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KRAS G12突变胰腺癌治疗方法.重磅突破！国产 Pan-KRAS 抑制剂问世，KRAS 突变患者无需远赴海外申请 RMC-6236！KRAS突变是癌症治疗中的“硬骨头”。大约30%的癌症患者都存在KRAS突变。KRAS突变种类多，约有20多种，其中主要的7种突变占据了所有KRAS突变的90%以上；KRAS突变的癌种偏向性强，多数出现在治疗难度大的癌症中，如“万癌之王”胰腺癌中的KRAS突变率为86%（常见突变亚型G12D、G12V、G12R），结直肠癌中的突变率为41%（常见突变亚型为G12D、G12V、G13X），肺腺癌患者中的突变率为32%（常见突变亚型为G12C、G12V、G12D）。（图片来源：Nat Rev Drug Discovery 2020, 19, 533-552）因此，开发能广泛抑制KRAS突变核心谱系的Pan-KRAS抑制剂已是当下药物研发的热点之一，有望成为未来最强的抗癌武器。据估算，仅KRAS G12C和KRAS G12D抑制剂就将构成一个约百亿美元的市场，而Pan-KRAS抑制剂将突破KRAS单突变抑制剂的局限，覆盖多种突变类型，克服耐药，拥有更广泛的适用范围和优异的联用效果，其市场价值将是KRAS G12C抑制剂的8倍，吸引众多药企纷纷入局。长久以来，KRAS 突变一直是实体瘤治疗里的老大难，曾被称为 “不可成药” 靶点。不少患者为了等待 RMC-6236 这类海外泛 KRAS 新药，只能辗转奔波、远赴国外申请，路途艰辛、门槛极高。如今好消息重磅传来：国产口服 Pan-KRAS 抑制剂强势崛起，不用再远赴海外，国内患者在家门口就能迎来全新治疗希望，成为 KRAS 突变实体瘤患者的重大福音！一、KRAS突变基本概念与作用机制 KRAS 基因：属于RAS 原癌基因家族，编码一种小 GTP 酶蛋白。 正常功能：在细胞内充当分子开关。结合 GTP 时激活（ON），启动细胞增殖信号；结合 GDP 时失活（OFF），停止信号传导，精密调控细胞生长。 突变后果：基因突变后，KRAS 蛋白失去水解 GTP 的能力，被永久 “锁定” 在激活状态，持续发送增殖信号，导致细胞失控生长、癌变。 二、主要突变位点与亚型98% 的 KRAS 突变集中在第 12、13、61 号密码子，其中第 12 号密码子（G12） 最常见。 G12C：甘氨酸→半胱氨酸，非小细胞肺癌中最主要亚型。 G12D：甘氨酸→天冬氨酸，胰腺癌、结直肠癌最常见。 G12V：甘氨酸→缬氨酸，常见于结直肠癌、胰腺癌。三、在常见癌症中的发生率KRAS 突变高发于胰腺癌、结直肠癌、肺癌： 胰腺癌：80%-90%，几乎均为 KRAS 突变。 结直肠癌：35%-45%。 非小细胞肺癌（肺腺癌）：20%-30%。四、临床意义与治疗 预后判断 通常预后较差，肿瘤侵袭性强、易转移。 不同亚型预后不同：如肺癌中 G12C 相对更适合靶向治疗。治疗指导（核心意义） G12C 抑制剂：Sotorasib、Adagrasib。仅针对G12C亚型，用于非小细胞肺癌等。 泛 KRAS 抑制剂：在研，旨在覆盖所有亚型（如 G12D、G12V）。 抗 EGFR 靶向药耐药：结直肠癌患者若存在KRAS 突变，使用西妥昔单抗、帕尼单抗等无效，必须跳过此类药物。KRAS 突变是多种难治性癌症的核心驱动因素，尤其在胰腺癌、结直肠癌、肺癌中发生率极高。KRAS 突变不再是绝境，国产 Pan-KRAS 口服抑制剂的突破，让国内实体瘤患者不用再仰望海外新药，不必承受远赴异国求医的奔波与压力。本土自研、口服便捷、覆盖多 KRAS 突变亚型，这是属于中国患者的专属福音。目前国内已有针对KRAS突变的实体肿瘤的多项研究在进展。海博为药业HBW-012462的开发优势海博为药业坚持在原创领域持续攻坚，开发的高活性、高选择性、高组织靶向性口服Pan-KRAS抑制剂HBW-012462，能同时抑制KRAS（ON）和KRAS（OFF）两种状态。与目前国内外在研的Pan-KRAS抑制剂公开数据相比（如礼来LY4066434、辉瑞PF-07934040等），在临床前细胞活性、体内药效、药代等关键成药性方面更胜一筹或大致相当，开发潜力巨大。详细临床前研究数据已在2025AACR年会上以海报形式展出。1）活性强选择性高。HBW-012462对GP2D（人结肠癌细胞）、RKN（人卵巢癌细胞）、PANC-1（人胰腺上皮样癌细胞）以及NCI-H1373（人肺腺癌细胞）等多种KRAS突变的细胞增殖均具有强抑制活性，且对HRAS、NRAS和KRAS WT没有抑制作用。2）组织靶向性高。HBW-012462在大鼠和犬的胰腺、结直肠、肺等主要组织器官中的暴露量高于血浆几十甚至上百倍，具有较强的入靶器官能力和优良的组织分布特性。3）抗肿瘤效果好。在不同类型KRAS突变的小鼠体内药效模型中，HBW-012462均能使肿瘤持续缩小甚至消失，体现出优异的抗肿瘤效果，且具有明确的剂量依赖性和良好的耐受性。4）药物联用协同作用强。HBW-012462与FAK、EGFR等小分子或单抗药物联用能完全抑制肿瘤生长甚至使肿瘤明显消退，显示出明确的联用效果。5）安全性强。根据大鼠、犬的28天GLP毒理研究，初步计算安全倍数达15倍以上，完全满足临床进一步开发的需要。试验标题:HBW-012462片在中国携带KRAS突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步有效性的多中心、开放性I/Ⅱ期临床研究💊药物介绍:HBW-012462 片是国产 1 类创新药，口服 Pan-KRAS（广谱 KRAS）抑制剂试验药物：HBW-012462片❗️入选重点:✅满足年龄≥18周岁,男女不限;✅满足经病理组织学和/或细胞学确诊的KRAS 突变型肿瘤,筛选前为局部晚期或转移性、不可根治性切除的实体瘤患者,且经标准治疗失败或不耐受、或已无标准治疗可用;⚠️目前筛选：经治G12 C/G12 D/G12 V突变的肺癌/胰腺癌⚠️注:需提供确认KRAS 突变阳性的书面检测报告;由研究者判断可接受KRAS 突变型晚期实体瘤患者入组前3 年内的研究中心或院外肿瘤组织KRAS 检测结果,或血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或DNA的样本中KRAS检测结果;❌排除既往接受过其他抗RAS·治疗的患者,包括但不限于靶向特异性KRAS等位基因突变的抑制剂、Pan-KRAS抑制剂和其他Pan-RAS抑制剂。❌排除存在活动性中枢神经系统(CNS)转移病灶(稳定可入)入选标准：1.年龄≥18周岁,男女不限;2.经病理组织学和/或细胞学确诊的KRAS 突变型肿瘤,筛选前为局部晚期或转移性、不可根治性切除的实体瘤患者(包括但不限于胰腺癌、结直肠癌、肺癌、子宫内膜腺癌等),且经标准治疗失败或不耐受、或已无标准治疗可用; 注:需提供确认KRAS 突变阳性的书面检测报告;由研究者判断可接受KRAS 突变型晚期实体瘤患者入组前3 年内的研究中心或院外肿瘤组织KRAS 检测结果,或血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或DNA的样本中KRAS检测结果;3.根据RECIST·1.1版(详见附录1),至少有一个可测量的肿瘤病灶; 注:既往接受过局部治疗(例如,射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、局部放疗等)的病灶,除非有明确进展,否则不作为可测量病灶;4.ECOG评分为0~1分(详见附录2);5.预计生存时间≥3个月;6.具有良好的器官功能；7.育龄期女性在首次给药前7天内的血妊娠试验为阴性,且不在哺乳期;或无生育潜力(曾施行手术绝育如子宫切除、双侧输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术或已绝经);男性患者以及育龄期女性患者同意自签署知情同意书至末次用药结束后6个月内使用有效的避孕方案(详见附录4),且无生育计划以及不捐献精子/卵子。8.理解并自愿签署 ICF,有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验过程。----------------------------------------------------------------排除条件：1.既往接受过其他抗RAS·治疗的患者,包括但不限于靶向特异性KRAS等位基因突变的抑制剂、Pan-KRAS抑制剂和其他Pan-RAS抑制剂。2.首次给药前4周内接受过放疗、化疗、生物治疗、靶向治疗或免疫治疗等抗肿瘤治疗;此外,满足以下条件的患者也需被排除: ●亚硝基脲类和丝裂霉素C为首次使用试验药物前6周内; ●口服氟尿嘧啶类、内分泌治疗药物和小分子靶向药物为首次使用试验药物前2周内或药物的5个半衰期内(以时间较长者为准); ●有抗肿瘤适应症的中药、姑息性放疗或局部治疗为首次使用试验药物前2周内;3.首次给药前4周内接受过未知半衰期的临床试验药物治疗,或5个半衰期内接受过已知半衰期的临床试验药物治疗;4.首次给药前4周内接受过三级或四级手术(根据《医疗机构手术分级管理办法》定义,详见附录 5)(不包括穿刺活检),或需要在研究期间接受择期手术,或从既往手术中未完全恢复;5.首次给药前2周内接受超过7天或研究期间需要接受全身皮质类固醇(强的松>10mg/天或等效剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;除外以下情况: ●使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗; ●短期使用糖皮质激素进行预防治疗(如预防造影剂过敏);6.首次给药前4周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗者;7.首次给药前2周内使用过可能明显影响本品代谢的药物,如CYP3A4或P-gp或BCRP强抑制剂(克拉霉素、利托那韦、酮康唑、伏立康唑等),或强诱导剂(利福平、卡马西平、苯妥英等);8.首次给药前4周内有严重感染者,或前2周内出现任何活动性感染的体征或症状者,或前2周内需要接受抗生素治疗的患者(预防性应用抗生素除外);首次给药前24·h内发生不明原因发热≥38.3℃或体温≥38.0℃并持续超过1 个小时,但经研究者判断患者因肿瘤所致的发热可以入组;9.存在活动性中枢神经系统(CNS)转移病灶;先前治疗过的脑转移的受试者(如手术、放疗),如果治疗后临床稳定(临床稳定定义为:经影像学评估未发生疾病进展≥4周),且试验药物给药前4周停用皮质类固醇激素,则允许入组;未经治疗的、无症状的脑转移受试者(即无神经系统症状,不需要皮质类固醇激素,没有任何脑转移灶的长径>1.5·cm,无明显脑转移灶周围水肿)可以入组;10.合并有严重的心脑血管疾病,包括但不限于: ●先天性长 QT 综合征病史或家族史或筛选期 QTcF 平均值≥470ms(女性)或≥450ms(男性)(采用Fridericia法校正QT间期公式,公式详见附录6); ●需要临床干预的室性心律失常、I度及以上房室传导阻滞; ●首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件; ●美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥Ⅲ级(详见附录7); ●左室射血分数(LVEF)<50%; ●首次给药前4周内经治疗仍控制不佳的高血压患者,其筛选时连续2次或以上检测静息坐位收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg;11.合并有严重的肺部疾病,包括但不限于活动性肺部炎症、肺结核、放射性肺炎、药物性肺炎、肺纤维化或其他肺功能严重受损的疾病、症状或体征;12.首次给药前5 年内罹患其他恶性肿瘤,以下情况除外:1)已根治的宫颈原位癌或非黑色素瘤皮肤癌;2)已根治且五年内无复发的第二原发癌;3)研究者认为该双原发癌均能从本研究中获益;13.合并有无法吞咽、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍、活动性消化道溃疡或其他已知会严重影响药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病;14.合并有未控制的需要临床干预的胸腔积液、心包积液、腹水,经研究者判断不适合参加临床研究的患者;15.存在其他严重疾病,包括肝脏疾病、肾脏疾病、神经/精神疾病、内分泌系统疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病,经研究者判断不适合参加临床研究的患者;16.既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至≤1级(NCI·CTCAE·5.0版评估)或至入排标准所规定的水平(脱发、神经病变、甲状腺功能减退症以及其他经研究者评估不影响本研究安全性评估的未恢复至≤1级的毒性反应除外);17.已知对试验药物活性成分及辅料成分过敏,或者既往发生过危及生命的超敏反应的患者;18.存在以下任何一种传染病: ●人类免疫缺陷病毒抗体(HIV-Ab)检测阳性者; ●乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性或HBsAg 阴性而乙型肝炎病毒核心抗体(HBcAb)阳性的,须进行乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)检测,且 HBV·DNA>2000·IU/ml者;或经研究者判断为活动期的乙肝患者; ●丙型肝炎病毒抗体(HCV-Ab)阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV-RNA)高于研究中心正常值上限者; ●梅毒螺旋体抗体(TP-Ab)检测阳性且梅毒螺旋体滴度检测阳性者;19.经研究者判断,患者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素,如酗酒、药物滥用、患有其他严重疾病(含精神疾病)需要合并治疗、实验室检查值严重异常、家庭或社会因素及其他可能影响到患者安全或试验资料收集的情况等。返回搜狐，查看更多

一、先说痛点：胰腺癌为什么难治？ 胰腺癌被称为“癌中之王”，5年生存率长期低于10%。 最大的障碍之一：KRAS突变。 约90%的胰腺癌存在KRAS突变 其中KRAS G12D是最常见的亚型，占比超过40% 全球范围内，尚无一款针对KRAS G12D的靶向药正式获批 目前胰腺癌的标准方案（AG方案或四药联合）疗效有限，一旦耐药，后面几乎没有好用的靶向药物。 这就是为什么HBW-012462的出现，格外值得关注。 【大家可以加入抗癌陪跑公益交流群，群里有专业的老师可以科普，扫描下方二维码或者是搜索微信号：zhe4688直接添加】二、HBW-012462是什么？ HBW-012462是成都海博为药业自主研发的一款口服Pan-KRAS抑制剂。“Pan”是什么意思？ Pan = 广谱 传统KRAS抑制剂往往只针对单一突变（如G12C） Pan-KRAS抑制剂能够同时抑制多种KRAS突变类型三大技术亮点 亮点 具体说明抑制双状态 同时抑制KRAS（ON）和KRAS（OFF）两种活性状态，堵得更死高组织靶向性 精准富集到肿瘤组织，减少全身暴露口服方便 胶囊剂型，在家服药，无需住院输液与同类相比 与礼来（LY4066434）、辉瑞（PF-07934040）等跨国药企在研药物相比，HBW-012462在临床前细胞活性、体内药效、药代动力学等关键指标上更胜一筹或大致相当。三、谁来报名？——明确限定：KRAS G12D胰腺癌核心入选条件 诊断为胰腺癌 基因检测确认KRAS G12D突变 年龄≥18岁 局部晚期或转移性，经治患者（具体线数可咨询）开展中心 目前首期中心在广东，后续其他中心可能陆续开放。四、为什么G12D突变患者特别需要这个药？ KRAS突变亚型 常见癌种 药物现状 G12C 肺癌 已有多个靶向药上市（索托拉西布等）G12D胰腺癌、结直肠癌全球无获批药物 G12V 多种实体瘤 无获批药物 简单说：肺癌患者有G12C靶向药，胰腺癌的G12D患者——一直“没药”。 HBW-012462就是冲着这个巨大的空白来的。五、临床前数据给了什么信心？ 根据公开信息： 在多种动物模型中显示出显著的抗肿瘤活性 成药性关键指标与跨国药企在研药物相当或更优 口服剂型，患者依从性好 虽然人体临床数据还在积累中，但Pan-KRAS赛道已是全球抗癌药物研发的最前沿方向之一。六、谁应该优先关注？ 确诊胰腺癌且检测出KRAS G12D突变的患者（没做检测的，先做检测） 已经接受过标准方案（如AG或四药联合）治疗，但病情进展 愿意尝试最前沿靶向治疗、且符合入组条件七、一句大实话 胰腺癌的KRAS G12D突变患者，等一个属于自己的靶向药，已经等了很多年。 HBW-012462不一定能解决所有问题，但它代表着这个方向终于有人认真在做了——而且是能够覆盖胰腺癌最高频突变的广谱抑制剂。 如果你想抓住这个机会，第一步很简单：确认自己的KRAS突变类型。是G12D，才进这扇门。 全球尚无G12D靶向药获批，但临床试验的门已经开了。先检测，再判断。不测，机会就是零。 请关注微信公众号：【抗ca之路】目前有肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、 肠癌、胰腺癌、妇瘤、泌尿肿瘤、血液肿瘤......等几乎涵盖所有癌种的临床试验 正在招募患者！扫描下方二维码 添加医学助理一对一咨询！ 抗ca之路与您同行，共创健康未来。 参与临床试验，获取国际前沿新药 免费使用机会！ 更有一线专家团队为您的治疗 保驾护航！ end 北肿健康病友交流群，为您提供全方位的支持与交流平台: 具体包括： 呼吸系统肺癌病友交流群：小细胞肺癌，非小细胞肺癌（肺腺癌、肺鳞癌）... 消化系统癌症病友群：胃癌、肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、胆囊癌、食管癌、贲门癌... 妇科癌症病友群：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、子宫内膜癌、输卵管癌... 泌尿系统癌症病友群：肾癌、前列腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、睾丸癌。阴茎癌... 头颈癌病友群：鼻咽癌、甲状腺癌，舌癌、口腔癌、胶质瘤... 血液癌病友群：淋巴瘤、白血病交流群... 罕见病病友群：胸腺瘤、平滑肌瘤，恶性脂肪瘤、黑色素瘤…… end 您的赞+在看+分享是我更新的动力！ 也能帮到更多病友，积极关注、分享能积福接好运哦！ 愿每个人都能早日康复！ 分享 收藏 点赞 在看