Vasoactive intestinal peptide(Danish Headache Center)

*仅供医学专业人士阅读参考从神经病理学的角度来看，阿尔茨海默病（AD）是一种极其复杂的疾病，尽管科学家已经发现了关键病理蛋白β淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白（ptau），但目前以减少病理蛋白负担为目标的治疗策略的获益并不理想，其中的障碍之一就是缺乏对大脑细胞类型的复杂性和它们在疾病中如何被影响的理解。近年来，大脑细胞统计网络倡议（BICCN）和大脑细胞图谱网络倡议（BICAN）通过单细胞基因组学和空间转录组学等方法构建了包含各类型脑细胞的知识库。以此为基础，西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱（SEA-AD）联盟希望能够单独构建AD及相关痴呆症的最高分辨率、多模式、全脑细胞图谱。在今天的《自然·神经科学》上，由艾伦脑科学研究所和华盛顿大学研究人员领导的团队发表了最新研究成果[1]。他们结合BICCN的知识库和来自84名具有不同AD病理供体的大脑颞中回细胞，揭示了AD的两个阶段：病理缓慢积累的早期阶段和病理指数级增加的晚期阶段，前者存在炎性小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、生长抑素抑制性神经元丢失以及少突胶质细胞前体细胞的髓鞘再生反应，后者存在兴奋性神经元，及Pvalb+和Vip+抑制性神经元亚型的丢失。颞中回是涉及语言和语义记忆处理，以及高阶视觉（物体的识别和分类）处理的区域，研究已经证实了颞中回是AD临床前阶段相关ptau病理的关键脑区，其中新皮层的ptau会蔓延至整个大脑。研究人员从84名志愿者捐献的死后大脑尸检样本中收集了颞中回，志愿者的平均死亡年龄为88岁，其中51名为女性，平均死后间隔时间为7.0小时。42人具有高AD神经病理学变化，21人为中等，12人为低，9人无AD。研究人员分析了340万个不同形态的高质量细胞核，将它们与BICCN中的MTG细胞分类相匹配。SEA-AD的分析计划他们使用机器学习方法量化了一系列神经病理学变量，包括常规的AD神经病理分期标志物ptau的神经原纤维缠结和Aβ斑块，AD相关共病的病理标志物pTDP-43和α-突触核蛋白，以及细胞变化标志物，包括小胶质细胞的IBA1、星形胶质细胞的GFAP、神经元的NeuN等。量化后再对变量的变化轨迹进行建模，研究人员根据AD严重程度定义了早期和晚期两个阶段，早期时，病理水平较低，认知不受影响，但表现出神经元丢失和早期淀粉样蛋白病理，晚期时，AD病理、神经元丢失和认知障碍显著增加。此前的BICCN研究从典型神经发育的成年人中确定了颞中回内151个转录不同的细胞类型和状态，可分为3个主要类别（兴奋性神经元、抑制性神经元和非神经元细胞）的24个亚类。研究人员以此为参照，根据前面的分析结果构建了颞中回的多模态AD细胞图谱。随着疾病严重程度的增加，不同细胞有着不同的变化，研究人员定义了随疾病严重程度增加而减少的细胞为脆弱型，增加的为关联型，二者合称为受影响型，不变化的为不受影响型。脆弱型包括一部分兴奋性端脑内侧束（IT）神经元，一部分来自内侧神经节隆起（生长抑素抑制性和Pvalb+）和尾部神经节隆起（Vip、Lamp5和Sncg+）的GABA能中间神经元。在受影响型非神经元细胞中，研究人员观察到了一类小胶质细胞和星形胶质细胞的增加，以及一类少突胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞的减少。脆弱型神经元和受影响型非神经元细胞脆弱型生长抑素抑制性神经元表现出AD特异性分子变化，一些特异性激酶，包括酪氨酸激酶和钙离子/钙调蛋白依赖激酶家族，以及E3泛素连接酶减少。对小胶质细胞和星形胶质细胞的分析与此前一致，活化的两类细胞与炎症、干扰素反应和MHC-II相关基因表达变化共同发生，小胶质细胞中的四种转录因子RUNX1、IKZF1、NFATC2、MAF在AD早期阶段增加，它们预计能够调节201个基因的表达，包括上述基因。小胶质细胞中四种转录因子增加及靶基因星形胶质细胞的情况较为复杂，在AD早期，细胞粘附分子和神经元导向因子，信号受体和GFAP表达增加，在AD晚期，部分细胞粘附分子、轴突导向和信号受体表达持续增加，另外，hedgehog信号受体及其下游靶向转录因子GLI1，以及表皮生长因子及其受体也增加。少突胶质细胞中，与Aβ合成有关的基因平均表达显著增加，最高的为APP和PSEN1，少突胶质细胞的早期丢失可能归因于细胞毒性较高的Aβ分子，此外，一种γ分泌酶成分、调节髓鞘形成的转录因子和一种髓鞘结构成分也在早期时增加，晚期时，胆固醇生物合成基因家族显著增加，这是已知的AD病因学关键过程。这些初步的发现和完整的研究数据可以通过研究人员搭建的SEA-AD网站进行查询。这项研究为全面了解在AD病程中受影响的特定细胞类型，这些细胞位于组织微结构中的位置，以及它们何时随着疾病的进展而受到影响做出了重要参考，研究人员认为，通过公开分享这些结果，能够为AD研究提供统一的框架。参考文献：[1] Gabitto, M.I., Travaglini, K.J., Rachleff, V.M. et al. Integrated multimodal cell atlas of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01774-5.本文作者丨应雨妍