Ocimum Gratissimum Extract/Calcium carbonate/Aluminum hydroxide/Magnesium Trisilicate

2022年6月21日，是第22个世界渐冻人日，也恰逢中国农历的夏至节气。在这个炎热的日子里，我们需要再次关注渐冻人这一逐渐被“冻住”的群体。 1 渐冻症，世界五大绝症之一 渐冻症，即肌萎缩侧索硬化（ALS），是一种神经退行性疾病，主要表现为四肢和躯干肌肉进行性加重的肌肉无力和萎缩，逐渐失去运动功能，像被“冻住”一般。该病进展迅速，可使患者逐渐瘫痪直至死亡，多数患者死于呼吸肌无力导致的呼吸衰竭，患者平均预期寿命约2~5年。 据估计，ALS在全球范围内的发病率约为十万分之二。ALS病因至今不明，5%~10%的病例与遗传有关，另外可能涉及基因缺陷和环境等因素。 该病与癌症、艾滋病、白血病、类风湿被世卫组织列为“世界五大绝症”。我们熟知的物理学家霍金、武汉市金银潭医院院长张定宇、京东副总裁蔡磊都是渐冻症患者。 2 疾病进展迅速VS新药研发缓慢 遗憾的是，全球治疗该病的手段和药物仍然十分有限，且多为控制症状，无法彻底治愈。因此，目前的临床治疗方案一方面是延缓疾病进展，另一方面是后期配置呼吸机、眼动仪等来提高患者生活质量。 迄今，临床上应用的主要有两种能够干预疾病进程的药物。第一个是1996年美国FDA批准的赛诺菲的利鲁唑（Rilutek）口服药；第二个是2017年美国FDA批准的日本田边三菱公司的依达拉奉（Edaravone）。 1999年，赛诺菲利鲁唑片剂在中国上市，商品名为“力如太”。国产利鲁唑由鲁南贝特制药、江苏恩华药业、万特制药（海南）等生产。 利鲁唑通过抑制脑内神经递质（谷氨酸及天冬氨酸）的释放，抑制兴奋性氨基酸的活性及稳定电压依赖性钠通道的失活状态来发挥其神经保护作用。研究证明利鲁唑可减少兴奋性递质的毒性作用，增加细胞的存活率，以此达到治疗目的。利鲁唑可将生存期延长2~3个月，但未报告对肌肉力量、神经功能有益。目前，利鲁唑片剂是国内渐冻人症临床上的主要口服药物。 依达拉奉是一种脑保护自由基清除剂。临床上多用于阻止脑梗塞的进展，缓解其伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡和脂质过氧化，清除自由基，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。在改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍发挥了重要作用。 2001年，日本田边三菱制药的依达拉奉首次获批上市，用于治疗脑卒中。2017年5月5日，该药静脉注射剂型获FDA批准用于治疗ALS，这是继利鲁唑之后20余年首个获批的ALS新药，研究认为该药的作用机制为通过降低氧化应激来延缓疾病进展。 2022年5月14日，美国FDA批准口服依达拉奉（Radicava ORS）上市，用于治疗ALS，患者用药方式更加灵活。 不过，依达拉奉对早期发病和疾病快速进展的患者有益，但是否能够延长生存期仍不清楚。 在利鲁唑和依达拉奉应用多年之后，ALS终于迎来了新的治疗药物。2022年6月13日，加拿大卫生部（Health Canada）附条件批准了Amylyx制药公司的Albrioza（又名AMX0035，PB-TURSO），用于治疗ALS，这是Albrioza在全球范围内的首个监管批准。临床数据显示，无论是作为单药治疗还是添加至ALS现有治疗方案中，与安慰剂组患者相比，Albrioza治疗组患者在功能结果方面显示出统计学意义和临床意义的改善。 本次批准的条件之一，是Amylyx公司需要进行验证性临床试验，进一步验证Albrioza在ALS患者中的疗效。目前，该公司已经开展名为PHOENIX的全球性3期临床试验，预计招募约600名ALS患者。试验的主要终点为患者生存期和功能评估。Amylyx预计这项临床试验将在2024年获得顶线结果。 同时，Albrioza还在接受美国FDA和欧盟EMA的审查。美国FDA已将Albrioza的审查周期延长3个月至2022年9月29日，以便进一步审查相关临床研究的额外分析。 截至目前，美国FDA已批准多款ALS药物治疗，但均是利鲁唑和依达拉奉的不同制剂，如Exservan（利鲁唑口腔膜剂）、Rilutek（利鲁唑片剂）、Tiglutik（利鲁唑混悬剂）、Radicava（edaravone，依达拉奉静脉注射液）、Radicava ORS（依达拉奉口服混悬液）。除此之外，再无新药。 新药研发的缓慢，与疾病发展的迅速，形成了鲜明对比。 3 新疗法涌现，ALS患者迎来曙光 近年来，随着医学技术的不断发展，细胞治疗和基因治疗也逐渐应用到渐冻症的治疗当中。 研究表明，利用干细胞治疗ALS优势明显：干细胞具有分化为神经元样细胞及相关支持细胞的能力，可替代渐冻症中丢失的神经元和功能不良的星形胶质细胞；移植干细胞通过释放神经保护性营养因子、免疫调节物质来预防现有运动神经元的退化，改变渐冻症的毒性微环境。相比于其他干细胞，间充质干细胞因其来源丰富和采集方便的特点，被广泛采纳。 这方面进展较快的是BrainStorm的NurOwn，此为自体干细胞疗法，曾被认为有望成为全球首个上市的ALS干细胞疗法。不过，其III期临床数据显示，未能达到主要终点指标和关键次要终点。但BrainStorm认为，该药物在病情较轻的患者中存在诸多积极影响，BrainStorm坚持要求FDA对其继续审查。 另外一款值得关注的干细胞疗法是韩国Corestem公司的NeuroNata-R，该药物已于2014年在韩国获有条件批准用于治疗ALS。 此外，基因疗法也是一种极具潜力的治疗方式，主要策略包括反义寡核苷酸（ASOs）、RNA干扰（RNAi）、基因编辑、腺相关病毒（AAV）介导的基因递送等。 ASOs和RNAi都是通过靶向信使RNA介导其降解，进而降低靶基因的表达来发挥作用。这两种策略主要针对家族性渐冻症，这类渐冻症具有明确的突变基因，如SOD1、C9ORF72等。理论上讲，只要将突变基因消除，渐冻人的症状就会有所缓解，甚至完全恢复。 基因治疗进度最快的是Biogen/Ionis开发的针对SOD1的ASO药物tofersen。2021年10月17日，渤健宣布，tofersen治疗ALS的III期临床未达到主要终点（改良ALS功能评定量表[ALSFRS-R]从基线至第28周的变化），不过，在生物活性和临床功能的多个次要终点和探索性测定中发现了有利于tofersen的趋势。而且，早期启动tofersen治疗可导致SOD1-ALS患者运动功能、呼吸功能、肌力和生活质量的多个指标下降较少。 此外，tofersen还有一项III期试验（NCT0485698）正在进行中，针对尚未发展成ALS的SOD1突变患者，即探索tofersen的ALS预防作用。tofersen最终能否获批ALS适应症，以及针对哪类ALS人群，还需要看Biogen/Ionis与FDA的沟通以及tofersen的其他临床数据进展。 4 结语 渐冻症是一种罕见病，相较于其他疾病而言，患者数量较少，市场空间有限，面对漫长的研发期和巨额的投入，企业想要收回成本甚至赚钱似乎并不容易，也因此，鲜少有企业对该类疾病抱有兴趣，这也是所有罕见病领域面临的问题。 不过，我国目前有将近20万ALS患者，他们的呼声已被越来越多的人听到。近年来，国家对罕见病领域也加大了关注和支持，相信，未来会有更多企业加入这一赛道，巨大的临床需求也将逐渐被满足。 参考资料： 亿欧网：“渐冻人孤儿药依达拉奉”狼来了，国内药企如何应对？ 中科院中国科普博览：被冻住的“渐冻人生”，看科学家如何为他们“解冻” 丰硕创投：渐冻症的“解冻”希望在哪里？ALS临床管线、临床前融资项目梳理 生物谷：“渐冻人”口服新药！三菱田边Radicava ORS(依达拉奉口服混悬剂)获美国FDA批准! 生辉：干细胞疗法治疗渐冻症III期临床数据不佳，该初创股价暴跌70%

Albrioza是一种复方制剂，由苯丁酸钠(PB)和牛磺酸二醇(TURSO)组成，旨在靶向ALS和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性变通路，减少神经元死亡和功能障碍。 2022年06月14日讯 /生物谷BIOON/ --Amylyx制药公司致力于开发新疗法和其他神经退行性疾病。近日，该公司宣布，加拿大卫生部（Health Canada）已附条件批准Albrioza（又名AMX0035，PB-TURSO）：用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）。ALS是一种目前无法治愈且进展迅速的神经退行性疾病。临床数据显示，无论是作为单药治疗还是添加至ALS现有治疗方案中，与安慰剂组患者相比，Albrioza治疗组患者在功能结果方面显示出统计学意义和临床意义的改善。 此次批准，标志着Albrioza在全球范围内的首个监管批准。目前，Albrioza也正在接受美国FDA和欧盟EMA的审查。美国方面，FDA在本月初将Albrioza的审查周期延长3个月，更新后的决议目标日期为2022年9月29日，以便有更多时间来审查相关临床研究的额外分析。目前，全球3期PHOENIX试验（NCT05021536）正在美国和欧洲进行患者入组，该试验旨在为Albrioza治疗ALS提供额外的安全性和有效性数据，以进一步支持Amylyx的全球监管努力。 Albrioza（AMX0035，PB-TURSO）是一种由苯丁酸钠（sodium phenylbutrate，PB）和牛磺酸二醇（taurursodiol，TURSO，又名ursodoxicoltaurine）组成的专有口服固定剂量复方制剂。PB是一种小分子伴侣，旨在减少未折叠蛋白反应（UPR），防止因UPR导致的细胞死亡。TURSO是一种Bax抑制剂，旨在通过凋亡减少细胞死亡。PB和TURSO在固定剂量配方中联合使用，靶向肌萎缩侧索硬化症（ALS）和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性变通路，减少神经元死亡和功能障碍。 AMX0035作用机制 此次附条件批准基于2期CENTAUR试验的数据。该试验是在东北ALS联盟（NEALS）的25个临床中心开展，这是一项随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验，评估了137名ALS成人患者，试验包括一个为期6个月的随机安慰剂对照期和一个开放标签长期随访期。 在该试验中，采用改良ALS功能评定量表（ALSFRS-R）测量，在6个月随机期结束时，与安慰剂组相比，Albrioza治疗组患者ALSFRS-R评分平均高出2.2分（29.06分 vs 26.73分），表明临床功能下降有统计学意义的显著减少。ALSFRS-R是临床实践和ALS临床试验中使用最广泛的量表。 对来自CENTAUR试验的所有随机化患者进行了长达3年随访的生存分析，包括在随访期间的开放标签扩展期继续接受Albrioza治疗的患者。分析显示，与CEUTAUR试验安慰剂对照期开始接受安慰剂治疗的患者相比，在安慰剂对照期开始接受Albrioza的患者，死亡风险降低了44%（HR=0.56；95%CI:0.34-0.92）。在开放标签长期随访期，Albrioza组的中位生存期为25.0个月（95%CI:19.0-33.6个月），安慰剂组为18.5个月（95%CI:13.5-23.2个月），差异为6.5个月。 总的来说，在24周随机期内，Albrioza组和安慰剂组的不良事件和停药报告率相似；然而，胃肠道事件发生率在Albrioza组更高（≥2%）。CENTAUR试验的详细数据已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）和《肌肉与神经杂志》(Muscle and Nerve)。 CENTAUR试验6个月安慰剂对照期数据 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，简称ALS），俗称“渐冻症”，这是一种不可逆的致死性运动神经元病，主要症状为四肢和躯干肌肉表现进行性加重的肌肉无力和萎缩，逐渐失去运动功能，像被“冻住”一般，所以俗称“渐冻人”。该病一般进展迅速，半数以上患者确诊后平均生存时间为3-5年，最后多死于呼吸肌无力导致的呼吸衰竭。据估计，ALS在全球范围内的发病率约为十万分之二。尽管大约5%-10%的病例与遗传有关，但ALS的病因至今不明，可能涉及遗传和环境因素。目前已上市的药物仅能延缓病情进展，还没有能够治愈ALS的药物。 今年5月，美国FDA批准三菱田边制药Radicava ORS（edaravone，依达拉奉，口服混悬剂），用于治疗ALS。Radicava ORS专为ALS患者群体开发，将提供灵活的给药选择（口服或通过喂食管服用），无需调整剂量。Radicava ORS与Radicava（依达拉奉注射液）具有相同的活性药物成分和相同的疗效，后者是美国FDA在2017年5月批准上市的静脉注射（IV）疗法，在关键临床试验中被证实可帮助减缓ALS患者身体功能丧失。 截至目前，美国FDA已批准6款药物治疗ALS，除了Albrioza之外，有3款为不同剂型的利鲁唑产品【Exservan（利鲁唑口腔膜剂）、Rilutek（利鲁唑片剂）、Tiglutik（利鲁唑混悬剂）】，另2款为不同剂型的依达拉奉产品【Radicava（edaravone，依达拉奉静脉注射液）、Radicava ORS（依达拉奉口服混悬液）】。 利鲁唑（riluzole）被认为可以通过降低谷氨酸水平来减少运动神经元的损伤，谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在神经细胞和运动神经元之间传递信息。依达拉奉（edaravone）是一种自由基清除剂，被认为能够缓解氧化应激的影响，而这可能是ALS发病和病情发展的关键因素。依达拉奉的抗氧化作用被认为能够为神经系统提供神经保护性支持，潜在延缓疾病发展或限制额外伤害。（生物谷Bioon.com） 原文出处：Amylyx Pharmaceuticals Announces Health Canada Approval of ALBRIOZA™ for the Treatment of ALS