SG2501

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。杭州尚健生物技术有限公司（以下简称尚健生物）近日宣布，其自主研发的靶向CLDN18.2/CD47创新双抗项目SG1906注射液获美国FDA批准开展临床试验。迄今为止，尚健生物已有5个创新药获FDA批准临床试验。   SG1906双抗SG1906是基于尚健生物BIMA双抗平台研发的抗CLDN18.2/CD47创新双抗。SG1906能同时特异性结合CLDN18.2/CD47分子，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过阻断CD47和SIRPα相互作用，解除对巨噬细胞的免疫抑制，增强抗体依赖性细胞介导的吞噬作用，提升巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，发挥协同抗肿瘤效应。CLDN18.2（Claudin 18.2）是一种紧密连接蛋白，也是Claudin蛋白家族中被研究的最多成员之一。Claudin蛋白家族广泛表达于脊椎动物的上皮和内皮细胞，维持细胞极性和屏障功能以及选择通透功能，Claudin的异常表达可导致上皮细胞和内皮细胞的结构损伤和功能受损。Claudin18.2正常情况下仅在胃上皮细胞中表达，具有高度的组织特异性；发生癌变时，Claudin18.2在多种肿瘤组织中高度表达。除与胃恶性肿瘤密切相关外，在胰腺、食管、肺部等多种肿瘤中均被证实存在异常表达。正常情况下，Claudin18.2蛋白仅在埋藏在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，而恶性肿瘤的发生会破坏紧密连接，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2分子暴露出来，成为特定的靶点。因而Claudin 18.2被看作具有巨大潜力的抗肿瘤靶点，目前在研的靶向Claudin 18.2药物涵盖了抗体、CAR-T和ADC等多种类型。CD47/SIRPα是后PD-1/PD-L1时代肿瘤免疫领域中最重要的靶点之一。特异性抗体等药物阻断CD47/SIRPα信号通路，可解除免疫抑制，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，解除“别吃我”信号，发挥强大的肿瘤免疫治疗效应。全球针对CD47-SIRPα通路开发处于临床阶段的药物已超过30个，与多种肿瘤治疗策略联合用药呈现积极进展。SG1906采用CLDN18.2端高亲和力和弱化CD47端亲和力的差异化分子设计，以重定位SG1906在患者体内的靶向分布，从而在发挥联合抗肿瘤药效的同时降低CD47靶点的血液系统安全性风险。非临床研究显示，SG1906抗肿瘤作用明确，可发挥“1+1>2”的协同效应，在CLDN18.2中低表达的PDX肿瘤模型中显示出积极的抑瘤效果；SG1906安全性良好，未见明显的靶点相关不良反应；该品种拟用于治疗CLDN18.2阳性晚期恶性实体肿瘤。   SG25012021年11月，尚健生物宣布，其自主研发的全球首个靶向CD38/CD47双抗SG2501获美国FDA批准开展临床研究。SG2501是基于尚健生物BIMA双抗平台研发的全球首个抗CD38/CD47双抗，能同时特异性结合CD38 / CD47分子，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及抑制CD38环化酶活性等多种作用机制，发挥协同抗肿瘤效应。临床前研究显示，SG2501抗肿瘤作用明确，安全性可控。   SG124732021年4月，尚健生物宣布，其自主研发的首个双抗项目SG12473同时获中国NMPA和美国FDA批准开展临床研究。SG12473是同时靶向PD-L1和CD47的双特异性抗体，可同时通过阻断PD-1/PD-L1信号通路激活T细胞，以及阻断CD47/SIRPɑ信号通路激活巨噬细胞，发挥协同抗肿瘤作用。SG12473在临床前多种实体瘤和血液肿瘤模型中展现出良好的抗肿瘤活性。   SG4042021年2月，尚健生物宣布，其自主开发的靶向CD47创新项目注射用SG404获FDA批准开展I期临床试验。该研究的目的是在晚期恶性肿瘤患者中探索SG404单药的安全性和初步疗效，评估SG404单药以及不同联合方案在晚期血液和实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征、及初步有效性。   SG301SG301是尚健生物自主研发的创新型单克隆抗体I类新药，为CD38单抗，项目于2020年10月获FDA批准开展临床试验，2021年8月获国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床试验，适应症为恶性血液肿瘤。   关于尚健生物杭州尚健生物技术有限公司是一家创新驱动型生物制药企业，致力于恶性肿瘤等重大疾病的创新抗体药物开发与商业化。公司拥有一支经验丰富的专业团队，多名院士担纲科学顾问；在北京、杭州等地建立了国际领先的研发中心；重点围绕肿瘤领域布局了系列原创产品，已有多个项目在国内外启动临床研究，申报专利100余项；获汉康资本、国药中生、毅达资本、华睿投资、同创伟业、君川资本、浙商创投等机构多轮投资；与石药集团、国药中生等达成多个合作；公司已启动国际标准的生产基地建设，致力为全球患者提供优质的中国抗体。尚健生物产品管线（或非最新，仅供参考）参考来源：尚健生物官网/官方微信公众号等。PR 稿对接：邮箱 acgt@pharnex.com靶点社 靶点江湖 · 新药际会PR | 品牌推广 | 会议会展 | 行业咨询靶点社ACGT「靶点社，汇聚50,000+创新药英雄」

CD38（Cluster of Differentiation 38）于1980年被E.L.Reinherz和S.F. Schlossman等人使用单克隆抗体寻找T细胞受体的人类淋巴细胞表面的开创性分析中发现。最初用作胸腺细胞和活化T细胞研究的标记。自此之后近40年后，CD38靶向抗体正在改变多发性骨髓瘤(MM)的治疗，因为它们作为单一药物和联合药物具有显著的活性，并且它们的毒性特征易于控制。其中牢牢占据鳌头的强生靶向CD38雷妥尤单抗（Daratumumab）已经成为60亿美元的畅销药物。图：CD38靶点发现时间表CD38是恶性血液病和多发性骨髓瘤(MM)的诊断和预后生物标志物（特别是多发性骨髓瘤）。此外，由于CD38及后续的CD203、CD73等酶共同作用生成腺苷这个具有免疫抑制活性的分子，CD38在实体瘤的肿瘤微环境中发挥了重要的免疫抑制功能，因此靶向CD38的实体瘤治疗将有望解除CD38对免疫细胞的抑制作用，使免疫治疗更好发挥作用。目前，已经开发了几种抗CD38单克隆抗体(mAbs)疗法，并且处于药物开发的临床前或临床阶段。Daratumumab (DARA)是第一个靶向CD38的完全人源化免疫球蛋白G1κ单克隆抗体，此外已经开发了另外的治疗性抗体，例如赛诺菲的isatuximab、MorphoSys的TJ202（MOR202）（天境生物拥有中国区权益），武田的TAK-079。研究表明，CD38抗体可以通过抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体依赖细胞毒作用(CDC)和通过交联作用诱导凋亡多种途径对多发性骨髓瘤(MM)细胞产生治疗效果。由于CD38抗体在目前MM治疗中占据了重要的地位，在这一靶点上推陈出新可能是MM以及其他恶性血液癌症的潜在治疗方案。Molecular Templates MT-0169MT-0169是第二代工程毒素体(ETB ),其是对CD38具有亲和力的单链可变片段(scFv ),与酶活性去免疫的志贺毒素样毒素A亚单位(SLTA)融合。MT-0169特异性结合并杀死表达CD38的细胞，这与SLTA介导的细胞毒性一致。MT-0169被设计成避免与daratumumab竞争并克服肿瘤对daratumumab的主要耐药机制。MT-0169候选物在daratumumab存在时具有活性，这证明了其与批准的CD38靶向治疗相结合的潜力。由于MT-0169介导酶和不可逆的核糖体抑制并诱导直接细胞死亡，因此肿瘤微环境的变化，如CD55/59上调，抑制免疫介导的机制，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC ),预计不会抑制MT-0169的活性。Sorrento STI-6129STI-6129是一款Sorrento 公司的一款靶向CD38的ADC药物，于2020年5月获美国FDA的批准临床。临床前研究显示，该技术在细胞水平和动物模型中取得明显药效，在多种动物的安全评估中展示了良好的安全性能。对ADC的期望是，它在血液循环中保持稳定性和无毒性，同时在选择性识别肿瘤细胞表面表达的抗原和复合物内化到癌细胞中时，以活性形式释放有效载荷。因此，足够数量的有效载荷将在肿瘤中积累，以发挥强大的肿瘤杀伤作用，同时剂量限制性脱靶毒性处于合理的控制之下。从技术方面来看，STI-6129采用了Sorrento的专利化学共轭技术C-Lock™进行定点偶联。STI-6129的PAYLORD采取了微管抑制剂Duostatin 5.2(Duo.5.2)，Duostatin 5.2是一种源自MMAF的新型细胞毒性有效载荷，是抗有丝分裂剂或DNA损伤剂。其抗体采用的是从Sorrento专有技术G-MABTM Library中筛选得到的抗体。ADC Linker采用非聚乙二醇Linker。武田 TAK-169单克隆抗体(daratumumab，抗CD38elotuzumab、anti-SLAMF7)和BCMA靶向T细胞重定向疗法对大部分多发性骨髓瘤(MM)患者非常有效。然而，年龄、既往(化疗)治疗和肿瘤微环境可能会损害免疫效应细胞的功能，从而显著降低这些免疫疗法的疗效。TAK-169是一种CD38单抗与大肠杆菌志贺样毒素A亚单位偶联的制剂，通过与骨髓瘤细胞表面的CD38特异性结合而被内吞进入靶细胞，毒素释放入胞浆，毒素通过不可逆抑制核糖体而诱导细胞凋亡，而不依赖于免疫效应细胞。研究前研究表明，TAK-169对CD38阳性的MM细胞系表现出有效的细胞毒活性，目前正处于I期临床，预计临床将于2023年1月完成。优卡迪生物 CD38-CAR-T由于CD38不仅仅在MM上高表达，同时还是急性髓系白血病（AML）的潜在靶点，优卡迪生物开发了一款靶向CD38的CAR-T产品。CD38-CAR-T细胞(CAR-T-38)选择了与daratumumab相同的CD38表位(CD38 scFv)，理论上，CAR-T-38细胞应该表现出与daratumumab相似的抗癌效果和安全性；此外，CAR-T-38细胞具有创新的“活性药物”功能。在已经发布的小样本量临床数据显示，尽管随访时间有限，但该研究初步前瞻性研究强调了CAR-T-38疗法治疗allo-HSCT后复发AML患者的临床实用性和安全性。此外，上文所述的Sorrento 公司也开发了一款CD38-CAR-T，该公司的CD38 CAR T候选物目前正在多发性骨髓瘤(MM)中进行评估。该项目已在动物模型中成功展示了强大的临床前抗肿瘤活性，目前正在RRMM进行I期试验。Sorrento CD38 DAR-TSorrento还利用专有的敲除敲入 (KOKI) 技术来修饰正常健康的供体来源的 T 细胞，以对其进行基因工程改造，以将二聚体抗原受体表达为 T 细胞受体 (TCR) α 链恒定区 (TRAC)。以这种方式，TRAC 被敲除，抗原被敲入其位点。 二聚抗原受体 (DAR) 使用 Fab 而不是传统嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞使用的 scFv。目前这种 DAR-T技术已在临床前研究中得到证明，具有更高的特异性、稳定性和效力。生研医药BCMA/CD38双靶点的CAR-TBCMA-CAR-T已经在多发性骨髓瘤的治疗显现出了显著的疗效，但有些患者治疗后短期内无反应或复发。与抗CD38结合可能解决单独靶向BCMA的问题。生研医药设计了一款BCMA/CD38双靶点的CAR-T。2022年1月生研医药发表的一项临床结果显示：在16名可评估的患者中，14名(87.5%)对治疗有反应，包括13名严格完全反应(sCR)和1名部分反应(PR)，而两名患者没有反应。在中位数为11.5个月的随访中，13名达到sCR的患者中，76.9% (10/13)在随访期间没有复发或进展。3名患者(患者2、3和4)在达到sCR后复发。总之，4名患者死亡，其中1名死于继发于严重细胞因子释放综合征(CRS)的噬血细胞性淋巴组织细胞增多综合征，3名死于疾病进展或复发。1年无进展生存率为68.8%。1年总生存率为75.0%。62.5% (5/8)的患者髓外病变被消除。尚健生物CD38/CD47双抗SG2501SG2501是基于尚健生物BIMA双抗平台研发的抗CD38/CD47双抗，能同时特异性结合CD38/CD47分子，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及抑制CD38环化酶活性等多种作用机制，发挥协同抗肿瘤效应。临床前研究显示，SG2501抗肿瘤作用明确，安全性可控。SG2501于2021年4月同步获国家药品监督管理局（NMPA）和美国FDA批准开展临床试验，适应症为晚期恶性肿瘤；中国I期临床研究正在进行中。安进AMG424AMG 424是一种新的人源化双特异性XmAb T细胞募集抗体，针对CD38和CD3，旨在利用多发性骨髓瘤细胞上CD38的普遍表达来触发T细胞介导的癌细胞细胞毒性。虽然功能相关，AMG 424在结构上不同于FDA批准的blinatumomab。它基于XmAb双特异性平台，由缺乏Fcγ受体和补体结合的杂Fc结构域、抗CD3单链可变片段(scFv)结构域和衍生自OKT10抗体的人源化抗CD38 Fab结构域组成。Bi38-3双特异性T细胞结合(BiTE)抗体属于一类新的免疫治疗剂，其一方面可以识别靶细胞表面上的特异性抗原(即肿瘤抗原)，另一方面可以识别T淋巴细胞上的CD3e链。巴黎圣路易医院开发了一种新的BiTE (Bi38-3 ),它由来自小鼠杂交瘤的两个单链可变片段组成，产生抗人CD38和CD3e。纯化的Bi38-3有效且特异性地识别MM细胞上的CD38，并结合表达CD3e的Jurkat T细胞。在体内研究中表明，Bi38-3对B、T和NK细胞没有毒性。因此，可能比AMG424具有更少的脱靶毒性。武汉友芝友生物CD38/CD3双抗Y150Y150是我国首个申报临床的国产CD38双抗，于2021年1月18日获批临床。武汉友芝友生物制药有限公司研发出独特的非对称结构的抗体，被称为YBODY®。通过重定向bsab通常与肿瘤细胞抗原和T细胞上的CD3结合，导致T细胞与肿瘤细胞结合、活化和肿瘤细胞裂解。CD38×CD3 (Y150) 中对Fc功能进行了改造，完全去除了Fc的效应功能，ELISA检测表明Y150不与FcγRI，FcγRII以及FcγRIII等因子结合，也没有ADCC等活性，在临床前的评估中表明这些功能改造可以进一步提升其安全性。Glenmark  GBR1342GBR 1342是一个Glenmark 公司研发的CD38和CD3双特异性抗体。它基于该公司的专有技术平台，称为BEAT(基于T细胞受体的抗体的双特异性结合)。GBR 1342能够同时结合两者CD38和CD3。通过这种方式，它可以潜在地激活T细胞，促进针对产生CD38的癌细胞的免疫反应。小编总结目前强生的雷妥尤单抗仍然在MM市场中占据主要地位，单抗如赛诺菲的isatuximab仍然具有巨大的成长空间。此外，关于CD38的单抗，CAR-T，双抗，ADC等大量新产品想要相比雷妥尤单抗证明更优异的疗效仍然需要更多的验证。参考来源：Piedra-Quintero ZL, Wilson Z, Nava P, Guerau-de-Arellano M. CD38: An Immunomodulatory Molecule in Inflammation and Autoimmunity. Front Immunol. 2020 Nov 30;11:597959. doi: 10.3389/fimmu.2020.597959. PMID: 33329591; PMCID: PMC7734206.Niels W. C. J. van de Donk, Paul G. Richardson, Fabio Malavasi; CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future. Blood 2018; 131 (1): 13–29. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-06-740944Shi B, Wu M, Li Z, Xie Z, Wei X, Fan J, Xu Y, Ding D, Akash SH, Chen S, Cao S. Antitumor activity of a 5T4 targeting antibody drug conjugate with a novel payload derived from MMAF via C-Lock linker. Cancer Med. 2019 Apr;8(4):1793-1805. doi: 10.1002/cam4.2066. Epub 2019 Mar 7. PMID: 30843650; PMCID: PMC6488119.Cui Q, Qian C, Xu N, Kang L, Dai H, Cui W, Song B, Yin J, Li Z, Zhu X, Qu C, Liu T, Shen W, Zhu M, Yu L, Wu D, Tang X. CD38-directed CAR-T cell therapy: a novel immunotherapy strategy for relapsed acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Hematol Oncol. 2021 May 25;14(1):82. doi: 10.1186/s13045-021-01092-4. PMID: 34034795; PMCID: PMC8152118.Tang Y, Yin H, Zhao X, Jin D, Liang Y, Xiong T, Li L, Tang W, Zhang J, Liu M, Yu Z, Liu H, Zang S, Huang Z. High efficacy and safety of CD38 and BCMA bispecific CAR-T in relapsed or refractory multiple myeloma. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Jan 3;41(1):2. doi: 10.1186/s13046-021-02214-z. PMID: 34980210; PMCID: PMC8722124.Xiong H, Luo F, Zhou P, Yi J. Development of a reporter gene method to measure the bioactivity of anti-CD38 × CD3 bispecific antibody. Antib Ther. 2021 Oct 8;4(4):212-221. doi: 10.1093/abt/tbab022. PMID: 34676357; PMCID: PMC8524643.