL-17i更优人群适合优先选择IL-17i的情况：合并银屑病明显附着点炎对TNFi原发无效对注射频率/给药方案有特定偏好📌原因：IL-17在皮肤-附着点炎症中主导作用对TNFi失败患者仍有良好响应率五、安全性与不良反应差异（临床决策关键）TNFi常见风险结核、乙肝再激活严重感染风险↑罕见脱髓鞘疾病心衰患者慎用IL-17i常见风险念珠菌感染（口腔/皮肤）可能诱发或加重IBD上呼吸道感染📌筛查重点不同：TNFi：感染史、结核、乙肝IL-17i：肠道症状、IBD家族史六、指南层面的定位总结（美国/ACR语境）TNF-α抑制剂与IL-17抑制剂在活动性强直性脊柱炎中处于并列一线生物制剂地位，选择应基于合并症、既往疗效与个体风险评估，而非固定先后顺序。Q：为什么IL17对他有用？IL-17抑制剂对强直性脊柱炎（AS）有效的原因，主要在于IL-17在AS病理中的核心作用。以下是几个简明的要点，帮助理解为什么IL-17抑制剂特别对AS有效：一、IL-17在AS中的作用1️⃣IL-17直接参与附着点炎（Enthesitis）IL-17是炎症的关键因子：它由Th17细胞和其他免疫细胞（如γδT细胞）分泌。IL-17在AS中主要作用于附着点，即韧带和肌腱与骨连接的部位。这些地方通常是AS开始的地方，IL-17在这些位置促进了局部炎症，使得疾病的初期表现为疼痛、肿胀和晨僵。2️⃣IL-17促进骨新生（骨化）骨化：在AS中，炎症不仅仅影响关节的软组织，还促使骨质异常生长，形成像竹节一样的脊柱硬化（“竹节脊柱”）。IL-17通过激活成骨细胞和其他成纤维细胞，直接促进了这种异常的骨生成，导致脊柱的逐渐强直。3️⃣IL-17影响关节和脊柱的结构进展IL-17不仅是引起炎症反应的关键，还直接推动骨改变，这一点是AS的特异性表现之一。这使得IL-17抑制剂不仅可以控制炎症，还能在一定程度上减少骨化过程，从而改善结构性进展。二、IL-17抑制剂的作用机制1️⃣阻止IL-17结合其受体IL-17抑制剂（如Secukinumab）通过阻断IL-17与其受体结合，抑制IL-17信号的传导。这样可以有效减少附着点的炎症反应和骨新生的激活，从而减缓病程和症状。2️⃣减少骨质增生和脊柱强直的风险IL-17抑制剂有助于减少新骨的形成，有效控制了脊柱的强直进展。三、IL-17抑制剂的临床效果1️⃣疼痛缓解和炎症控制临床研究表明，IL-17抑制剂对AS患者具有显著的疼痛缓解和炎症控制效果，尤其是对附着点炎非常有效。2️⃣改善功能和生活质量除了减轻炎症和疼痛，IL-17抑制剂还能帮助改善AS患者的功能状态和生活质量，特别是在脊柱的活动度和灵活性上。四、总结IL-17对强直性脊柱炎有效的原因在于它在附着点炎和骨化过程中的核心作用。通过抑制IL-17信号通路，IL-17抑制剂能够：控制炎症反应，减轻患者的症状；减少骨化，阻止脊柱强直的进展。这种双重作用使得IL-17抑制剂成为治疗AS的一个非常有效的治疗选择。Q：IL-23抑制剂为什么对AS无效？IL-23抑制剂在**强直性脊柱炎（AS）**中疗效不佳，主要原因与AS的免疫发病机制与IL-23的依赖性较低有关，核心要点如下：1️⃣AS的炎症并不“依赖”IL-23虽然AS被归入IL-23/IL-17轴相关疾病，但进一步研究发现：AS的关键致炎因子是IL-17IL-17在AS中可以“绕过IL-23”产生👉也就是说：IL-17≠必须由IL-23诱导这与银屑病、炎症性肠病明显不同。2️⃣AS中IL-17的主要来源是“IL-23非依赖性细胞”在AS的核心病灶——**附着点（enthesis）**和脊柱局部，产生IL-17的细胞包括：γδT细胞MAIT细胞ILC3（先天淋巴样细胞）这些细胞：✔可以不依赖IL-23直接分泌IL-17✔对机械应力、微损伤高度敏感👉所以即使阻断IL-23，IL-17仍持续存在3️⃣临床试验证实：IL-23抑制剂对AS无效多项高质量RCT显示：Ustekinumab（IL-12/23）❌无效Guselkumab/Risankizumab（IL-23p19）❌无效而相对地：IL-17抑制剂（Secukinumab、Ixekizumab）✔明显有效👉这从临床层面证实了IL-23不是AS的关键驱动因子4️⃣疾病阶段也很关键有假说认为：IL-23可能只参与AS的“早期启动”一旦疾病建立，炎症进入IL-23非依赖的自维持阶段👉临床中使用IL-23抑制剂时，往往已是成熟期AS下面是IL‑23抑制剂在强直性脊柱炎（AS）临床试验中的真实结果总结，有利于你理解为什么它“理论上有用，但实际疗效不明确”：🧪1.Risankizumab（选择性IL‑23抑制剂）Risankizumab针对IL‑23的p19亚基进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。结果：在AS患者中，并未显示出临床显著改善（如ASAS20或基本病症改善指标未达预期）。即使延长治疗至40周，疾病活动度也没有明显改善。结论：未达主要疗效终点。2.Ustekinumab（IL‑12/23抑制剂）Ustekinumab并不只是抑制IL‑23，也同时抑制IL‑12，但早期在AS中进行了试验。结果：临床试验提前终止，因为在主要和次要疗效终点上未显示出与安慰剂对比的临床意义改善。这意味着连IL‑12/23联合抑制都没有显著效果。Q：TYK2会对AS有效吗到目前为止：👉选择性TYK2抑制剂尚未被证实对AS（轴性脊柱炎）明确有效👉AS中真正被证明有效的是JAK1抑制，而不是TYK2本身✅Upadacitinib有效于AS❌Upadacitinib≠TYK2抑制剂❌“JAK有效”≠“TYK2一定有效”二、理论上：TYK2为什么“看起来可能有用”？从通路上看，TYK2确实站在一个诱人的位置：TYK2参与的信号IL-23、IL-12、TypeIIFN而AS的免疫轴是：IL-23→Th17→IL-17→炎症所以理论推导是：抑制TYK2→削弱IL-23信号→减少Th17扩增→可能抑制AS炎症👉这是“机制上说得通”，AS中IL-17可以不依赖IL-23产生所以：抑制TYK2≠切断AS的核心炎症来源四、临床证据层面：目前站不住脚1️⃣已上市TYK2抑制剂Deucravacitinib（最成熟、最选择性）✔银屑病：非常有效✔PsA（外周）：有信号❌AS/nr-axSpA：没有确立的阳性III期证据👉至少到目前为止：TYK2并未被证明能达到ASAS20/40的可靠改善2️⃣为什么JAK1可以，TYK2不行？关键差异在于覆盖面：抑制靶点影响范围JAK1IL-6、IFN、部分IL-17下游、GM-CSFTYK2主要是IL-23/IL-12👉JAK1抑制的是AS炎症网络的“多条电源线”👉TYK2只掐了AS并不依赖的那一条五、未来5–10年：TYK2在AS中的真实位置非常重要的一点是：TYK2并不是“失败”，而是“不在正确战场”它最可能的定位是：✔银屑病✔PsA（尤其外周型）✔IBD（潜在）但在纯轴性AS中：❌很可能长期只是边缘尝试❌不会成为一线或核心治疗六、一句话把TYK2在AS中“定性”TYK2是“免疫上游的优雅工具”，但AS是一个“可以绕开上游的疾病”。所以：✔理论漂亮✔安全性好❌疗效靶心没打中最后一句总结AS中，JAK的希望来自JAK1，而不是TYK2。Q：什么情况下JAK值得作为首选？只有在“AS的免疫驱动>结构负担”，且对安全性有清晰把控时，JAK才值得作为首选，而不是备胎。一、JAK作为首选的「4个硬条件」满足≥2个，就可以认真考虑首选JAK（而非TNF/IL-17）①明显“炎症型AS”，而非“结构型AS”这是最重要的一条。典型特征CRP持续升高、MRI骶髂/脊柱、广泛骨髓水肿、病程相对短（<5–7年）、影像结构损伤轻👉这类患者：炎症是主要驱动力、JAK的“广谱抗炎”价值最大②对“起效速度”要求非常高JAK的一个现实优势：起效快（1–2周）、疼痛、晨僵改善早适合人群夜痛严重、睡眠破坏、工作/学业压力大、不能长期忍耐“等效应”👉TNF/IL-17通常需要4–12周③明显不适合IL-17的人群这是JAK“上位”的常见场景。包括既往IBD/可疑IBD、慢性腹泻、IBD家族史、需要避免诱发肠道问题👉IL-17❌👉JAK✔④合并明显外周炎症表型外周关节炎、腱鞘炎、附着点炎广泛👉JAK对“非轴性炎症”控制更均衡👉比IL-17更全面二、哪些情况JAK不适合作为首选？❌1️⃣结构负担已很重的AS❌2️⃣炎症指标低、MRI活性不高❌3️⃣高血栓/心血管风险人群Q：TNF抑制剂/IL‑17抑制剂的临床疗效数据？ASAS20/ASAS40：国际公认的疗效指标ASAS20=改善≥20%ASAS40=改善≥40%这两个指标分别反映临床症状改善程度。BASDAI、BASFI：病情活动度、功能状态改善。🧪IL-17抑制剂（如secukinumab/ixekizumab）16周随机对照试验（与安慰剂比较）secukinumab150mg：ASAS20约60–61%vs安慰剂~28–29%ASAS40约38–42%vs安慰剂~11–13%这些差异均有统计学意义（p<0.01）。ACRMeetingAbstractsMeta-analysis综合结果（IL-17抑制剂组合）ASAS20：约57.6%（治疗组）vs35.3%（安慰剂）ASAS40：约37.1%（治疗组）vs17.6%（安慰剂）说明IL-17抑制剂显著提高应答率。PMC💡Ixekizumab等其他IL-17抑制剂也显示类似改善趋势：ASAS20、ASAS40均显著高于安慰剂。📍TNF-α抑制剂（如adalimumab/etanercept/infliximab/golimumab/certolizumabpegol）虽然不同TNF抑制剂的试验数据不完全一致，但基于多项RCT与荟萃分析：ASAS40反应率（对比安慰剂）多个TNF-α抑制剂使达到ASAS40的概率提高2.9–4.1倍vs安慰剂绝对改善率可达≈40–50%的患者达到ASAS40（多个TNF抑制剂类试验汇总结果）PMCBASDAI&功能改善TNF抑制剂整体明显降低BASDAI（平均下降约2.5–3分），减少炎症指标（CRP）。EuropeanSocietyofMedicine-即TNF-α抑制剂在临床疗效上通常与IL-17抑制剂相当或略优（尤其在ASAS40或BASDAI50等更严格改善标准下）。PMC🔁TNFvsIL-17：真实世界和长期数据药物保留率（治疗持续性）1年：TNF与IL-17保留率类似3年：TNF抑制剂保留率显著高于IL-17抑制剂TNF:~78.5%IL-17:~62.5%（用于生物制剂失败后二线或以上治疗）SpringerLink👉这可能意味着长期有效性或耐受性TNF抑制剂略优，尤其在治疗失败后切换生物制剂时。Q：AS并没有特别好的药物，如何解读？AS（强直性脊柱炎）确实还没有“真正意义上的好药”——如果我们把“好”定义为治愈、逆转结构损伤、长期停药不复发的话。一、AS的本质问题：不是“炎症病”，而是异常修复病AS经常被类比成RA，但这是一个根本性误导。RA（类风湿）：炎症→组织破坏抑制炎症=阻止破坏=疾病控制AS：炎症只是“引子”真正的问题是：❌异常骨形成❌附着点错误修复❌骨桥、骨化不可逆👉炎症≠结构损伤的唯一驱动力所以：即使炎症控制得很好，骨桥仍可能继续形成这直接决定了：所有现有药物都只能“治标”二、现有生物制剂“哪里有效，哪里无效”1️⃣它们确实“有用”TNF抑制剂、IL-17抑制剂能做到：✔明显减轻疼痛、晨僵✔降低CRP、MRI炎症信号✔提高生活质量✔延缓功能恶化（部分患者）👉症状控制层面：是革命性的2️⃣但它们“解决不了核心问题”关键失败点在于：❌不能可靠阻断新骨形成多项长期随访显示：TNF抑制剂对mSASSS进展影响有限IL-17抑制剂可能稍有改善，但证据仍弱👉骨化通路≠炎症通路三、为什么“AS没有特别好的药”是必然的？这是一个机制层面的“死结”。1️⃣关键驱动不是免疫，而是力学+修复AS的病灶在：附着点（enthesis）长期受力部位（骶髂、脊柱）机制是：微损伤→错误修复→异位骨形成↑炎症只是放大器👉抑制TNF/IL-17只能削弱“放大器”2️⃣目前药物“打不到靶心”真正的靶点可能是：Wnt/β-catenin通路BMP通路Hedgehog信号成骨细胞分化程序但问题是：🚫抑制这些→可能严重影响正常骨代谢🚫安全性难以接受👉这是一个“治病vs毁骨”的两难四、为什么AS患者的“获得感”普遍不强？因为期望和现实错位：患者期待现实不疼了+不僵了✔可以做到脊柱不再变形❌难停药后不复发❌几乎不行骨桥能消失❌不可能👉所以很多患者会觉得：“药好像一直在用，但病并没被‘解决’”五、那我们现在“正确的理解方式”是什么？✅AS治疗的真实目标应该是：尽早控制炎症（窗口期）、延缓结构损伤速度、维持功能与生活质量、和疾病长期共存，而不是根除AS目前的药物水平，大致相当于RA在1990年代前期，能缓解、不能逆转、不能停药、对结构损伤无能为力Q：目前在研新药？未来真正有希望改变AS自然史的，不是更强的抗炎药，而是：能“打断异常修复/成骨程序”的治疗方向。一、把希望方向分成「四个梯队」不是所有“新靶点”都处在同一个现实阶段。🥇第一梯队（最有希望，但最难）：成骨通路靶向这是唯一可能真正阻断脊柱骨桥形成的方向。1️⃣Wnt/DKK-1/sclerostin轴为什么重要？AS患者：DKK-1功能性不足Wnt信号相对“刹车失灵”结果→成骨持续启动理论收益⛔抑制新骨形成✔直接影响mSASSS进展现实难点🚫Wnt是全身成骨通路🚫易导致：骨质疏松/骨折造血、肿瘤风险👉目前仍停留在机制和动物模型阶段2️⃣BMP/Hedgehog通路控制：成骨细胞分化骨骼模式化潜力可能更“下游、更特异”问题仍高度参与正常骨生长没有成熟的临床候选药物🥈第二梯队（现实可期）：“抗炎+抗成骨”双靶点这是最被临床期待、也最现实的策略。核心思想单纯抗炎不够单纯抗成骨太危险低强度双通路叠加，可能刚好可能组合TNF/IL-17抑制剂➕轻度成骨调节剂（低剂量、局部）类似“RA中MTX+生物制剂”的逻辑现状尚无成熟方案，但这是药企内部重点方向之一🥉第三梯队（短期最可能上市）：更精准的免疫调控虽然不能根治，但能“更稳定、更早期”。1️⃣JAK抑制剂优势抑制多条炎症通路（IL-17、IL-23、IFN）证据Upadacitinib已获AS适应证，疼痛、CRP、MRI改善明确局限❌无法阻止骨桥❌停药复燃👉是“更方便的抗炎升级”，不是本质突破，不是取代，而是补位。2️⃣IL-17通路精细化区分：致病IL-17、保护性IL-17（如肠道）目标减少IBD风险、提高长期安全性七、为什么“真正改变AS”这么难？因为它不是一个单一系统疾病，而是：遗传+机械应力+免疫+修复失控👉任何单靶点，都不够🧠最现实、也是最重要的一句话AS的突破，不会来自“下一个TNF/IL-17”，而会来自“我们终于敢、也能，轻度干预成骨程序”。在那之前：生物制剂=争取时间早诊断=最重要的“治疗”功能训练=唯一能确定延缓失能的手段三、你真正关心的点：骨桥会不会被改变？这里必须非常诚实。未来5–10年内：❌不会出现：骨桥逆转药明确阻断mSASSS进展的单药但可能出现的“现实改进”是：更长随访证明：极早期强效抗炎→结构进展“慢很多”低强度成骨调节的“边缘尝试”不是直接抑制Wnt，而是：调节成骨节律，或附着点微环境

今天给大家解读的一篇是组学的文章，发表在《Frontiers in immunology》上的题目为“Integrative pharmacovigilance and AI-based framework uncovers potential drug triggers in juvenile idiopathic arthritis.”这篇文章通过整合药物警戒数据与人工智能框架，系统识别了幼年特发性关节炎（JIA）的潜在药物诱因，重点发现质子泵抑制剂（PPI）兰索拉唑（lansoprazole）可能触发或加重系统性JIA（sJIA），并通过多维度验证（药物警戒信号、机器学习预测、毒理基因组学、转录组及单细胞测序、细胞实验）支持这一结论。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观） 向下滑动查看更多 题目：《整合性药物警戒与基于人工智能的框架揭示幼年特发性关节炎中潜在的药物诱因》Integrative pharmacovigilance and AI-based framework uncovers potential drug triggers in juvenile idiopathic arthritis. 发表期刊： Frontiers in immunology 影响因子：5.9 研究背景：JIA治疗依赖长期药物（免疫抑制剂、NSAIDs、激素、生物制剂），但部分药物可能诱发或加重疾病。现有证据多来自病例报告或小样本观察性研究，存在偏倚且缺乏系统性。FAERS等自发报告系统可挖掘安全信号，但需结合数据驱动方法提升可靠性。AI技术（如机器学习、多组学整合）为药物安全评估提供了新工具。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点 研究思路：数据采集 从FAERS提取JIA相关不良事件（ADE）报告（2004-2024年，1001万条），预处理后保留小分子药物；同时收集多中心JIA患者（sJIA/non-sJIA）及健康对照的批量/单细胞RNA-seq数据用于外部验证。信号检测 应用四种不成比例算法（ROR、PRR、EBGM、BCPNN）筛选与JIA正相关的药物。风险预测 基于分子描述符、指纹（ECFP4/MACCS）、分子图，构建SVM（传统ML）、GCN/DMPNN（图神经网络DL）模型，预测高风险药物。机制探索 通过毒理基因组学（ProTox-3.0）分析毒性，靶点交集分析探索药物-JIA共同基因，转录组（ssGSEA）及单细胞测序（AddModuleScore）验证药物签名在JIA亚型的富集。功能验证 体外实验（THP-1细胞）检测兰索拉唑对炎症因子（IL-1β/IL-18）分泌的影响。 研究亮点：方法学创新 结合四种药物警戒不成比例算法（ROR、PRR、EBGM、BCPNN）与三种机器学习模型（DMPNN、GCN、SVM），实现药物风险的跨维度验证。多组学整合 融合FAERS真实世界数据、毒理基因组学（ProTox-3.0）、转录组（批量RNA-seq、单细胞RNA-seq）及功能实验（THP-1细胞），构建“信号检测-风险预测-机制验证”全链条分析。临床相关性 聚焦儿童免疫相关药物安全，首次通过多中心转录组数据证实兰索拉唑与sJIA的转录组关联，并通过单细胞测序定位其作用的免疫细胞亚群（单核细胞、树突状细胞）。 研究结果：药物警戒信号 四种算法共识别40种与JIA正相关的药物，其中兰索拉唑、阿立哌唑信号最强。AI模型预测 DMPNN、GCN、SVM模型分别确认22、22、23种高风险药物，三者交集22种（风险评分>0.6），兰索拉唑、阿立哌唑在列。毒性与靶点 ProTox-3.0显示兰索拉唑具有肝毒性、免疫毒性等多系统毒性，与JIA共享IL6、TNF、NFKBIA等炎症相关靶点。转录组验证 批量RNA-seq显示兰索拉唑签名在sJIA患者中显著富集；单细胞测序进一步定位其作用于单核细胞、树突状细胞。细胞实验 兰索拉唑（非细胞毒性浓度）增强THP-1巨噬细胞溶酶体活性，促进LPS诱导的IL-1β/IL-18分泌。 研究总结： 兰索拉唑被多维度证据（药物警戒、AI预测、转录组、功能实验）支持为sJIA的潜在诱因，提示PPI类药物在自身免疫风险儿童中需谨慎使用。 结果译文： 药物警戒分析的描述性结果 从2004年第一季度到2023年第四季度，FAERS数据库中共记录了1125例与JIA相关的ADE（图2）。值得注意的是，报告的JIA发病率在2020年达到高峰，为144例（图2A）。随后，从2020年开始，报告数量有所下降，尽管在整个指定期间总体呈上升趋势。从不良反应报告的时间顺序来看，JIA病例的活动高峰出现在2020年、2021年、2023年和2024年。并且，ADE报告中提到的大多数患者年龄在6-12岁以上（图2B， G）。患者体重范围从5kg到近100kg，中位数约为38kg，四分位数间范围约为28 - 60kg。小提琴图显示了两个密度峰值，一个在30-35公斤左右（学龄儿童），另一个在55-65公斤左右（年龄较大的青少年），反映了队列的双峰年龄结构（图2C）。图2D显示了明显的右偏TTO分布，报告的反应中有一半发生在药物暴露的大约前四个月内（图2D， J）。从地理上看，加拿大（35.02%）和美国（24.62%）贡献的份额最大，其次是德国、英国和日本（图2E）。性别分布分析显示，在排除缺乏性别细节的报告病例中，女性占69.24%，男性占27.73%（图2F）。同时，在1125例涉及住院的不良反应报告中，约23.60%的病例发生，死亡记录率为0.73%，7.32%的病例发生明显的残疾，罕见（图2H）。医师提交的病例最多（36.89%），消费者和药师分别占29.33%和20.44%；其他卫生专业人员、律师和未知记者的贡献较小（图2I）。 一种jia诱导药物的数据挖掘 信号检测分析发现，在所有四种歧化算法（ROR、PRR、EBGM和BCPNN）中，共有40种药物实体与JIA存在一致的正相关。值得注意的是，环菌素、阿立哌唑、盐酸氟西汀、劳拉西泮、氯巴唑、度洛西汀、加巴喷丁、美沙糖、西替利嗪、盐酸西替利嗪和兰索拉唑表现出强烈且反复出现的信号，表明与JIA风险密切相关（补充表S1）。 基于人工智能的风险预测 为了评估JIA的复合级风险预测，我们比较了三种不同的建模方法：有向消息传递神经网络（DMPNN）、图卷积网络（GCN）和支持向量机（SVM）。所有三种模型都表现出很强的歧视性，并共同确定了一组可能与JIA风险相关的药物。DMPNN模型生成了22种可能与JIA相关的候选药物的化合物水平风险评分（补充表S2，图3），其出色的表现得到了接受者工作特征曲线下高面积（AUC=0.98）的支持（图4A）。同样，GCN模型也识别出了同一组22种高风险化合物（Supplementary Table S3），其预测性能为AUC=0.88（图4B）。SVM模型也得出了一致的结果，检测到23种与JIA发生密切相关的化合物（补充表S4）， AUC为0.91（图4C），进一步证实了建模方法的鲁棒性和一致性。随后，三种模型的输出交叉显示了22种重叠药物的共享子集，每种药物都一致地被预测与JIA相关。值得注意的是，在所有三种模型中，所有22种药物的预测风险评分均高于0.60（图4D，表1），强调了它们在jia相关药物不良事件背景下的强大优先级和潜在临床相关性。为了进一步表征所有三种模型确定的22种高可信度药物，我们对现有文献和官方处方信息进行了全面回顾。我们发现，只有一小部分药物，最著名的是阿立哌唑和兰索拉唑，之前曾被报道与关节相关不良事件相关（表2）。在上市后监测中，阿立哌唑与关节痛和关节僵硬有关，而兰索拉唑与药物性红斑狼疮（DILE）有关，后者可能表现为关节炎样症状。对于其余药物，目前没有发表的证据或产品标签支持其加重关节炎或引发类似JIA的全身炎症反应的作用。这些发现强调了我们的预测框架在揭示以前未被认识到的安全信号方面的潜力，并加强了进一步药理和机制研究的必要性。多种药物合用在临床中较为常见，可能影响JIA的发生，从而影响信号的检测。为了增强分析的稳健性并最大限度地减少潜在的混杂偏倚，我们通过排除涉及合并治疗的报告进行了敏感性分析。排除的药物类别包括非甾体类抗炎药（萘普生、双氯芬酸、塞来昔布、布洛芬、对乙酰氨基酚）、常规合成DMARDs（甲氨喋呤、来氟米特、磺胺嘧啶、羟氯喹、青霉胺）、糖皮质激素（氢化可的松、强的松、地塞米松、甲基强的松、曲安奈德、强的松、布地奈德、倍他米松、可的松）、生物制剂和靶向治疗(阿达木单抗、依那西普、托西珠单抗、英夫利昔单抗、canakinumab、anakinra、Ruxolitinib, golimumab, secukinumab, tofacitinib, abatacept, sarilumab, rituximab, ustekinumab, certolizumab)和其他免疫抑制剂（他克莫司，环孢素）。在应用这些排除后，221AE报告仍符合分析条件，其中16种药物仍根据四种歧化算法的标准被确定为与JIA相关（补充图S1）。 阿立哌唑和兰索拉唑的毒性预测 在硅毒性预测中，使用ProTox-3.0揭示了与兰索拉唑和阿立哌唑相关的多种器官特异性毒性。使用ProTox-3.0平台对兰索拉唑进行计算毒性筛选，发现其具有复杂的多系统特征。该化合物预测具有肝毒性（概率为0.53）和呼吸毒性（概率为0.75），血脑屏障通透性（概率为0.84）和营养毒性（概率为0.80）。虽然肾毒性和心脏毒性被预测为无活性，但它们的概率（分别为0.83和0.72）表明肾脏和心血管系统可能存在脱靶效应（补充表S5）。在机制水平上，预测兰索拉唑对芳烃受体（AhR）有活性（概率= 1.00），并与雄激素和雌激素受体相互作用（例如，AR: 0.90; ER-LBD: 0.90），暗示可能具有内分泌干扰特性。此外，该化合物在hERG（人类Ether-à-go-go-Related基因）通道中被标记为活性（0.65），并且注意到细胞色素P450抑制，特别是CYP1A2（0.83）和CYP3A4(0.77) -提示潜在的代谢相互作用和QT延长风险（补充表S5）。而且，阿立哌唑表现出广泛和高置信度的多系统毒性特征。预测该化合物具有神经毒性（概率为0.96）、呼吸毒性（概率为0.89）和免疫毒性（概率为0.98）。它还显示了高概率的血脑屏障通透性（0.96）和临床毒性（0.90），提示全身暴露和潜在的中枢神经系统相关不良事件（补充表S6）。机制上，阿立哌唑被预测与免疫和神经系统功能相关的几个关键靶点相互作用。它对n -甲基-天冬氨酸受体（NMDAR; 0.94）和电压门控钠通道（VGSC; 0.65）具有很强的活性，这两种通道都与神经炎症和兴奋性毒性有关。此外，它还激活了多种细胞应激反应途径，包括热休克元件（HSE; 0.92）和atp酶相关的应激信号（0.98），表明线粒体和蛋白质稳态应激的可能性。虽然与核激素受体（雌激素或雄激素受体）的相互作用基本上不活跃，但代谢途径预测显示CYP1A2（0.83）和CYP2D6（0.75）受到抑制（补充表S6）。 目标交集与网络分析 为了阐明阿立哌唑、兰索拉唑和JIA之间潜在的机制联系，我们进行了靶交叉分析。从ChEMBL数据库检索阿立哌唑和兰索拉唑相关靶点（补充表S7， S8），同时使用GeneCards鉴定疾病相关基因。阿立哌唑、兰索拉唑和JIA的重叠基因分别为43个和31个，提示具有共同的分子相关性（补充表S9、S10）。对于阿立哌唑，网络图谱揭示了其与一系列核心炎症相关基因的相互作用，包括TNF、IL6、CXCL8、IL1B和CASP3。这些基因是已知的先天性免疫激活和细胞因子信号传导的介质。阿立哌唑还与TP53、RELA和MAPK1相交，表明其在调节凋亡和NF-kB通路中具有潜在作用（图5A）。同样，兰索拉唑与高度重叠的免疫-炎症轴有关。关键节点包括IL6、IL1B、TNF、CXCL8和NFKBIA，以及氧化应激和免疫解决的调节因子如PTGS2和CASP3（图5B）。这些相互作用支持一种合理的免疫毒性谱，特别是在遗传易感个体中。 候选药物与JIA亚型的关联 为了进一步描述已确定的候选药物与JIA特定亚型之间的潜在关联，我们对68名患者进行了大量RNA-seq分析，将其分为sJIA和非sJIA。使用ssGSEA，我们量化了药物特异性基因表达特征。在所分析的化合物中，兰索拉唑在sJIA患者中的富集分数明显高于健康对照组（P<0.05），表明与sJIA存在潜在的转录关联（图6A， C）。相比之下，阿立哌唑等化合物在sJIA和非sJIA患者中均未出现显著富集（图6B）。 药物亚型关联的单细胞转录组学验证 为了全面表征sJIA患者的转录格局，我们对来自sJIA的27个样本（5个中心）和来自对照的6个样本，来自sJIA患者的2个配对样本（n=2）进行了scrna测序，这些样本来自IL-6抑制剂治疗前后一个月。在对scRNA-seq数据进行严格的质量过滤和批量效应校正后，273671个细胞采用无监督的方法聚类成54个簇，这些簇由已建立的典型标记基因定义（图7A）。这些细胞簇被分为主要的细胞类别：单核细胞、NK细胞、B细胞、浆细胞、巨核细胞、树突状细胞、T细胞（图7B）。使用AddModuleScore方法的细胞类型特异性富集分析显示，兰索拉唑相关的炎症基因特征在sJIA患者的单核细胞和树突状细胞中优先富集，暗示这些先天免疫区室是兰索拉唑驱动的转录反应的潜在介质（图7C）。此外，与对照组相比，与兰索拉唑相关的基因集评分在内部和外部sJIA队列以及接受IL-6阻断治疗的患者中均显著升高（图7D）。这些单细胞水平的发现强化了兰索拉唑可能影响sJIA疾病相关免疫途径的假设，特别是通过对单核细胞激活的影响。为了通过实验验证预测的机制，我们对THP-1进行了基于细胞的检测。CCK-8分析显示，与未处理的对照组相比，80mm兰索拉唑显著降低了细胞活力，而10 - 40mm兰索拉唑没有明显的细胞毒性作用（图8A）。LysoTracker共聚焦成像显示，暴露于兰索拉唑24小时后，溶酶体活性呈浓度依赖性增加，在10至80 mM范围内观察到逐渐增强的荧光信号（图8B）。为了评估炎性小体的活化，我们用LPS诱导细胞中pro-IL-1b和NLRP3的基线表达，然后用兰索拉唑治疗。ELISA定量分析显示，兰索拉唑显著增强IL-1b和IL-18的分泌，且呈剂量依赖性，与单独LPS相比，在20、40和80 mM时检测到的IL-1b和IL-18分泌显著增加（图8C - D）。这些发现为兰索拉唑促进溶酶体应激和炎症小体驱动的细胞因子释放提供了功能支持。 更多结果和补充图表：doi：10.3389/fimmu.2025.1653003 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址： https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动批阅！