Geldanamycin

2026年06月03日，云南大学生物医药研究院陈大华/张贝贝与中科院动物研究所孙钦秒作为共同通讯作者在《Advanced Science》发表综述，系统梳理热休克蛋白90（HSP90）从分子伴侣功能到癌症治疗靶点的转化研究进展，核心聚焦于耐药性和肿瘤复发的克服策略。 一、HSP90的基础生物学特性 1. 基本定位与家族组成  HSP90是进化上高度保守的分子伴侣，生理状态下占细胞总蛋白的1%-3%，肿瘤中显著高表达，分布于细胞质（HSP90α/β）、内质网（GRP94）、线粒体（TRAP1）等不同细胞区室，形成分区调控的蛋白质稳态网络。 2. 结构-功能基础  结构：以同源二聚体形式发挥作用，每个单体包含三个结构域： N端结构域（NTD）：ATP结合口袋，是经典抑制剂的作用靶点； 中间结构域（MD）：负责结合客户蛋白，参与催化ATP水解； C端结构域（CTD）：介导二聚化，含MEEVD基序，结合共伴侣蛋白。 分子伴侣循环：依赖ATP结合与水解释放能量，在“开放”和“闭合”构象间切换，协同共伴侣（如HSP70、CDC37、P23等）完成客户蛋白的折叠、成熟与质量控制。 3. 应激响应功能  当细胞遭遇缺氧、营养缺乏、蛋白毒性压力时，热休克因子1（HSF1）被激活，上调HSP90等分子伴侣的表达，增强细胞应对应激的能力——这一机制既是肿瘤细胞的生存依赖，也是早期HSP90抑制剂疗效受限的核心原因（抑制HSP90会反向激活HSF1，诱导代偿性伴侣表达）。 二、HSP90在恶性肿瘤中的病理作用 HSP90通过稳定超过300种客户蛋白（指在细胞内赖伴侣蛋白协助折叠、组装或维持功能的蛋白质），成为肿瘤“非癌基因成瘾”的核心节点，在不同癌种中驱动疾病进展： 癌种 核心机制 代表性客户蛋白/通路 乳腺癌 TNBC 依赖 EGFR/MET/STAT3；HER2+ BC 中稳定 HER2；ER+ BC 中稳定 ERα HER2, EGFR, AKT, STAT3 肺癌 稳定 EGFR 突变体；调节 HIF-1α 和 AKT/mTOR 轴 EGFR, HIF-1α, MET 结直肠癌 结直肠癌中稳定 BRAF-V600E；胃癌中促进糖酵解和 EMT BRAF, HER2, c-MET 卵巢癌 高表达与晚期预后相关；增强 DNA 修复 DNA 修复蛋白 前列腺癌 稳定 AR 和 PKD3，促进去势抵抗 AR, PKD2/3, AKT 血液恶性肿瘤 稳定 BCR-ABL、多种激酶；保护 CLL 细胞 BCR-ABL, FLT3-ITD 此外，HSP90还参与维持肿瘤干细胞特性、支持休眠肿瘤细胞存活、重塑肿瘤微环境（如促进M2巨噬细胞极化、调控CAFs功能），是肿瘤复发与耐药的关键驱动因素。 三、HSP90靶向治疗药物的研发进展   针对HSP90的不同结构域与作用环节，已开发出多代抑制剂，核心类别如下： 1. N端（ATP竞争性）抑制剂  格尔德霉素（GA）衍生物：17-AAG、17-DMAG、IPI-504等，早期活性强但水溶性差、肝毒性高，临床开发多终止； 间苯二酚类：AUY922、Ganetespib，广谱抑制HSP90，在HER2阳性乳腺癌、非小细胞肺癌中显示疗效，但单药响应率低，部分临床试验因疗效不足终止； 嘌呤类：PU-H71、BIIB021，选择性更高，PU-H71还可作为PET显像剂预测治疗响应； 苯甲酰胺类：TAS-116（Pimitespib，首个获批上市的HSP90抑制剂）、SNX-5422，前者选择性抑制胞质亚型，安全性更优，在胃肠道间质瘤中显示持久疗效。 2. C端抑制剂  诺维本衍生物、EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯）、黄酮类化合物等，靶向C端核苷酸结合口袋，不易诱发热休克反应，毒性更低，但临床数据尚不充分。 3. 共伴侣互作抑制剂  通过阻断HSP90与共伴侣的结合实现特异性调控： 靶向HSP90-CDC37互作：雷公藤红素（Celastrol）共价修饰CDC37，降解激酶类客户蛋白； 靶向HSP90-P23互作：Gedunin破坏复合物，抑制类固醇激素受体功能； 靶向HSP90-HOP互作：Sansalvamide A衍生物，别构干扰HSP70-HSP90的协同折叠通路。 四、HSP90抑制剂的临床挑战：耐药与复发机制 单药HSP90抑制剂疗效有限，核心耐药机制包括： 1. 代偿性热休克反应：抑制HSP90激活HSF1，上调HSP70、HSP27等其他伴侣，替代HSP90的功能； 2. 信号通路重塑：旁路激活RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路，或通过代谢可塑性切换至氧化磷酸供能（依赖线粒体亚型TRAP1）； 3. 肿瘤干细胞与休眠细胞：肿瘤干细胞高表达HSP90，耐受常规治疗；休眠细胞依赖HSP90维持低代谢下的生存，成为复发根源； 4. 肿瘤微环境调控：胞外HSP90促进免疫抑制性微环境，降低治疗敏感性。 五、克服耐药的创新策略 1. 新型药物形式  PROTAC降解剂：如BP3，高效降解HSP90，避免传统抑制剂的占位效应，降低耐药风险； 双/多靶点抑制剂：同时靶向HSP90与HDAC、CDK4/6等，阻断代偿通路，增强协同效应。 2. 智能递送系统  利用纳米载体（如刺激响应型纳米粒、外泌体、仿生纳米颗粒）实现肿瘤靶向递送，减少全身毒性： 例如M/D@P/E-P纳米平台，可在近红外/pH双重刺激下释放EGCG与一氧化碳，同时抑制HSP90与线粒体功能，克服肿瘤热耐受； A6肽修饰的纳米粒可靶向急性髓系白血病细胞的HSP90与CD44，增强抗白血病活性。 3. 联合治疗策略 联合方案 协同机制 + 化疗（紫杉醇、顺铂） 破坏肿瘤生存通路，增敏化疗，在TNBC中已显示临床获益 + 靶向药（PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER2靶向药） 阻断HSP90介导的耐药旁路，如Pimitespib联合尼拉帕利在BRCA突变肿瘤中显示潜力 + 免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂） HSP90抑制可上调肿瘤细胞MHC-I、IFNGR表达，下调PD-L1，将“冷肿瘤”转为“热肿瘤”；同时抑制调节性T细胞（Treg）功能，增强CD8+ T细胞浸润 + 物理治疗（光热/光动力、放疗、腹腔热灌注化疗） 协同诱导蛋白损伤，抑制HSP90介导的应激保护，增强局部疗效 六、新兴方向：内质网应激（ERS）与分子伴侣异位 内质网驻留的GRP94在应激条件下会通过“溢出效应”、囊泡运输等方式易位至细胞膜表面，在肿瘤细胞高表达而正常细胞低表达，成为理想的免疫治疗靶点。 靶向GRP94的单抗可抑制肿瘤增殖与血管生成，无明显系统毒性；靶向GRP94的CAR-NK/CAR-T细胞在临床前模型中显示出特异性杀伤肿瘤的效果，尤其对急性髓系白血病等血液瘤潜力显著。 七、HSP90 在肿瘤免疫调控中的双重作用与免疫疗法开发 1. 双向免疫调控特点 正向：抑制 HSP90 上调肿瘤细胞膜 MHC-I、IFNGR，提升肿瘤免疫原性，抑制 PD-L1/IDO 表达、减少 Treg 浸润、激活 cGAS-STING 通路，由冷肿瘤转为热肿瘤； 负向：过度抑制会破坏 MHC-I 抗原肽装载，削弱抗原提呈；部分条件下促炎因子上调招募 MDSC。 2. 免疫联合方向 小分子 HSP90 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂（主流临床方向）； 靶向膜异位 GRP78/GRP94 的 CAR-T、CAR-NK（血液瘤 + 实体瘤临床前效果优异）； HSP90 相关肿瘤疫苗研发。 HSP90作为连接蛋白质稳态、肿瘤进展与免疫调控的核心节点，其靶向治疗已从单一抑制剂开发转向“精准分型+联合策略+智能递送”的多模态模式。 未来需突破的方向包括： 1. 开发可靠的生物标志物（如HSP90亚型表达、HSF1激活状态、特定客户蛋白依赖），实现患者分层； 2. 优化亚型选择性抑制剂与共伴侣靶向药物，降低脱靶毒性； 3. 深入解析HSP90在肿瘤免疫微环境中的作用，拓展其与免疫治疗的联合应用场景； 4. 推动纳米递送系统的临床转化，解决药代动力学与肿瘤穿透难题。 这篇综述为理解HSP90的生物学功能、耐药机制及临床转化提供了系统性框架，也为克服肿瘤耐药与复发提供了新的研发思路。 原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75895 本文原创仅指编译原创，文献内容与图片版权归原著所有，文献解读仅用于学术分享，如有侵权请与后台联系

女贞子最早记载于《神农本草经》，原文阐述道：“女贞实……主补中、安五藏、养精神、除百疾，久服肥健、轻身不老”[1]。《中国药典》2025年版明确规定：“女贞子是木犀科植物女贞Ligustrum lucidum Ait.的干燥成熟果实[2]”。女贞子具有滋补肝肾和明目乌发的功效，适用于目暗不明、腰膝酸软、骨蒸潮热、眩晕耳鸣、须发早白和内热消渴等[2-3]。历代本草也记载了女贞子的药用价值和临床应用。随着科学技术的发展进步，现代医家和药学家对女贞子的研究逐渐深入，包括历史源流考证、活性成分分析、炮制工艺研究、药物配伍组方和种植栽培等。本课题组前期基于文献计量学和可视化分析方法，系统梳理了1994—2023年女贞子相关研究的现状和前沿热点[4]。但是，对女贞子的相关研究缺少更全面的阐述和分析。因此，从活性成分及提取、药理作用及机制、炮制方法及药效、组方配伍及应用等4个方面，阐述近3年女贞子的研究进展，为药物炮制和临床应用提供参考和借鉴。 1  女贞子的历史沿革 女贞子入药源流，可溯至《神农本草经》，其原名女贞实，始载于此，列为上品[1]。《名医别录》明确其采收时间，即：“女贞实生武陵川谷，立冬采。”唐代《新修本草》阐释其性味，曰：“女贞实，味苦、甘、平，无毒。”其炮制品的应用最早出现于宋代，如《证类本草》阐述女贞子的炮制方法为：“子浸酒去风血，补益”。 至明代，《本草蒙筌》记载女贞子与墨旱莲、地黄共制的方法，其云：“酒浸一宿，日曝待干，研末为丸，用旱莲草熬膏合妙；捣碎渍酒，同生地黄投罐煮良”。《本草纲目》云：“强阴，健腰膝”，记载道女贞子的功效。缪希雍《炮炙大法》则描述道用酒和黑豆炮制女贞子的方法，即“酒拌黑豆，同蒸九次”。《景岳全书》补充其临床应用：“女贞子……能养阴气，平阴火，解烦热骨蒸，止虚汗消渴，及淋浊崩漏……亦清肝火，可以明目止泪。” 清代医家张志聪《本草崇原》详细阐述女贞子的功效特点，曰：“女贞……味苦性寒，得少阴肾水之气也……久服则水火相济、五脏安和，故肥健、轻身不老。”《本草从新》提出女贞子的功效为：“明耳目、乌须发、补风虚”。《得配本草》亦载：“女贞子……养阴气、平阴火，一切烦热骨蒸、虚汗便血、目泪虚风，因火而致者，得此治之，自无不效”。《本草述钩元》云：“女贞子入血海益血而和气以上荣”。《本草便读》总结道：“女贞子，入肾脏以益阴，目昏复见……如是则五脏可安、精神可养”。 2  文献检索和纳入策略 以中国知网（CNKI）数据库和Web of Science核心合集为数据来源，检索词包括“女贞子”“Ligustri lucidus”“Ligustri lucidi”“Ligustrumlucidum”和“nvzhenzi”等，检索时间范围为2023年1月至2025年12月。 由3位作者对检索到的文献进行筛选和分类，选择关于中药女贞子的相关研究，排除《圣女贞德传》和女贞物种入侵等无关文献。如意见发生分歧，则征求通信作者意见。 3  活性成分及提取 活性成分是指药物中能够产生预防、治疗或诊断作用的活性物质。女贞子中包含三萜类、苯乙醇苷类、环烯醚萜类和黄酮类等多种化合物[5-6]。其中，三萜类包括齐墩果酸、熊果酸和女贞素等40余种化合物；苯乙醇苷类包括红景天苷、松果菊苷、毛蕊花苷和酪醇等10余种化合物；环烯醚萜类包括橄榄苦苷、女贞子苷、特女贞苷、女贞酸和女贞苷G13等60余种化合物；黄酮类包括芹菜素、圣草素和槲皮素等10余种化合物。目前，女贞子的药效物质基础尚未完全阐明，且传统提取工艺存在效率低、成分损失严重等问题，制约女贞子现代制剂的开发与临床应用。因此，系统解析女贞子的活性成分谱、优化提取分离技术、揭示活性成分群与药效的关联性，对于提升其质量控制水平、推动中药现代化与国际化具有重要意义。 3.1  优化传统提取工艺 红景天苷是女贞子的有效成分之一，蒋梅香等[7]优化碱水解法提取女贞子中红景天苷的工艺条件，认为最佳提取工艺条件：提取时间2 h、40%乙醇、1%氢氧化钠、固液比1 g∶40 mL，提取率达到1.8%。张轶男等[8]建立酒女贞子配方颗粒中红景天苷的含量的测定方法，有助于药物的质量控制。 有学者优化女贞子总黄酮的提取工艺，如尕让索安等[9]认为最优参数条件为：料液比1 g∶40 mL、乙醇浓度65%、超声时间45 min、提取次数3次；王令智等[10]发现最优提取工艺条件为：纤维素酶浓度0.3 g/L、乙醇浓度80%和超声温度50 ℃。耿凤英等[11]提出最优提取工艺：料液比1 g∶47 mL、超声功率600 W、超声时间38 min、离子液体浓度0.8 mol/L，平均提取率为8.48%。 同时，学者们也研究了蛋白质、多糖和精油等其他成分的提取工艺。沈祥皓等[12]认为提取女贞子蛋白质的最佳工艺条件为：料液比为1 g∶25 mL、温度45 ℃、pH值9、提取时间40 min，最高提取率为85.09%。刘艳红团队优化女贞子多糖和女贞子精油的提取工艺。其中，女贞子多糖的最佳提取工艺参数为：料液比1 g∶30 mL、超声时间60 min、超声功率320 W，提取率为4.23%[13]；女贞子精油的最佳提取工艺参数为：料液比1 g∶5 mL、溶剂浸提时间3小时、超声波功率200 W，提取率为5.67%[14]。另有学者[15]通过响应面法优化女贞子精油的提取工艺，认为最佳参数为：温度40 ℃、压力16 MPa、时间40 min。 指纹图谱与多组分分析是目前的研究热点之一。陆毅潇等[16]建立制女贞子指纹图谱，并测定新女贞苷、红景天苷、特女贞苷和女贞苷G13的含量。有学者[17]构建基于高效液相色谱法，同步分析女贞子中芦丁、咖啡酸、熊果酸与槲皮素等有效成分的方法，且该方法稳定性良好、精密度高。Zhou等[18]通过对不同发育期女贞子进行代谢组与转录组联合分析，系统揭示女贞子发育过程中活性成分动态变化及生物合成调控机制。高雨桐等[19]构建了女贞子-墨旱莲药对的指纹图谱，并对其化学成分进行结构鉴定。 3.2  创新提取与分离方法 目前，研究者们积极探索绿色高效提取技术，如Qian等[20]利用深共熔溶剂结合超声辅助固相分散技术，可以高效绿色地提取并分析女贞子中的6种活性成分。Lu等[21]建立双相深共熔溶剂体系，实现女贞子中亲水与疏水活性成分的同步高效绿色提取。Xu等[22]制备出能高效吸附齐墩果酸的分子印迹聚合物，建立从女贞子中选择性萃取该成分的新方法。 同时，开展活性成分筛选与鉴定研究，有助于明确女贞子的有效成分和作用机制。Jiao等[23]从女贞子中筛选出2个能促进成骨细胞增殖、分化和矿化的活性成分。Peng等[24]从女贞子中分离出新型裂环烯醚萜苷类化合物并评价其活性。Yuan等[25]通过质谱分析和互补测定法，从女贞子乙醇提取物中鉴定出71种化合物，包括酚类、三萜类和环烯醚萜类等。 综上，女贞子研究已从单一成分分析转向指纹图谱、多组分同步测定及药对整体评价，并系统覆盖黄酮类、蛋白质、多糖和精油等不同成分群的提取优化，构建质量控制技术体系。然而，各类提取工艺参数差异显著、评价指标相对孤立。未来亟需建立标准化、可量化的综合评价模型，加强绿色溶剂与集成技术的创新应用，并深入解析多成分协同作用机制，以推动研究成果的有效转化。 4  药理作用及机制 明确女贞子中三萜类、苯乙醇苷类和环烯醚萜类等化合物构成其药效物质基础，方能系统解析其作用靶点与通路，明确药理作用机制。女贞子具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节、保肝、神经保护及抗衰老等多种药理作用。然而，其作用机制呈现多靶点、多通路的特点，且不同活性成分间可能存在协同或拮抗效应，导致机制解析复杂化。系统梳理女贞子药理作用及其分子机制，有助于推动其从经验用药向循证用药转变，促进创新药物的开发与应用。 4.1  抗凋亡与抗氧化 女贞子多糖能降低小鼠睾丸间质细胞的睾酮、丙二醛和活性氧水平，降低胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-8的mRNA表达，提高细胞增殖活力等[26]。研究表明[27]，女贞子水提物能降低亚急性肝损伤小鼠的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素、丙二醛、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平，降低转化生长因子β受体2、α-平滑肌肌动蛋白和纤连蛋白的表达，提高超氧化物歧化酶活性，改善肝功能等。女贞子水提取物能降低亚急性肝损伤小鼠的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平，降低羟脯氨酸和丙二醛含量等[28]。女贞子黄酮提取物可以降低老年肾损伤小鼠的肌酐和丙二醛水平，升高超氧化物歧化酶水平，减轻氧化应激反应等[29]。女贞子抗氧化肽能改善细胞氧化损伤[30]。 4.2  抗炎与免疫调节 女贞子多糖可以抑制H22荷瘤小鼠肿瘤生长，通过抑制蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，降低血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和干扰素-γ水平，促进瘤组织细胞凋亡，提高肿瘤组织细胞自噬等[31]。动物实验证实[32]，女贞子能通过调控转化生长因子β1/Smads通路改善糖尿病肾病大鼠的肾纤维化，且酒蒸后作用增强。研究表明[33]，女贞子含药血清通过抑制环状GMP-AMP合酶/干扰素基因刺激因子通路，保护足细胞，治疗糖尿病肾病。张爱花等[34]发现女贞子提取物可能通过蛋白激酶R样内质网激酶/转录活化因子4通路，降低帕金森病大鼠的丙二醛、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和一氧化氮含量，改善神经功能等。研究发现[35]，含女贞子多糖的水凝胶敷料具有抗菌、抗炎和加速细胞外基质重塑的作用，能加速皮肤伤口愈合。 4.3  调控骨代谢 何丹丹等[36]通过斑马鱼模型，证实特女贞苷和红景天苷能逆转铁过载诱导的骨形成抑制，有望应用于防治绝经后骨质疏松。实验表明[37]，女贞苷通过磷脂酶C依赖途径诱导细胞内钙释放，激活细胞外信号调节激酶1/2磷酸化，促进细胞增殖，发挥抗衰老作用。李荣胜等[38]预测女贞子防治骨质疏松症的药效活性成分可能是女贞苷和圣草素等，且可能通过内分泌抵抗相关信号通路发挥作用。女贞子乙醇提取物能抑制去卵巢小鼠的破骨细胞活性，增加骨密度，改善骨质疏松[39]。 4.4  抗衰老和抗疲劳 女贞子外囊泡能调控免疫应答、神经传递及自噬通路，延长线虫寿命并增强其抗逆能力，为中医药抗衰老提供实验依据[40]。Cai等[41]证实女贞子所含的槲皮素等成分可增强KGN颗粒细胞增殖和雌二醇合成，提高芳香化酶基因的蛋白表达，干预卵巢早衰。有学者证实，女贞子提取物可以调节大鼠血清酶和心肌、肝脏、股四头肌相关酶的活性，延缓运动性疲劳[42]。Guo等[43]发现女贞子正丁醇酚苷能降低去卵巢动物的肾素-血管紧张素系统活性，抑制转化生长因子β等促纤维化因子，提升肌肉质量和握力强度等。 4.5  其他作用 有学者[44]通过计算机辅助药物设计，发现女贞子中的5种天然化合物对热休克蛋白90的抑制潜力优于阳性对照药格尔德霉素，为抗癌药物开发提供参考。研究表明[45]，外用女贞子提取物可以减少皮肤油脂分泌，促进转化生长因子-β1，α-促黑素细胞激素和血管内皮生长因子的含量，促进脂溢性脱发小鼠的毛发生长。实验证实[46]，女贞子能改善肝肾阴虚大鼠模型的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐和尿素水平，减轻肝肾损伤。 综上，女贞子具有抗炎、神经保护、抗氧化、抗纤维化和免疫调节等药理作用，详细总结见图1。然而，现有研究仍存在不足：首先，多数研究采用网络药理学方法或动物实验，缺乏高质量的临床试验证据，人体内作用机制与药动学特征亟待深化。其次，相关研究多聚焦于单一成分或单一通路，忽视了多成分协同作用的系统性与动态性。第三，药物的毒理及安全性研究不足。未来，应整合网络药理学、多组学技术与人工智能算法，构建“成分-靶点-疾病”多维网络模型，并加强基于真实世界的临床疗效评价，以揭示女贞子“整体调节”的科学内涵，为其现代制剂研发和精准临床应用提供坚实的理论支撑。 5  炮制方法及药效 女贞子的药理活性并非固定不变，炮制工艺可显著改变其成分转化与生物利用度，进而影响药效强弱与作用方向。提取工艺的优化需与炮制原理相结合，才能实现成分保留与药效激发的最大化。通过控制加热温度、辅料种类及时间参数，定向促进活性成分转化、降低刺激性成分，从而提升女贞子在抗氧化、抗骨质疏松等特定适应症中的靶向药效。女贞子的炮制历史悠久，方法多样，主要包括酒制、盐制和醋制等。系统梳理女贞子的炮制工艺及其对药效的影响，对规范中药饮片生产、指导临床合理用药具有重要意义。 5.1  酒制法 采用酒制法炮制女贞子的研究较多。如刘昊霖等[47]采用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱-线性离子阱质谱法技术，对比研究女贞子和酒女贞子提取物在大鼠血浆中的化学成分差异，发现特女贞苷和女贞苷酸等12个差异性入血成分，证实女贞子酒蒸后血清移行成分发生改变。薛青苹等[48]认为蒸法和炖法可以影响酒女贞子的外观性状和内在成分，且酒女贞子采用炖法需炖制12 h以上，采用蒸法需蒸制10 h以上。研究表明[49]，女贞子不同炮制品与墨旱莲配伍的二至丸均能缓解大鼠慢性酒精性肝损伤，降低谷丙转氨酶、谷草转氨酶、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平；而酒蒸女贞子与墨旱莲配伍可增强对慢性酒精性肝损伤大鼠的肝脏保护作用。同时，酒蒸工艺能改变女贞子中不同成分的比例，有效调节铁代谢和骨代谢，达到抗绝经后骨质疏松的效果[50]。酒蒸女贞子在降血糖、改善血脂、减少24 h尿蛋白和抑制炎症因子等方面均优于生品，能更好地治疗糖尿病肾病[51]。 张小慧等[52]利用响应面法，发现酒女贞子中红景天苷最佳炮制工艺条件为：黄酒25 g、闷润5 h、蒸制20 h、烘干温度65 ℃。有学者[53]指出，女贞子酒蒸对二至丸的化学成分影响显著，通过指纹图谱结合正交偏最小二乘判别分析、主成分分析可进行有效区分。薛青苹等[54]研究了半干型、干型、半甜型和甜型等4种不同类型黄酒炮制女贞子的效果，发现不同类型黄酒对酒女贞子的外观性状及特女贞苷、红景天苷、松果菊苷的含量无显著性影响，而对毛蕊花糖苷和芦丁有显著影响。Zhang等[55]结合化学分析与基因共表达网络，揭示女贞子在酒制过程中的多种活性成分的变化规律，发现特女贞苷、橄榄苦苷和新女贞苷等成分在加工过程中能转化为红景天苷及其类似物。 5.2  其他炮制方法 女贞子的炮制方法还包括盐制法、清蒸法和醋制法等。如Li等[56]定量分析女贞子不同炮制品质量，认为盐蒸2 h、酒蒸2～4 h炮制品质量最佳。Sun等[57]结合代谢组学与药效评价，证实酒蒸和盐蒸女贞子改善肾阴虚证的效果更好。有学者[58]采用星点设计-响应面法优化了黑豆与黄酒共制女贞子的炮制工艺，提出蒸制7次、时间70 min、温度90 ℃效果较好。也有研究者[59-60]通过层次分析法、多指标综合评分法和正交试验，确定黑豆汁炮制女贞子的最佳工艺条件为：每100 g女贞子加黑豆汁20%，闷润1 h，炮制8 h。蒋云秀等[61]建立黑豆黄酒共蒸女贞子的高效液相色谱指纹图谱，为女贞子的质量控制与应用开发提供参考。同时，其基于高效液相色谱指纹图谱结合多元统计方法，系统分析九制女贞子在炮制过程中的成分变化，为九制女贞子的质量控制提供参考[62]。 卢琪等[63]提出盐女贞子的最佳炮制工艺条件为：40 mL水溶解2 g盐，加入到100 g净女贞子中，拌匀闷润，300 ℃炒制10 min。赵灿楠等[64]揭示了女贞子及清蒸女贞子、醋女贞子、酒女贞子、盐女贞子等不同炮制品中特女贞苷、红景天苷、女贞苷G13、毛蕊花糖苷和橄榄苦苷等6种活性成分在大鼠体内的变化规律及其差异特点，为其临床应用提供依据。夏仪等[65]分析女贞子不同炮制品的血中移行成分，发现89个共有成分、1个清蒸女贞子的特有成分、2个醋蒸女贞子的特有成分和3个盐蒸女贞子的特有成分。 总之，女贞子的炮制方法多样，其中酒制可增强其滋补肝肾作用，盐制能引药入肾、增强明目功效。借助高效液相色谱指纹图谱、代谢组学等技术实现了炮制工艺的精准控制。但不同炮制品在化学成分和药理活性上存在差异，临床应根据具体证候选择合适的炮制品，以充分发挥其治疗效能。未来需结合现代科学技术，深入阐明炮制机制，建立科学的炮制工艺标准，为女贞子的质量控制和临床精准用药提供依据。 6  组方配伍及应用 女贞子作为平补肝肾之要药，其药性平和，补而不腻。经炮制优化后的女贞子，在单味药应用基础上，更常与其他药材配伍组成复方，实现增效减毒之功。女贞子与墨旱莲组成“二至丸”以滋阴止血，与淫羊藿配伍调和阴阳、平补肝肾、强筋健骨，与何首乌、黑芝麻配伍乌须黑发，与黄芪、党参同用则扶正抗癌。历代医家通过不同配伍，或增强其滋补之力，或制约其凉润之性，或拓展其治疗范围，形成了丰富的临床应用体系。临床上，女贞子广泛用于慢性肝病、肾功能不全、哮喘及癌症等疾病。深入挖掘女贞子配伍规律与临床价值，有助于优化治疗方案、开发新药制剂和提升临床疗效等。 6.1  女贞子-淫羊藿药对 研究女贞子-淫羊藿药对配伍作用的较多。有研究者认为女贞子-淫羊藿药对可以提高糖皮质激素合成受限型哮喘大鼠的血清皮质酮、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素和皮质醇水平，促进羟基类固醇脱氢酶11B1/2、类固醇生成因子1和细胞色素P450家族11亚家族B成员1等关键酶的表达；多环节调控下丘脑-垂体-肾上腺轴与外周组织的糖皮质激素合成和代谢，协同改善合成受限型哮喘的内源性糖皮质激素紊乱等。此外，女贞子-淫羊藿药对联用地塞米松，可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，增强内源性糖皮质激素合成，减轻气道炎症和重塑，治疗哮喘大鼠[66]。多项研究表明[67-69]，该药对可以调控气道平滑肌细胞的增殖、自噬和凋亡。 研究表明[70]，女贞子-淫羊藿药对可以降低顺铂所致肾损伤大鼠的血尿素氮、尿酸、白细胞介素-6和丙二醛水平，升高过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和还原型谷胱甘肽水平，具有较好的肾保护作用。女贞子-淫羊藿药对能改善衰老大鼠的肾病理变化，减轻细胞衰老和增强抗氧化能力[71]。动物实验证实[72]，女贞子-淫羊藿药对能降低哮喘大鼠的杯状细胞化生、胶原纤维增生和雌二醇水平，升高睾酮水平和雄激素受体蛋白的表达等。女贞子-淫羊藿药对能升高哮喘大鼠的促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素和皮质酮含量，改善糖皮质激素代谢紊乱等[73]。王思维等[74]提出女贞子-淫羊藿药对能减少在训练过程中出现的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酸激酶和乳酸脱氢酶的活性增高，减少运动造成的组织损伤。女贞子-淫羊藿药对能通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白通路，调控凋亡和自噬，改善老年性骨质疏松[75]。 6.2  女贞子-墨旱莲药对 女贞子与墨旱莲相配伍，组成经典名方二至丸。细胞实验表明[76]，女贞子-墨旱莲能降低牙龈卟啉单胞菌脂多糖刺激后巨噬细胞促炎因子的mRNA表达，升高抑炎因子的mRNA表达。女贞子-墨旱莲药对能降低卵巢早衰小鼠的卵泡刺激素，提高卵巢指数和雌二醇水平，促进血管内皮生长因子A的表达等[77]。研究表明[78]，二至丸联合地舒单抗可以降低绝经后骨质疏松症患者的总Ⅰ型胶原氨基端延长肽、N端骨钙素和β胶原特殊序列，提高骨密度和25-羟基维生素D水平，提高临床疗效等。陈甦等[79]采用二至丸联合西药能降低围绝经期综合征患者的黄体生成素和卵泡刺激素水平，提高子宫内膜厚度和雌二醇水平，提高其生活质量等。王宇飞等[80]发现，二至丸联合西药能降低排卵障碍性异常子宫出血患者的卵泡刺激素、促黄体素、转录激活蛋白-1、白细胞介素-1β、环氧合酶-2和基质金属蛋白酶-9水平等。同时，二至丸还可以用于治疗肝肾阴虚型黄褐斑等[81]。 6.3  其他药对 女贞子-黄芪药对能降低急性肾损伤小鼠的肌酐和尿素氮水平，降低丙二醛和铁含量，减轻肾小管损伤和纤维化等[82]。刘永惠[83]认为恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的中医病机以正虚血瘀为主，常用女贞子-鸡血藤药对以扶正化瘀，疗效显著。张佳莉等[84]以中医“肾-脑-骨”轴为理论指导，阐述了女贞子及其有效成分的多脏器药理作用机制，为女贞子的临床应用与药物开发提供参考。张乃心等[85]以“肝主筋”“肾主骨”和“脾主肌肉”等中医理论为指导，探讨女贞子防治肌少-骨质疏松症的作用机制。Jiang等[86]认为95%与70%女贞子乙醇提取物按1∶12配比时，抗绝经后骨质疏松效果最优。临床研究发现[87]，滋癸女贞胶囊能增加女性排卵期内膜厚度，提高临床妊娠率等。 女贞子与其他药物相配伍，达到增效减毒、标本兼治之效。经典方剂如二至丸、女贞汤和首乌延寿丹等，现代研究也明确证实其具有抗氧化、抗肝纤维化及免疫调节等作用，为传统配伍理论提供了科学佐证。但目前研究多以网络药理学和实验研究为主，缺少临床研究。未来应基于循证医学原则，开展高质量临床研究以验证其疗效和作用机制；同时，结合个体化诊疗模式，推动女贞子从传统经验用药向精准医学应用转化，更好地服务于大健康战略需求。 7  结语与展望 近3年女贞子的相关研究取得重要进展，呈现多技术融合、多维度解析的鲜明特征。活性成分及提取方面，众多学者规范女贞子有效成分的提取方法和工艺参数，有助于女贞子的质量控制和药理研究。药理作用及机制方面，通过网络药理学、分子对接和体内外实验等方法，深入挖掘女贞子的药理作用机制，有助于中医药客观化和微观化发展。炮制方法及药效方面，更新和优化传统炮制技术的缺陷，提高女贞子的药效，且便于临床对证用药。组方配伍及应用方面，深入阐释女贞子与其他药物配伍的机制和疗效，且拓宽临床适应症，彰显中医“异病同治”的特色和优势。尽管女贞子相关研究取得了显著进展，但仍存在一些问题和挑战。 7.1 问题和挑战 7.1.1 作用机制缺少完整闭环  现有研究虽证实女贞子活性成分可调控多条信号通路，但活性成分在体内的真实代谢过程及作用于人体器官的完整证据链尚未建立。基因组、代谢组、蛋白组和宏基因组等多组学数据缺乏有效整合，导致多成分协同效应的时空动态规律与因果关联模糊，难以解释临床个体疗效差异，制约给药方案的精准优化。 7.1.2  临床证据质量参差不齐 现有临床研究多为单中心、小样本、短期观察的临床试验，存在随机化方法不严谨、盲法实施困难和评价标准不统一等问题，缺乏在国际临床试验平台注册的大规模、多中心和长周期研究。使女贞子复方难以获得国际认可，无法进入权威临床指南，个体化精准用药更缺乏高质量数据支撑。 7.1.3 标准化与智能化发展缓慢  炮制工艺参数不统一，药物质量评价标准不完善，智能化设备使用不足，工业化生产规模较小。同时，人工智能驱动的智能质控系统和个性化给药决策系统仍处于概念阶段，无法根据患者基因型、菌群特征和疾病特点实现精准的剂量调整，限制其在精准医疗时代的应用潜力。 7.1.4 药物配伍的科学内涵尚不明确  现有研究多局限于传统功效的重复验证，对配伍后药物间的协同增效、靶向重编程及信号通路动态调控缺乏系统解析，尤其未阐明“相须相使”等经典配伍方法的分子基础；配伍比例与量效关系研究不足，物质基础研究碎片化，对合煎过程是否产生新成分、成分间物理化学交互机制认识不清；临床转化证据链断裂，缺少高质量临床研究。 7.2 建议和展望 7.2.1  深化活性成分研究与作用机制探索  未来需结合加权基因共表达网络分析等系统生物学方法，阐明三萜类、环烯醚萜苷类与苯乙醇苷类间的协同增效机制。利用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术构建女贞子原型成分及代谢产物的体内暴露谱，明确炮制前后有效成分的动态变化规律。建议整合转录组、蛋白质组、代谢组及肠道菌群多组学数据，构建女贞子“成分-菌群-宿主”互作网络，尤其关注其通过调节短链脂肪酸改善免疫功能的肠-靶轴机制。 7.2.2 强化循证医学研究与拓宽临床应用  需开展大样本、多中心随机对照试验，尤其在糖尿病血管并发症、肿瘤辅助治疗等领域，验证其疗效与安全性。对女贞子-墨旱莲、女贞子-淫羊藿、女贞子-黄芪等配伍开展疗效机制与协同动力学研究，结合中医证候生物学基础，明确不同证型的精准用药方案，推动经典名方的现代化开发，拓宽女贞子的临床应用范围。 7.2.3  推动炮制工艺现代化与标准化发展  结合物联网、传感器和人工智能技术，对炮制过程的温度、湿度和时间等参数进行实时监控与反馈调节。将传统经验数据化，开发自动化炮制设备等，确保工艺稳定可靠。同时，建立涵盖特征图谱、转化标志物含量范围及生物效价检测的综合质量评价体系，推动中医药标准化发展。 7.2.4  明确配伍内涵与创新药物研发  基于现代科学技术，深度揭示女贞子与枸杞子、黄芪等经典药对的协同增效物质基础及配伍比例-效应关系，为创新中药复方提供理论支撑。针对红景天苷、齐墩果酸等活性成分，设计纳米粒和脂质体等靶向递送系统，提高病灶组织分布，降低系统暴露毒性。运用人工智能技术预测女贞子成分-靶点-疾病网络，快速筛选潜在适应症，优化组方配伍，研发创新药物。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：廉  坤，李佳美，罗昊嘉，蒋文斐，李  琳，邓  颖，胡志希．女贞子的药理和配伍研究进展  [J]. 中草药, 2026, 57(8): 3240-3250.