In recent times, diaryliodonium reagents (DAIRs) have witnessed a resurgence as arylating reagents, especially under photoinduced conditions. However, reactions proceeding through electron donor‐acceptor (EDA) complex formation with DAIRs are restricted to electron‐rich reacting partners serving as donors due to the well‐known cage effect. We discovered a practical and high‐yielding visible‐light‐induced EDA platform to generate aryl radicals from the corresponding DAIRs and use them to synthesize key chalcogenides. In this process, an array of DAIRs and dichalcogenides react in the presence of 1,4 diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) as a cheap and readily available donor, furnishing a variety of di(hetero)aryl and aryl/alkyl chalcogenides in good yields. The method is scalable, features a broad scope with good yields, and operates under open‐to‐air conditions. The photoinduced chalcogenation technology is suitable for late‐stage functionalizations and disulfide bioconjugations and facilitates access to biologically relevant thioesters, dithiocarbamates, sulfoximines, and sulfones. Moreover, the method applies to synthesizing diverse pharmaceuticals, such as vortioxetine, promazine, mequitazine, and dapsone, under amenable conditions.

2024-08-01·Small (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)

Interfacial Layer Materials with a Truxene Core for Dopant‐Free NiO_x‐Based Inverted Perovskite Solar Cells

Article

作者: Ramanujam, Rajarathinam ; Lung, Chien-Yu ; Wubie, Gebremariam Zebene ; Shi, Zhong-En ; Hsu, Hsiang-Lin ; Chen, Chih-Ping ; Lee, Chin-Han ; Sun, Shih-Sheng

Abstract:

Nickel oxide (NiOx) is commonly used as a holetransporting material (HTM) in p‐i‐n perovskite solar cells. However, the weak chemical interaction between the NiOx and CH3NH3PbI3 (MAPbI3) interface results in poor crystallinity, ineffective hole extraction, and enhanced carrier recombination, which are the leading causes for the limited stability and power conversion efficiency (PCE). Herein, two HTMs, TRUX‐D1 (N2,N7,N12‐tris(9,9‐dimethyl‐9H‐fluoren‐2‐yl)‐5,5,10,10,15,15‐hexaheptyl‐N2,N7,N12‐tris(4‐methoxyphenyl)‐10,15‐dihydro‐5H‐diindeno[1,2‐a:1′,2′‐c]fluorene‐2,7,12‐triamine) and TRUX‐D2 (5,5,10,10,15,15‐hexaheptyl‐N2,N7,N12‐tris(4‐methoxyphenyl)‐N2,N7,N12‐tris(10‐methyl‐10H‐phenothiazin‐3‐yl)‐10,15‐dihydro‐5H‐diindeno[1,2‐a:1′,2′‐c]fluorene‐2,7,12‐triamine), are designed with a rigid planar C3 symmetry truxene core integrated with electron‐donating amino groups at peripheral positions. The TRUX‐D molecules are employed as effective interfacial layer (IFL) materials between the NiOx and MAPbI3 interface. The incorporation of truxene‐based IFLs improves the quality of perovskite crystallinity, minimizes nonradiative recombination, and accelerates charge extraction which has been confirmed by various characterization techniques. As a result, the TRUX‐D1 exhibits a maximum PCE of up to 20.8% with an impressive long‐term stability. The unencapsulated device retains 98% of their initial performance following 210 days of aging in a glove box and 75.5% for the device after 80 days under ambient air condition with humidity over 40% at 25 °C.

2023-04-14·Journal of analytical toxicology

Application of Dried Urine Spots for Non-Targeted Quadrupole Time-of-Flight Drug Screening

Article

作者: Stöth, Frederike ; König, Stefan ; Gaugler, Stefan ; Martin Fabritius, Marie ; Luginbühl, Marc ; Weinmann, Wolfgang

Abstract:

The use of dried urine spots (DUS) can simplify sample handling, shipment and storage when compared to liquid urine samples. To prepare DUS, a small amount of urine is pipetted on a filter paper card. The subsequent drying of the specimen can prevent the post-sampling formation or degradation of substances (e.g., caused by bacteria). To evaluate the potential of DUS screening, 17 authentic urine samples, containing a broad range of substances, were extracted and analyzed on a Sciex TripleTOF® 5600+ System using a non-targeted screening and library searching approach. The screening results were compared to the analysis of the same urine sample in liquid form, using the same high-resolution liquid chromatography--quadrupole time-of-flight mass spectrometry method. More than 65 different legal and illegal drugs were successfully identified within the investigated 17 urine samples using the DUS screening approach. When compared to the analysis of liquid urine, the following compounds could not be identified: 1x ecgonine methyl ester, 1x nicotine, 1x promazine and 1x 11-nor-9-carboxy-∆9-tetrahydrocannabinol. Overall, 95.2% of the target substances that have been detected in liquid urine were identified correctly using the DUS approach. In conclusion, DUS screening offers a simple, cost-effective and easier sample handling alternative to the traditional use of liquid urine and provides the detection of the most important substances for forensic requirements. Furthermore, the DUS sample preparation can be fully automated (sample documentation, internal standard application and extraction).

项与盐酸丙嗪相关的新闻（医药）

2024-11-04

·生物探索

Cell | 韩霆/黄牛合作开发多聚蛋白选择性降解技术

引言通过化学小分子诱导靶蛋白和E3泛素连接酶的相互作用，从而实现靶蛋白的特异性降解是一种新兴的药物开发模式，为传统上被认为“难以成药”的靶点提供了全新的解决方案。当前用于靶向蛋白降解的化学分子主要分为两类：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)和分子胶(Molecular Glue)。PROTAC是一类双功能分子，由靶蛋白结合配体、E3泛素连接酶结合配体以及连接子组成。近期已有多个PROTAC分子进入临床试验，并在人类患者中验证了其疗效与安全性。分子胶则是一类单价分子，通过作用于蛋白-蛋白的相互作用界面，增强E3泛素连接酶与靶蛋白之间的相互作用。代表性的分子胶药物来那度胺和泊马度胺在治疗多发性骨髓瘤中展现出了显著疗效。此外，韩霆团队前期发现的芳基磺胺类分子(Han et al., Science 2017)和HQ461(Lv et al., eLife 2020)也具有分子胶活性；这两类分子胶的发现进一步拓宽了分子胶的应用范围。虽然PROTAC和分子胶药物开发取得了显著进展，但是靶向蛋白降解领域主要依赖于CRBN或VHL等广泛表达且持续活跃的E3泛素连接酶，在区分正常蛋白和致病蛋白方面，现有技术尚存在不足。因此，发现能够选择性降解致病蛋白的E3泛素连接酶及其配体至关重要。 2024年11月1日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院韩霆实验室与黄牛实验室在Cell上在线发表了题为“Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders”的研究论文。该研究发现乙酰丙嗪的代谢产物(S)-ACE-OH具有E3泛素连接酶TRIM21介导的分子胶活性，并据此设计了基于TRIM21的新型PROTAC分子(命名为TrimTAC)，能够选择性降解多聚蛋白而不影响单体蛋白。由于异常蛋白聚集会引发自身免疫疾病、神经退行性疾病以及癌症，上述研究成果突显出TrimTAC技术的应用前景。研究人员首先通过基于表型的高通量筛选发现了乙酰丙嗪(ACE)能与干扰素协同杀伤非小细胞肺癌细胞系A549。使用乙酰丙嗪处理多种肿瘤细胞系和正常细胞，发现乙酰丙嗪对部分肿瘤细胞系选择性杀伤，但不影响另一些肿瘤细胞系以及正常细胞。进一步研究发现，ACE敏感细胞系通过醛酮还原酶将ACE还原成了S构型的羟乙基丙嗪(ACE-OH)，而(S)-ACE-OH是杀伤肿瘤细胞的ACE代谢产物。为了探究(S)-ACE-OH如何杀伤肿瘤细胞，研究人员进行了全基因组CRISPR筛选，发现TRIM21是介导(S)-ACE-OH杀伤肿瘤细胞的关键因子。通过基因敲除和过表达实验证明了TRIM21的表达量与(S)-ACE-OH的细胞毒性成正相关；而TRIM21的表达则受到干扰素的诱导。上述发现为ACE和干扰素的协同杀伤肿瘤细胞的活性提供了合理的解释。 TRIM21是一种先天免疫受体，可识别逃逸到细胞质内并且被抗体包被的病毒，从而触发抗病毒免疫反应。TRIM21的C端PRYSPRY结构域具有一个疏水口袋，可结合抗体的Fc区。研究人员在TRIM21的Fc结合口袋中构建了几个点突变，发现W381A或W383A突变完全阻断了乙酰丙嗪的活性，而D355A突变则增强了乙酰丙嗪的敏感性，上述结果表明TRIM21与Fc结合的口袋很可能也是(S)-ACE-OH结合的位点。由于TRIM21具有E3泛素连接酶活性，研究人员通过定量质谱实验发现(S)-ACE-OH可以诱导NUP35、SMPD4和GLE1等多个核孔蛋白的降解，从而破坏了核孔结构，造成核质主动转运功能的丧失。为了探究核孔复合物上TRIM21直接的作用靶点，研究人员进行了CRISPR-suppressor scanning和PML-degron融合蛋白降解实验，将核孔复合物上的靶点锚定到了NUP98。研究人员进一步使用GST pulldown和ITC实验在体外重构了(S)-ACE-OH、TRIM21和NUP98的三元复合物，从而证明 (S)-ACE-OH是一种全新的分子胶。研究人员通过X射线晶体衍射获得了乙酰丙嗪及其代谢产物与TRIM21的共晶结构，为新配体的开发和PROTAC的设计提供了方向。根据晶体结构设计了基于TRIM21的PROTAC（命名为TrimTAC）。通过对比TrimTAC和传统的基于CRBN的PROTAC的细胞活性，发现TrimTAC不能降解单体蛋白，但能降解聚集形式的蛋白；而基于CRBN的PROTAC不具备上述选择性。这一特性来源于TRIM21的本身性质：与多聚的靶蛋白结合后，TRIM21的RING结构域二聚，才能激活其E3泛素连接酶的活性。为了验证TrimTAC在疾病治疗方面的应用前景，研究人员使用TrimTAC实现了胞质DNA诱导的cGAS聚集体的选择性降解，从而为TrimTAC治疗自身免疫性疾病提供了潜在应用场景。综上所述，本研究发现乙酰丙嗪的代谢产物 (S)-ACE-OH 具有分子胶活性，诱导 E3 泛素连接酶 TRIM21 与核孔蛋白 NUP98 相互作用，从而引发核孔蛋白的降解。基于乙酰丙嗪衍生的 TrimTAC 分子可以实现对多聚致病蛋白的选择性降解，而不影响单体蛋白。由于蛋白质异常聚集可导致自身免疫疾病、神经退行性疾病及癌症等多种疾病，该研究展示了多聚体选择性的TrimTAC技术的广阔应用前景。在此研究基础上，韩霆实验室和黄牛实验室正在开展进一步合作，利用大规模虚拟筛选技术发现更多结构类型的TRIM21配体，为后续TrimTAC药物开发奠定基础。图：基于TRIM21的分子胶和PROTAC的作用机理以及未来的应用方向（Credit: Cell）参考文献 https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01197-8 责编|探索君排版|探索君来源|BioArt End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2024-11-03

·精准药物

【Cell】突破性进展！TRIM21介导的多聚蛋白选择性降解技术

引言今天，我们有幸与您分享一项来自北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的重大研究成果，该研究在《Cell》杂志上发表，题为"Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders"。为我们提供了一种全新的选择性降解多聚蛋白的方法。该研究团队由韩霆实验室与黄牛实验室多位顶尖科学家组成，涵盖了分子生物学、细胞生物学和药物开发等多个领域。通过跨学科的协作，研究团队成功开发出TRIM21介导的多聚蛋白选择性降解技术，推动了TPD在精准医疗中的应用潜力。研究概述该研究发现乙酰丙嗪的代谢产物(S)-ACE-OH具有E3泛素连接酶TRIM21介导的分子胶活性，并据此设计了基于TRIM21的新型PROTAC分子(命名为TrimTAC)，能够选择性降解多聚蛋白而不影响单体蛋白。由于异常蛋白聚集会引发自身免疫疾病、神经退行性疾病以及癌症，上述研究成果突显出TrimTAC技术的应用前景。研究流程与发现研究人员首先通过高通量筛选81,845个化合物，发现了乙酰丙嗪（ACE）能在干扰素γ（IFNg）的存在下，选择性地减少野生型A549细胞相对于IFNGR1缺陷型A549细胞的适应性，但不影响另一些肿瘤细胞系以及正常细胞。这一发现表明，ACE具有干扰素增强的选择性抗癌活性（图1）。进一步的实验揭示了ACE的代谢激活是其选择性抗癌活性的基础。研究人员发现，ACE敏感细胞系通过醛酮还原酶将ACE还原成了S构型的羟乙基丙嗪(ACE-OH)，而(S)-ACE-OH是杀伤肿瘤细胞的ACE代谢产物（图2）。图1 ACE在干扰素作用下对癌细胞的选择性抗癌活性图2 ACE的代谢活化过程及其对选择性抗癌活性的影响机制通过全基因组CRISPR筛选，研究人员发现TRIM21是介导(S)-ACE-OH杀伤肿瘤细胞的关键因子。基因敲除和过表达实验证明了TRIM21的表达量与(S)-ACE-OH的细胞毒性成正相关；而TRIM21的表达则受到干扰素的诱导。上述发现为ACE和干扰素的协同杀伤肿瘤细胞的活性提供了合理的解释（图3）。图3 干扰素诱导的TRIM21在ACE抗癌活性中的关键作用机制利用定量质谱实验，研究人员发现(S)-ACE-OH可以诱导NUP35、SMPD4和GLE1等多个核孔蛋白的降解，从而破坏了核孔结构，造成核质主动转运功能的丧失（图4）。通过CRISPR-suppressor scanning和PML-degron融合蛋白降解实验，研究人员将核孔复合物上的靶点锚定到了NUP98。通过体外实验，研究人员证实了(S)-ACE-OH能够作为分子胶，促进TRIM21与NUP98的相互作用。这一发现为理解ACE如何通过TRIM21介导的途径选择性地降解多聚蛋白提供了分子层面的证据（图5）。图4 ACE促进TRIM21介导的核孔蛋白降解过程图5 TRIM21通过识别NUP98被招募到核孔研究人员通过X射线晶体衍射获得了乙酰丙嗪及其代谢产物与TRIM21的共晶结构，为新配体的开发和PROTAC的设计提供了方向（图6）。基于此，他们设计了基于TRIM21的PROTAC（命名为TrimTAC）。与基于CRBN的PROTAC相比，TrimTAC不能降解单体蛋白，但能降解聚集形式的蛋白，这一特性来源于TRIM21的本身性质：与多聚的靶蛋白结合后，TRIM21的RING结构域二聚，才能激活其E3泛素连接酶的活性（图7）。图6 TRIM21D355A与ACE及其代谢物的PRYSPRY结构的晶体结构图7 基于TRIM21的PROTACs选择性降解生物分子冷凝体中的多聚蛋白为了验证TrimTAC在疾病治疗方面的应用前景，研究人员使用TrimTAC实现了胞质DNA诱导的cGAS聚集体的选择性降解，为TrimTAC治疗自身免疫性疾病提供了潜在应用场景。结论本研究不仅揭示了乙酰丙嗪的代谢产物(S)-ACE-OH作为分子胶诱导E3泛素连接酶TRIM21与核孔蛋白NUP98相互作用的新机制，而且基于此机制设计的TrimTAC分子能够实现对多聚致病蛋白的选择性降解，而不影响单体蛋白。这一发现为治疗自身免疫疾病、神经退行性疾病及癌症等提供了新的策略。在此研究基础上，韩霆实验室和黄牛实验室正在开展进一步合作，利用大规模虚拟筛选技术发现更多结构类型的TRIM21配体，为后续TrimTAC药物开发奠定基础。这一研究成果不仅在科学上具有创新性，而且在临床治疗上具有巨大的应用潜力。【研究团队】北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院韩霆实验室与黄牛实验室论文链接 https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01197-8 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

100 项与盐酸丙嗪相关的药物交易

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