BAFF (Psivant Therapeutics)

2026 年 6 月 8 日，NMPA 正式批准荣昌生物泰它西普新增进展风险原发性 IgA 肾病适应症，这也是国内首款、全球领先的 BLyS/BAFF、APRIL 双通道同步阻断的创新融合蛋白，标志着 IgAN正式迈入上游源头精准对因治疗时代。 BLyS/BAFF、APRIL靶点再次被翻牌。 2026 年 6 月 4 日，同为上游 B 细胞通路靶向药斯贝利单抗（全球唯一单 APRIL 靶向人源化单抗）附条件上市，商品名定为「伊再可」，纳入优先审评通道。用于存在疾病进展风险的成人原发性 IgAN，减少蛋白尿、保护肾功能。 但斯贝利单抗仅阻断 APRIL，仅抑制浆细胞分泌自身抗体，无法减少黏膜来源 Gd-IgA1。 背景知识： IgA肾病（IgA Nephropathy，IgAN）是以IgA沉积为主的系膜增生性肾小球肾炎，其患病率存在地理差异，其中东亚地区IgAN发病率最高。在我国，IgAN约占全部肾活检病例的54%，是终末期肾病（End⁃stage Kidney Disease，ESKD）的常见病因。目前仍为蓝海市场（预计到2030年，全球患者人数将达1016万，其中中国患者约237万。现有疗法如激素和传统免疫抑制剂疗效有限，临床需求远未满足https://www.phirda.com/artilce_40123.html?module=trackingCodeGenerator）。 目前认为，IgAN的发病机制可概括为“四重打击”学说，见下图。 来源：中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专委会临床实践指南工作组 . IgA 肾病临床实践 60 问 （2026版）[J]. 中华肾脏病杂志, 2026, 42(1): 60-76.  DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20250703-00705. IgAN的病理机制如下图所示。 B 细胞的预活化发生于黏膜相关淋巴组织（步骤 1），图中以肠道作为示例。IgAN的发病由遗传与环境因素共同驱动 —— 包括感染、食物抗原、肠道菌群紊乱、异常黏膜免疫应答等，这些因素促使 B 细胞合成半乳糖修饰缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）；细胞因子 BAFF（BLyS）与 APRIL 可促进 B 细胞发生 IgA 类别转换。IgAN 患者外周血中 Gd-IgA1 水平显著升高，成因分为两类：一是肠道黏膜来源、可分泌 Gd-IgA1 的 B 细胞异常归巢至骨髓；二是黏膜部位大量产生的 Gd-IgA1 过量释放入血液循环。 进入循环后，Gd-IgA1 分子铰链区会被特异性 IgG、IgA1 抗体识别；这类抗体既可以是自身抗体，也可为交叉反应性抗菌抗体。 二者结合后，形成含 Gd-IgA1 的致病性免疫复合物（步骤 3）。 免疫复合物随血液循环沉积于肾小球系膜区（步骤 4），激活系膜细胞，诱发系膜细胞增殖、大量释放炎症介质与细胞外基质，同时激活补体系统，最终造成肾小球、肾小管间质损伤。目前已有多款 IgAN 靶向治疗药物研发上市，分别作用于上述发病链条的不同环节（图中蓝色方框标注对应靶点药物）。 来源：Cheung CK, Alexander S, Reich HN, Selvaskandan H, Zhang H, Barratt J. The pathogenesis of IgA nephropathy and implications for treatment. Nature reviews Nephrology. 2025;21(1):9-23. DOI: 10.1038/s41581-024-00885-3. 长久以来，IgAN临床只能依靠 RAAS 抑制剂、SGLT-2 抑制剂、全身激素做对症处理，仅能延缓损伤、无法切断致病根源。 泰它西普，直击疾病发病最上游 B 细胞异常活化环节， 作用于BLyS/BAFF、APRIL 双通路。 将对症治疗 转变为→ 对因治疗 现已获批系统性红斑狼疮、重症肌无力、干燥综合征、IgAN四大适应症。 那BAFF 与 APRIL在IgAN中到底发挥什么作用呢？一、IgAN “4Hit”：BAFF 与 APRIL 是致病核心推手 IgAN 公认完整致病逻辑为经典 “4Hit”，而 BLyS/BAFF、APRIL 两种细胞因子，正是启动前两重致病损伤的关键开关：BLyS/BAFF（B淋巴细胞刺激因子） 负责调控幼稚 B 细胞的存活、成熟与分化，大量高表达时，会直接刺激肠道黏膜 B 细胞源源不断合成 Gd-IgA1，是异常抗体诞生的 “源头开关”。APRIL(增殖诱导配体) 特异性作用于骨髓长效浆细胞，持续驱动浆细胞分泌抗 Gd-IgA1 自身抗体，是免疫复合物形成的 “加速引擎”。 单阻断 BAFF（贝利尤单抗） 只能抑制早期 B 细胞，无法清除长期存活、持续产抗体的浆细胞；仅抑制 APRIL（斯贝利单抗），又不能从源头减少异常 IgA1 生成。 双靶点同步阻断，才能完整切断前两重致病打击，从根源减少免疫复合物产生，区别于补体、内皮素等仅干预肾脏下游损伤的药物。 二、以泰它西普为例：全球首创 TACI-Fc 融合蛋白同步锁住两条通路 泰它西普（研发代号：RC18）是我国自主研发的全人源 TACI-Fc 融合蛋白，分子结构分为两部分：胞外 TACI 受体结合区 + 人 IgG Fc 段，核心优势是一次性结合中和游离 BLyS 与 APRIL，双重阻断两条通路信号传递。✳TACI 胞外结构域（配体捕获核心，双靶点根源） 取自人 TACI（TNFRSF13B）天然受体可溶性胞外片段，包含2 个半胱氨酸富集区 CRD1、CRD2，是唯一能同时高亲和力结合 BLyS/BAFF、APRIL 的受体结构：    CRD1（半胱氨酸富集区 Ⅰ）主要特异性结合三聚体 BLyS（BAFF），阻断幼稚 B 细胞成熟、分化信号，从源头抑制黏膜 B 细胞生成 Gd-IgA1；   CRD2（半胱氨酸富集区 Ⅱ）对 APRIL 亲和力极强，特异性结合肝素结合型 APRIL，阻断骨髓长效浆细胞存活信号，大幅减少抗 Gd-IgA1 自身抗体分泌； 结构优势：BAFF-R 仅识别 BLyS、BCMA 仅弱结合 APRIL，BCMA胞外仅单个短 CRD 结构，对 APRIL 亲和力远低于 TACI；对 BAFF 结合极弱、几乎无生理作用；只有双 CRD 结构的 TACI 可同步中和两种致病细胞因子，实现双通道阻断。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35107091/） 对比传统单靶点药物，优势十分明确：单 BAFF 抑制剂仅抑制 B 细胞，浆细胞持续产抗体，IgAN 尿蛋白降幅有限；单 APRIL 单抗：仅阻断浆细胞，无法减少源头异常 IgA1。 泰它西普 IgAN 适应症 III 期 TELIGAN 研究，成果刊发《新英格兰医学杂志》，318 例经标准支持治疗仍高蛋白尿的中国患者入组，核心数据极具说服力：       核心疗效终点：治疗 39 周，泰它西普组尿蛋白肌酐比值（UPCR）较基线下降 58.9%，安慰剂仅下降 8.8%，安慰剂校正后蛋白尿降幅 55%（P＜0.0001）；肾功能保护：泰它西普组 eGFR 仅下降 1.0%，安慰剂组肾功能衰退 7.7%，证实药物可稳定、延缓肾功能丢失。治疗后泰它西普组血清 BAFF、APRIL、致病性 Gd-IgA1、抗 Gd-IgA1 自身抗体同步显著下降，完整印证双靶点同步阻断上游致病通路的作用机制；安慰剂组无明显改善。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42127391/）三、全球同赛道管线对比：双靶点赛道优势持续凸显 当前全球针对 IgAN 上游 B 细胞通路的药物分为三类，临床数据拉开明显差距：双靶点融合蛋白（泰它西普、Povetacicept） 机制完全一致，同步阻断 BAFF/APRIL，尿蛋白降幅普遍达 50% 以上。泰它西普进度全球领先，已拿下 SLE、重症肌无力、IgAN、干燥综合征四大适应症；Povetacicept 国内尚处于 II 期临床，适应症布局滞后 3–5 年。单 APRIL 单抗（斯贝利单抗） 仅阻断 APRIL 浆细胞通路，III 期尿蛋白降幅约 51%，每月 1 针，但缺少对 B 细胞源头的抑制，对 Gd-IgA1 下降幅度弱于双靶点药物。单 BAFF 抑制剂 仅用于红斑狼疮，IgAN 临床疗效不足，无获批适应症，逐步被双靶点产品替代。 行业共识：IgAN 是 B 细胞、浆细胞共同介导的自身免疫病，双靶点同步抑制是上游治疗最优解，仅阻断单一通路存在机制短板，难以实现全链条疾病修饰。四、临床价值延伸：不止 IgAN，双靶点广谱覆盖自免疾病 BLyS/APRIL 通路是所有抗体介导自身免疫病的通用核心靶点，泰它西普并非仅局限 IgA 肾病。 除获批适应症外在研管线包括：膜性肾病、类风湿关节炎、视神经脊髓炎等。 不同于激素广谱无差别压制免疫，泰它西普精准靶向过度活化的致病性 B 细胞，保留基础免疫功能，长期使用感染风险更低，预期可兼顾疗效与安全性，同时从侧面印证了 BLyS/APRIL 双靶点平台的广谱成药性。五、行业启示：双靶点机制开辟 IgAN 精准治疗新格局 泰它西普获批前，国内 IgAN治疗长期缺少对因药物：布地奈德肠溶胶囊（耐赋康）仅作用肠道局部，补体、内皮素药物仅干预肾脏下游炎症损伤，均无法解决免疫复合物生成的根源问题。✳耐赋康：双层靶向微丸包衣，药物仅在回肠末端、派尔集合淋巴结（肠道黏膜免疫核心区） 定点释放，不在胃、十二指肠释放；入血布地奈德 90% 经肝脏首过代谢，全身激素暴露极低，区别于全身口服激素 以 BLyS/BAFF+APRIL 双靶点为代表的上游疗法，实现了治疗逻辑的升级： ✨治疗逻辑升级：从 “对症护肾” 转向 “对因断源”，直击致病根源大幅减少免疫复合物生成，真正实现病程修饰，从根源延缓肾脏不可逆损伤； 🎯患者分层治疗：对于血清 Gd-IgA1、自身抗体双高、具备高进展风险的 IgAN 患者，BLyS/BAFF+APRIL 双靶点药物是精准干预优选方案； 🤝联合治疗潜力：未来可搭配补体抑制剂、SGLT-2 抑制剂协同用药，搭建 “源头免疫阻断 + 肾小球局部抗炎 + 肾脏长效保护” 三位一体全病程治疗方案。结语 🎉泰它西普 IgAN 新适应症正式落地，既是国产原研创新药的里程碑突破，也预示着BLyS/BAFF+APRIL 双靶点通路在 B 细胞介导自身免疫病中的核心治疗地位。 伴随多条双靶点研发管线持续推进，IgAN、SLE、LN等难治肾病，终将跳出 “仅能延缓、无法根治” 的旧治疗困局；精准靶向上游异常免疫通路，也将成为慢性自身免疫肾小球病未来主流治疗方向。