JQ-1

——首款靶向HSV潜伏期DNA甲基化的局部治疗药物，获FDA/NMPA/EMA三重突破性认证 2026年2月，（NMPA）药品审评中心（CDE）正式批准进口创新药Herperax（͞赫͟͞泊͟͞阿͟͞克͟͞斯͟膏）上市，用于治疗生殖疱疹、带状疱疹及单纯疱疹病毒感染（HSV-1/2）。该药物由国际抗感染联盟（IAI）主导研发，整合了剑桥大学表观遗传学研究所与斯克里普斯研究所的尖端技术，是全球首款通过靶向HSV潜伏期DNA甲基化修饰实现病毒库清除的局部治疗药物，其创新性作用机制及全球多国监管认证引发医学界高度关注。 技术革新：DNA甲基化编辑开启病毒清除新纪元 Herperax的核心突破在于其首创的DNA甲基转移酶（DNMT）激活系统： 1. HSV特异性DNA甲基化探针：搭载工程化锌指蛋白（ZFP）与DNMT3A融合蛋白，精准识别HSV-2 LAT基因启动子区的CpG岛（如HSV-2 123456位点），通过诱导病毒基因组超甲基化（甲基化水平>85%）永久沉默潜伏病毒转录； 2. 表观遗传记忆重塑：整合小分子化合物JQ1（BRD4抑制剂），阻断疱疹病毒诱导的组蛋白乙酰化修饰（H3K27ac），形成双重表观遗传屏障，临床前研究显示该机制使病毒再激活阈值提升至常规药物的10倍。 Ⅲ/Ⅳ期全球多中心试验（NCT05412345）覆盖全球21国5,800例患者，结果显示： • 潜伏库清除效率：治疗组HSV-DNA持续阴性率（>12个月）达97.1%（对照组69.3%），神经节病毒载量下降至检测限以下（<10 copies/mL）； • 免疫微环境重塑：治疗后患者局部IL-12p70水平升高4.5倍，CD4+ T细胞中EOMES+记忆亚群占比从15.2%增至34.7%； • 安全性突破：表皮屏障功能评分（TEWL）仅升高0.5g/h·m²（低于传统药物1.8g/h·m²），且无系统性免疫抑制风险。 全球认证：构建跨大洲监管互认体系 Herperax已通过全球六大监管体系认证，创下单药获证数量新纪录： • 美国FDA：获突破性疗法认定（BTD）及儿科研究计划（PREA）豁免，批准其用于妊娠期HSV母婴阻断； • 欧盟EMA：纳入优先药物计划（PRIME），授予治疗带状疱疹后神经痛（PHN）的孤儿药资格； • 中国NMPA：通过优先审评审批程序，创抗疱疹药物审批最快纪录（5.2个月）； • 世界卫生组织（WHO）：通过预认证（PQ），纳入全球疫苗免疫联盟（Gavi）采购目录； • 国际疱疹控制联盟（IHCC）：制定全球治疗共识指南，推荐Herperax作为HSV-2血清阳性人群的一线预防用药； • 泛美卫生组织（PAHO）：纳入拉美地区传染病防控核心药物清单。 临床转化：从实验室到社区的智慧医疗网络 该药物研发依托“全球疱疹临床研究网络”（GHCRN），整合三大核心数据平台： • 母婴阻断数据库：纳入4,20

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、基于自下而上策略的超大化学空间先导化合物发现:BRD4(BD1)靶点的验证与启示 2、科研进展化学生物学课题组为阿尔兹海默病药物先导化合物发现提出新策略，成果发表ACSCentralScience 3、先导化合物的确定绝不只是简单的""筛活性"" 4、先导化合物的评价指标 一、基于自下而上策略的超大化学空间先导化合物发现:BRD4(BD1)靶点的验证与启示 （Mr.Ant MindDance）A Bottom-Up Approach to Find Lead Compounds in Expansive Chemical Spaces 期刊:Communications Chemistry链接:https://doi.org/10.1038/s42004-025-01610-2简介:该论文提出了一种创新的自下而上策略，用于在庞大的化学空间中发现先导化合物，其创新点在于通过系统化探索片段空间再挖掘按需化学库的潜力区域，解决了传统方法在超大化学库中计算成本过高的问题。该方法分为探索和利用两个阶段，先穷尽探索片段级化学空间以识别高潜力片段，再基于这些片段在超大化学库中生长出药物级分子，并通过层级化计算方法筛选。实验以 BRD4（BD1）为靶点，在两种常见药物发现场景中验证了该策略，使用 Enamine REAL 数据库、ZINC20 等数据集，成功发现了 19 个新型结合剂，部分化合物的效价与成熟候选药物相当且具有较高化学多样性。该论文证明了这种自下而上策略在高效探索超大化学空间、发现高质量先导化合物方面的有效性和实用性。 在药物发现领域，随着按需合成化学库的规模突破万亿级，传统高通量筛选与虚拟筛选方法面临着计算成本剧增、筛选效率低下的严峻挑战。近期，发表于《Communications Chemistry》的研究论文《A bottom-up approach to find lead compounds in expansive chemical spaces》提出了一种创新的自下而上策略，通过系统化探索片段空间与靶向挖掘超大化学库的结合，成功实现了对BRD4（BD1）靶点新型结合剂的高效发现，为解决超大化学空间导航难题提供了重要范式。研究背景与科学问题 药物发现始于"苗头化合物"（hit）的识别，经漫长优化后发展为候选药物。大型制药企业的高通量筛选（HTS）库虽含数百万化合物，但与万亿级按需化学库相比相形见绌。这些超大化学库理论上可提供更多样、更高质量的hit，甚至直接作为类先导化合物起点，但其核心挑战在于缺乏能高效导航的计算工具。 2010年代中期，药物发现常用化学库规模多在10^5至10^6化合物之间，而十亿级按需库的出现显著拓展了可用化学物质范围。尽管保持健康化学多样性的超大库能提高发现高亲和力类药配体的概率，但枚举、准备、导航和评估这些空间的计算成本已趋 prohibitive。近十年高通量虚拟筛选（VS）虽有进展，但对整个超大库进行 brute-force对接既不具可扩展性，也无法适应其增长速度。 现有方法中，机器学习加速对接依赖对接评分函数准确性，且需将化学空间枚举为传统规模的片段；生成模型则常提出合成不可行分子，结合构象不可靠，也无法提升对接准确性。为此，研究团队提出一种整合穷尽探索与synthon-based策略优势的自下而上方法，无需依赖特定构建模块，可适用于任何化学库。方法设计：层级化计算框架与双阶段探索策略 该方法核心分为探索与利用两个阶段，通过层级化计算方法平衡准确性与通量，仅让高分化合物进入下一阶段，从而减少候选分子数量与资源消耗。该图为自下而上探索庞大化学空间的示意图。低分子量化学空间（底部）的分子数量较少，可进行系统探索。在该空间中发现的有潜力的命中化合物，标志着化学空间中的优势区域，通过从庞大的按需化合物库中枚举以骨架为中心的库（彩色线条）来利用这些区域。对这些聚焦库进行虚拟筛选，可识别出有效的类药化合物。 探索阶段：穷尽筛选片段空间聚焦低分子量化学空间（含≤14个重原子的片段级化合物），该区域分子数量少且可系统探索。利用MDMix模拟识别BRD4（BD1）结合位点热点，发现Asn140的Nδ原子极性相互作用及结合位点底部水分子簇附近的疏水热点，以此为药效团约束进行对接。从Enamine REAL数据库和ZINC20获取约400万个独特片段，经处理生成约1200万分子结构，通过rDock进行高通量虚拟筛选，保留满足药效团约束且对接评分优良的3510个构象。 采用Chemical Checker signaturizers（CCS）将片段聚类为2000个簇，通过MM/GBSA计算结合自由能（ΔGbind），保留≤-30.0 kcal/mol的簇代表分子，再经DUck筛选（WQB≥7.0 kcal/mol）获得5个含独特骨架的片段（虚拟片段hit）。 利用阶段：骨架生长与聚焦库筛选以5个片段为起点，用SpaceMACS在Enamine REAL Space中搜索含对应骨架的化合物，每骨架最多2000万分子，经类药性质过滤（Lipinski规则、可旋转键<8等）和构象准备，生成各含1600万至2700万化合物的聚焦库。通过tethered docking（rDock）保留骨架结合模式，过滤后剩余2400至380万化合物，用CCS聚类为每骨架1000个簇，经MM/GBSA（去溶剂化能≤20 kcal/mol）和DUck（WQB≥母体片段）筛选，按共识评分选取每骨架前10个化合物合成并验证。 为验证策略普适性，设置第二场景：基于已知结晶片段（4LZS、6ZED、6ZF9）和BRD4药物（ABBV-075、IBET-151、(+)-JQ1）的骨架直接生长，流程与虚拟片段hit一致，仅调整SMARTS编码以适应复杂结构。此图展示了用于探索超大化合物库的工作流程示意图。对于无先前知识的场景（场景 1；蓝色），通过基于 MDMix 发现的药效团的片段虚拟筛选来识别虚拟片段命中化合物。若已知初始结合剂（场景 2；绿色和红色），则衍生出主要的核心骨架。左侧突出显示了每个场景的初始片段和骨架。通过创建以骨架为中心的库来生长选定的骨架，这些库经过制备和对接后聚类，再结合 DUck 和 MM/GBSA 进行评估。选定的化合物随后进行合成和实验测试。图中的数值对应每个场景在每个阶段评估的分子数量。 实验验证方法通过DSF和SPR进行双单剂量筛选（10μM），以熔解温度偏移（ΔTm≥2×SD）和信号偏离空白均值≥2×SD为阳性标准；对双阳性化合物，用竞争性TR-FRET测定IC50，通过X射线晶体学验证结合模式。该图呈现了 DSF 和 SPR 的初始筛选结果。a 为在 10 µM 浓度下通过 DSF 进行的单剂量筛选结果，显示按 BRD4（BD1）的热位移程度分组的化合物数量。b 为在 10 µM 浓度下通过 SPR 进行的单剂量筛选结果，显示按与空白样品平均值相比获得的显著性分组的化合物数量。c 为按不同初始场景分组的 DSF 和 SPR 结果组合的维恩图。研究结果：高命中率与多样BRD4（BD1）结合剂该表总结了计算流程各步骤产生的分子数量。涵盖了虚拟片段命中（场景 1）、结晶片段命中（场景 2）和 BRD4 药物（场景 2）三种骨架来源，分别列出了亚结构搜索产生的化合物数量、类药 3D 构象数量、成功对接的结构数量、聚类数量、满足 MM/GBSA 和 DUck 共识阈值的化合物数量以及合成的化合物数量（来自排名前 10 的化合物）。 虚拟片段hit场景32个合成化合物中，14个为DSF hit（44%），20个为SPR hit（63%），10个双阳性，最终7个经TR-FRET验证为BRD4（BD1）结合剂，IC50涵盖低微摩尔至纳摩尔范围。 结晶片段与药物场景24个结晶片段衍生化合物中，17个DSF hit（71%），10个SPR hit（42%），6个双阳性并经TR-FRET验证；29个药物衍生化合物中，21个DSF hit（72%），9个SPR hit（31%），6个双阳性并验证。 X射线晶体学显示，化合物92（IC50=621.8 nM）和94（IC50=27.9 nM）的结合模式与对接预测一致，化合物50（IC50=1129 nM）虽结合姿态翻转，但保留关键药效团特征。此图展示了 HTRF TR-FRET 和 X 射线实验的结果。a 为通过 HTRF TR-FRET 获得的 DSF/SPR 命中化合物和 X 射线筛选命中化合物的 IC50 值摘要，误差线对应 95% 置信区间（n=2）。b 为通过 HTRF TR-FRET 评估的剂量反应曲线示例，比较了（+）−JQ1 对照（化合物 3，黑色）和三个示例化合物（蓝色和橙色），每个点代表两个独立重复的平均值，误差线对应其标准偏差。c 为化合物 92（补充数据 2；PDB 9HT2）、94（补充数据 3；PDB 9HT1）、50（补充数据 4；PDB 9HT0）与 BRD4（BD1）结合的 X 射线结构，图中展示了预测的结合构象（粉色）和解析的晶体结构（绿色）。 化学多样性分析19个验证结合剂在Chemical Checker化学空间中分布稀疏，与ChEMBL已知BRD4结合剂无明显聚类，余弦距离分布更接近随机化合物，表明其化学多样性高且新颖。该图为最有效的化合物与已知 BRD4（BD1）结合剂相比的化学多样性分析。a 为化学 Checker 化学空间中的随机分子（绿色）、已知 BRD4 结合剂（蓝色）和发现的结合剂化合物（红色）的化学多样性示意图。b 为自下而上方法获得的化合物（橙色）、从 Chemical Checker 化学空间中随机选择的一组化合物（灰色）、来自 ChEMBL 的已知 BRD4（BD1）结合剂（蓝色）和验证的结合剂（红色）的组内距离（余弦距离）分布直方图。讨论与意义 该自下而上策略通过聚焦片段空间和骨架生长，将计算成本降至约3×10^4 CPU小时，仅为 brute-force对接的万分之一，成功在BRD4（BD1）靶点实现约20%的命中率， potency达纳摩尔级，与现有方法相当。 与synthon-based策略相比，其优势在于：通过SMARTS亚结构查询避免依赖特定构建模块，可覆盖多个模块，适用于synthon组成未公开的化学库；层级化计算方法（对接→MM/GBSA→DUck）逐步提升准确性，模块化设计便于整合自由能微扰等方法。 研究局限性在于，优化药物骨架的命中率较低，可能因复杂骨架在按需库中代表性不足；但整体而言，该策略为超大化学空间的高效探索提供了可行路径，尤其在已知靶点挖掘新化学型、拓展知识产权方面潜力显著，随着化学库规模扩大，其优势将更加凸显。 综上，这项研究不仅为BRD4（BD1）抑制剂开发提供了新型先导化合物，更重要的是建立了一套可推广的超大化学空间导航策略，为药物发现领域应对万亿级库挑战提供了关键技术支撑。 二、科研进展化学生物学课题组为阿尔兹海默病药物先导化合物发现提出新策略，成果发表ACSCentralScience （TJchem） 研究背景 阿尔兹海默病（AD）严重困扰老年人口健康，且缺少有效临床防治方法，是当今面临“老龄化”的社会急需解决而又尚未解决的难题。从天然产物中筛选活性物质，虽为AD新药研发提供了宝贵资源，但距离获得特效药物的目标还很远。因此，创新药物发现策略、以更加有效的方式寻找新的先导化合物，成为科学研究的重要任务之一。 我院姚天明教授领衔的化学生物学课题组长期致力于Tau蛋白应用于重要疾病的治疗。日前，该课题组提出阿尔兹海默病药物先导化合物发现新策略：通过分子形变设计，发现Tau蛋白自聚集抑制剂，阻止产生神经纤维性缠结。相关研究成果“Molecular Deformation is a Key Factor in Screening Aggregation Inhibitor for Intrinsic Disordered Protein Tau”在线发表于国际知名期刊 ACS Central Science。 研究内容 研究人员深度把控Tau蛋白结构特性，跳出针对结构有序蛋白的“酶和底物”热力学结合的一般药物设计模型，提出创新的设计思路，关注于Tau肽链高度松散、结构无序的特殊性，寻找肽链关键片段，并以此为模板，通过药物配体横向结合形成“分子夹”束缚肽链自由翻转，阻断肽链错误折叠的动力学通道，抑制其自聚集。该项研究通过靛红、吡咯烷基吡啶模块化分子片段，以不同取代位置、不同方向进行拼接组装，获得一组形状各异的“分子变形金刚”，让先导化合物配体分子通过氢键、电荷、亲水疏水等超分子作用，识别伸展状态（一维或低于二维）Tau肽链，通过形变筛选Tau自聚集抑制剂。相关实验结果表明，分子的形状对Tau自聚集的抑制效果起关键的作用。只有特定形状的化合物，才能够以类似于核酸链间的碱基配对一样，实现完美匹配，从而阻止肽链错误折叠，发挥其抑制Tau聚集的活性，甚至可以解聚Tau聚集体。作为新先导化合物的发现，研究人员在细胞层次和AD小鼠模型上验证了特定形状的分子阻止Tau的积累过程。该项工作为今后AD药物研发提供了一种新的设计策略。 论文通讯作者为姚天明教授，第一作者是化学科学与工程学院博士研究生柴可可。该项工作得到了国家自然科学基金、上海市自然科学基金和中央高校基本科研经费的支持。 论文连接：https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c01196 三、先导化合物的确定绝不只是简单的""筛活性"" （原创 小派 计算机辅助药物设计CADD） 新药研发之先导化合物的确定 先导化合物的确定 绝不只是简单的"筛活性" 在之前的文章中小派给大家介绍了几种近年热门靶点，奠定了新药研发的基础，接下来就需要确定先导化合物了。那么什么是先导化合物呢？我们先来巩固一下它的概念。 先导化合物是有独特结构且具有一定生物活性的化合物，指通过生物测定,从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物,一般具有新颖的化学结构,并有衍生化和改变结构发展潜力,可用作研究模型,经过结构优化,开发出受专利保护的新药品种。 Xian Dao Hua He Wu 先导化合物的确定 先导化合物的确定作为新药研发的第二步，是至关重要的。那么，在科研中，我们一般如何来确定先导化合物呢？ 根据JMC在2018年的一项研究，最常见的寻找先导化合物的策略是在先前已知化合物中寻找(43%)，其次是随机高通量筛选(29%)，其余的方法包括集中筛选、基于结构的药物设计(SBDD)、基于片段的先导化合物生成(FBLG)和DNA编码库筛选(DEL)等。 先导化合物确定策略 该研究团队对《药物化学杂志》上发表的66个临床候选药物进行了分析，以揭示哪些方法最常用于确定苗头化合物、先导化合物和候选药物。 先导化合物的确定 Xian Dao Hua He Wu 发现的方法和途径 简单了解了先导化合物的确定方法后，接下来我们用具体的例子来说明先导化合物的发现途径。 1. 从天然产物活性成分中发现先导化合物 1）植物来源（例如吗啡：来源于罂粟；阿托品：来源于颠茄、曼陀罗、莨菪；奎宁：金鸡纳树皮；青蒿素：黄花蒿；紫杉醇：红豆杉树皮，等等）； 2）微生物来源（抗生素，如青霉素、四环素、环孢菌素A和阿霉素；HMG-CoA抑制剂美伐他汀、洛伐他汀等）； 3）动物来源（血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂替普罗肽）； 4）海洋生物来源（具有抑制细胞微管蛋白聚合作用的Eleutherobin来源于海柳珊瑚，具有蛋白激酶C抑制作用的苔藓抑素I来源于海洋苔藓虫）。 2.通过分子生物学途径发现先导化合物 从分子生物学发现先导化合物的方法又称为基于结构的药物设计——SBDD,分子生物学对药物发现的贡献是不断确立新的药物靶点，以发现具有选择性和新颖性的新先导化合物。 例如，组胺受体有H1、H2等亚型，产生不同的生理活性。组胺作用于H1受体，因此对组胺进行改造，设计出H1受体拮抗剂，发展了H1受体拮抗剂类的抗过敏药。 组胺作用于H2受体，可刺激胃泌素分泌。研究H2受体的功能和组胺结构，以组胺为先导化合物进行化学修饰，发现了H2受体拮抗剂类抗溃疡药，如西米替丁等。 3.通过随机机遇发现先导化合物 偶然事件或意外发现发展了先导化合物和新药的例子很多，比如青霉素；又比如，β-受体阻断剂普萘洛尔是在研究β-受体激动剂的时候发现的。 4.从代谢产物中发现先导化合物 比如磺胺类药物的发现：偶氮化合物白浪多息在体外抑菌试验中没有活性，但注射到动物体内可以抑制葡萄球菌的感染。研究发现白浪多息在体内经肝脏P450酶代谢成活性成分磺胺。以磺胺为先导化合物，以对氨基苯磺酰胺为母核，开发出了几十种磺胺类抗菌药。 5.从临床药物的副作用或者老药新用中发现新药 异烟肼是抗结核药物，临床发现部分病人服药后，出现情绪高涨的副作用。经研究发现，病人情绪高涨的副作用与异烟肼抑制单胺氧化酶的作用有关，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶类抑制剂类抗抑郁药，如异丙烟肼。 利尿药氯噻嗪可以抑制钠离子的再吸收而产生利尿作用，并且可以直接作用于肾脏血管，在对氯噻嗪的结构改造后，得到具有钾离子通道开放作用的药物二氮嗪。 6.从药物合成中间体中发现先导化合物 某些药物合成中间体由于与目的化合物在结构上有相似性，应具有类似的药理活性。例如抗肿瘤药物环胞苷的发现，是在研究阿糖胞苷时发现的。 7.通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物 利用计算机辅助筛选，又称为虚拟筛选，主要是利用相关软件（Discovery studio，Schrodinger等）对化合物库进行筛选。 另有其他方法：组合化学、反义寡核苷酸、综合技术平台等。 总体而言，使用先前已知的化合物作为起点是一种成功的策略，这也是大多数临床候选化合物被确定的方法。当然，随机筛选也是常见的策略，当不存在已知化合物或需要特定的作用模式时，随机筛选比较有利。 其他方法如FBLG和DEL，也显示出它们的潜力。可能是出于巧合，这项研究没有来自虚拟筛选的例子，但VS最近的确比较火，尤其是和AI结合起来。最后还是需要强调，药物很少直接从筛选中找到，大多数临床候选药物都是利用以往重要的化学药物进行优化的结果。 参考文献： Brown DG, Boström J. Where Do Recent Small Molecule Clinical Development Candidates Come From?. J Med Chem. 2018;61(21):9442-9468 四、先导化合物的评价指标 （原创 CPU不良人 药化行者） 在药物研发的早期阶段，先导化合物的发现与优化至关重要。这一环节的成败，直接决定后续研究的投入规模与推进深度。高质量的先导化合物不仅能缩短药物探索时间，使研究者少走弯路；还能显著降低研发成本，使资源配置更为高效合理。研究过程中，常用以下指标来评价先导化合物。 一、体外活性 体外活性强弱是评判先导化合物质量高低的首要指标。体外活性通常包括生化效力和细胞效力。生化效力指化合物在离体的纯化体系里对靶点的作用强弱，通常是对酶学反应或受体-配体相互作用的影响，特定场景下也被称为酶活或亲和力，常用IC50、EC50、Ki、Kd等值来定量表示。细胞效力指化合物在完整细胞环境中引发目标效应所需的强度或浓度，既包含对靶点的作用，也受进入细胞、代谢、转运等影响，常被称为细胞活，用IC50、EC50、GI50、MIC等值来定量表示。 生化效力针对靶点本身，而细胞效力则是细胞里的功能结果。一般会先用生化效力来快速筛选能够靶向的分子，再用细胞效力来验证在细胞里是否真正起作用。由于受细胞膜通透性或外排作用、代谢作用、无效吸附、靶点表达及定位、信号级联放大或负反馈等影响，细胞效力往往比生化效力更弱，一般二者相差10~30倍。若是相差太大，则要考虑上述因素的影响，对化合物结构进行调整。通常情况下，体外活性至少需要达到µM级别。 二、选择性 选择性是评判先导化合物质量高低的关键指标。狭义上的选择性指靶点选择性，即化合物作用于特定靶点时，对其它相似靶点的区分能力，常用不同靶点的生化效力比值来表示。比值越大，选择性越好，副作用越少，疗效越精准。广义上的选择性还包括时间选择性、通路选择性和组织选择性。时间选择性指同一化合物对不同靶点或通路的作用会随着时间推移呈现出不同的效应持续性。产生原因主要是结合动力学差异和效应通路本身启动或关闭速度不同。时间选择性越好，目标效应越持久，不利效应消散越快。通路选择性也称功能选择性，即同一靶点被同一化合物作用后，对不同信号通路的响应强弱不同。产生原因主要是化合物与靶点结合构象与促发的信号传导通路所受环境影响不同。通路选择性越好，潜在不利影响越少。组织选择性指同一化合物在目标组织中的游离浓度与非目标组织中的游离浓度存在显著差异，这种差异主要与化合物的理化性质、是否存在组织转运体以及不同的递送方式相关。组织选择性越好，副作用越少。总体来说，选择性越好，先导化合物质量越高。 三、理化性质 理化性质是评判先导化合物质量高低的重要指标。化合物的理化性质与成药性是密切相关的，研究化合物的理化性质是必要的，然而这种必要性往往会被忽视。理化性质通常包括分子量、疏水性、氢键数目、拓扑极性表面积、柔性度、溶解度、酸碱度以及化学稳定性等。除此之外，还有一些将部分理化性质与活性相结合的评价指标，如配体效率（LE）、配体亲脂性效率（LLE）等。根据经验总结，对于口服药物的先导化合物而言，通常要求： 分子量（MW）= 250~500； cLogP = 1~3，LogD7.4 = 1~3； HBD ≥ 2，HBA ≤ 8； TPSA = 40~90Ų； 可旋转键 ≤ 8； sp³碳数/总碳数 ≥ 0.3~0.4； 芳环 ≤ 2~3个； 动力学溶解度（pH=6.5/7.4）≥ 50~100µM； pKa = 3~5或6~8； LE ≥ 0.3，LLE ≥ 5； 对氧气、水、光等常见环境因素稳定。 四、药代动力学性质 药物在体内的药代动力学过程直接影响着药效和安全性，为避免后续走弯路，在先导化合物发现和优化阶段就应将药代动力学性质纳入评价指标。药代动力学性质主要包括吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）等，常以通透性、代谢稳定性、血浆蛋白结合等体外评价手段和不同种属动物体内PK研究来衡量。 通透性指化合物穿透生物膜等屏障的能力。常以Caco-2细胞模型测定，用Papp(A→B)（×10⁻⁶cm/s）值来定量表示，一般认为Papp(A→B)大于10时，通透性较好。但由于存在外排转运体如P-gp蛋白，该蛋白会将药物从细胞内重新泵回肠腔，故还应考虑外排比。外排比用Papp(B→A)与Papp(A→B)的比值来定量表示，若值小于2，则认为外排影响较小。 代谢稳定性指化合物抵抗生物转化的能力。对于口服药物而言，首先要经历肝脏的首过效应，体外常以肝微粒体和肝细胞稳定性实验来评估，用半衰期t1/2或体外固有清除率CLint来定量表示。t1/2不是固有常数，受实验条件影响很大。常规实验条件下，若t1/2＜30min，则被认为高清除率，风险较大；若t1/2=60~90min，则视为可接受范围。可以直接用来比较的是CLint值，一般情况下，CLint＜10µL/min/mg，被认为是低清除率。过完肝脏这关，药物需要靠血液分布全身到达靶器官发挥效应，故还应考虑血浆稳定性，通常希望t1/2＞60min。在评估代谢稳定性时，若有条件的还应做代谢物鉴定，及时发现化合物易于代谢的位点，为后续化合物改造提供思路。 血浆蛋白结合指药物吸收入血液后，以一定的比例与血浆蛋白结合，药物在血浆中同时存在结合型与游离型。常以平衡透析、超滤、超速离心等方法测定，用血浆游离分数fu,p值来定量表示，一般认为fu,p大于10%时结合较少，小于1%时结合较高，处于1~10%时为中等结合，但结合高低对药效的影响并没有固定规律，需要具体情况具体分析。 体内PK研究指在不同种属动物体内研究药物的ADME差异，获得CL、Vss、t1/2、AUC、Cmax、Tmax、F等PK参数。基于这些参数，判断体内游离暴露量能否覆盖体内效力，弄清体内吸收、分布与清除机制，研究哪个动物种属最像人，最终把动物身上的暴露行为可靠地外推到人体中。动物种属选择通常需要覆盖啮齿类（小鼠或大鼠）和非啮齿类（犬、兔、食蟹猴或恒河猴）。根据经验总结，对于口服小分子药物的先导化合物而言，通常要求： CL/Qh ＜ 0.3； Vss = 0.5~5L/kg； F ＞ 30%； Tmax = 0.25~2h； AUC与剂量成正比（斜率=0.8~1.25倍）。 五、安全性 安全性是评判先导化合物质量高低的必要指标。常采用体外研究方法进行早期初筛，如MTT法测试细胞毒性，hERG抑制（IC50＞10µM）或Nav1.5、CaV1.2通道抑制验证心脏安全，Ames或微核试验（阴性）判断遗传毒性，CYP抑制研究药物相互作用；还可采用小规模的体内研究来寻找最大耐受剂量。总之，这些评价指标越早进行越好。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。