B7H3-Sialidase(Palleon)

在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上，由AACR癌症研究化学工作组（CICR）协办的“新药展望”（New Drugs on the Horizon）专题会议，披露了12款创新肿瘤治疗药物，涵盖正处于临床前沿的小分子和大分子疗法。值得一提的是，亮相的6款小分子药物中，包含4款靶向蛋白降解药物和1款大环药物，体现了小分子药物研发向新机制与高复杂度分子转型的趋势。本文将基于猎药人网站报道及公开信息，为读者介绍这些创新药物的首次公开披露结构及相关初步数据，并介绍药明康德的一体化平台如何赋能创新靶向蛋白降解药物和大环药物的研发。图片来源：参考资料[1]候选药物：NEO-811研发机构：Neomorph适应症：VHL缺失型透明细胞肾细胞癌NEO-811是一款口服、潜在“first-in-class”的CRBN介导分子胶降解剂，靶向HIF-1β/ARNT，用于治疗VHL缺失型透明细胞肾细胞癌。NEO-811是通过基于结构的药物设计发现的候选药物，其开发得到了生化、细胞及冷冻电镜研究支持。在临床前研究中，NEO-811显示出高选择性，并且能够抑制HIF-2α蛋白调控的基因表达，包括编码细胞周期蛋白D和血管内皮生长因子（VEGF）的基因。由于ARNT是HIF-1α和HIF-2α的必需二聚化伙伴，这一策略有望克服HIF-2α抑制剂（如belzutifan和casdatifan）耐药性，以及HIF-1α介导的耐药性。目前，NEO-811正在局部晚期或转移性不可切除透明细胞肾细胞癌患者中开展1/2期临床试验。候选药物：AZD8359研发机构：阿斯利康（AstraZeneca）适应症：前列腺癌AZD8359是一款靶向STEAP2的T细胞衔接器。STEAP2是一种高度特异性的前列腺相关表面抗原，在前列腺癌各阶段均呈高度表达。该药采用阿斯利康的TITAN技术平台，使其激活作用更偏向CD8阳性T细胞。通过“2+1”抗体结构设计，AZD8359优先募集CD8阳性T细胞而非CD4阳性T细胞，在维持肿瘤细胞杀伤能力的同时，降低细胞因子释放综合征及脱靶毒性风险。临床前研究显示，AZD8359可产生强效的STEAP2依赖性杀伤作用。与传统T细胞衔接器相比，其在体外可将细胞因子释放降低约40%，在体内于相当疗效水平下可降低超过10倍，同时对CD8阳性T细胞的激活作用强于CD4阳性T细胞。此外，该药在STEAP2阳性异种移植模型中实现肿瘤完全消退，支持其于2026年启动临床试验。候选药物：TNG961研发机构：Tango Therapeutics适应症：FOCAD缺失型癌症TNG961是一款口服、潜在“first-in-class”的CRBN介导分子胶降解剂，靶向HBS1L，用于治疗FOCAD缺失型癌症。它属于染色体9p21缺失肿瘤中的一个亚群。体外研究显示，TNG961可诱导高度选择性、剂量依赖性的HBS1L降解，并相对于结构相近且常见的CRBN新底物GSPT1保持良好选择性，从而破坏PELO依赖性核糖体救援机制。该化合物对FOCAD缺失细胞相较野生型细胞表现出约100倍选择性，并在FOCAD缺失型胰腺癌及非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植模型中诱导肿瘤退缩。目前，TNG961正处于支持IND的临床前研究阶段。候选药物：EPI-326研发机构：EpiBiologics适应症：EGFR驱动型肿瘤EPI-326是一款针对EGFR驱动型肿瘤的组织选择性双特异性抗体。该药通过结合整合素β6亚基（ITGB6），促进肿瘤中野生型及突变型EGFR的降解，并通过溶酶体介导的蛋白降解机制发挥作用，有望将EGFR靶向治疗的适用范围拓展至特定突变类型之外。临床前研究显示，EPI-326具有强效且持久的抗肿瘤活性，并展现出良好的安全性及药代动力学（PK）特征，支持其作为单药治疗及联合治疗方案的潜力。目前，EPI-326正在EGFR突变型非小细胞肺癌及头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中开展1期临床试验。候选药物：E-688/HLX316研发机构：Palleon Pharmaceuticals与复宏汉霖（Henlius）适应症：B7-H3高表达癌症E-688是一款潜在“first-in-class”的糖链编辑生物制品，来源于Palleon的EAGLE平台。该药通过将人源唾液酸苷酶与靶向B7-H3的人源单克隆抗体融合构建而成。E-688通过结合表达B7-H3的肿瘤细胞，促使其发生去唾液酸化，从而逆转肿瘤微环境中由糖链介导的免疫抑制。该项目目前正处于支持IND的临床前研究阶段。Palleon与复宏汉霖于2022年达成战略合作，共同开发E-688。复宏汉霖拥有该产品在大中华区的独家权益，Palleon则保留其他地区权益。复宏汉霖目前在中国进行的1期临床试验评估E-688在含铂化疗耐药卵巢癌患者中的效果。候选药物：ECI830研发机构：诺华（Novartis）适应症：HR+/HER2−乳腺癌及CCNE1扩增肿瘤ECI830是一款高效、高选择性的口服CDK2抑制剂，正在开发用于治疗HR+/HER2−乳腺癌及CCNE1扩增肿瘤。临床前研究显示，ECI830具有强效的靶点活性，包括抑制pRB1。与CDK4/6抑制剂ribociclib联用时，其对细胞周期通路的抑制更深，并较任一单药治疗表现出更强的肿瘤生长抑制作用。在异种移植模型及患者来源模型中，ECI830与ribociclib和/或内分泌治疗联用展现出显著抗肿瘤效果。同时，ECI830在CCNE1扩增模型中也显示出单药活性。目前，ECI830正在晚期HR+/HER2−乳腺癌及其他晚期实体瘤患者中开展1/2期临床试验，评估其单药及联合治疗方案。图片来源：参考资料[1]候选药物：TRI-611研发机构：Triana Biomedicines适应症：ALK阳性非小细胞肺癌TRI-611是一款可进入中枢神经系统（CNS）、CRBN介导的ALK分子胶降解剂。该药可驱动ALK融合蛋白发生泛素化并被降解，其中包括具有临床意义的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药变体。在皮下及颅内ALK阳性非小细胞肺癌体内肿瘤模型中，每日口服给药可诱导肿瘤退缩。TRI-611展现出广泛的蛋白组选择性，包括避免降解NTRK1等密切相关激酶，这或有助于在减少TKI常见脱靶毒性的同时，实现持续的中枢神经系统靶点覆盖。目前，TRI-611正在ALK阳性NSCLC患者中开展1/2期临床试验。候选药物：CD30dpADC研发机构：阿斯利康适应症：经典霍奇金淋巴瘤尽管严格来说这并非首次披露，阿斯利康的科学家介绍了一款双载荷抗CD30抗体偶联药物。该ADC旨在通过将两种药物递送至同一肿瘤细胞，改进联合治疗策略：这两种药物分别为经过验证的微管抑制剂MMAE和一款专有Top1抑制剂。这款双载荷ADC采用一种新型非天然氨基酸偶联平台，在CD30阳性淋巴瘤模型中显示出强大的临床前活性，包括在霍奇金淋巴瘤模型中显著抑制肿瘤生长，并在低剂量下使间变性大细胞淋巴瘤模型中的肿瘤完全消退。值得注意的是，在MMAE耐药模型中，这款在研疗法仍保持疗效，提示其在克服耐药性方面可能具有潜在优势，支持其作为经典霍奇金淋巴瘤无化疗或低化疗负担治疗策略的潜力。该项目的先导药物预计将在不久的将来首次披露。候选药物：CID-078研发机构：Circle Pharma适应症：晚期实体瘤CID-078是一款可口服的大环化合物，可同时结合细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B的RxL结构域，从而抑制其与多个细胞周期复合体组分的相互作用，进而导致细胞周期阻滞及肿瘤细胞凋亡。临床前研究显示，CID-078单药治疗可在多个E2F高表达模型中诱导肿瘤退缩，包括小细胞肺癌和三阴性乳腺癌模型，并表现出良好的体内安全性特征，预测其人体口服生物利用度约为20%。基于这些结果，CID-078已进入1期临床试验。候选药物：AMX-883研发机构：Amphista Therapeutics适应症：急性髓系白血病AMX-883是一款口服、可逆共价结合的DCAF16介导BRD9蛋白降解剂，对BRD9具有强效且高度选择性的活性，相较其他溴结构域蛋白（包括BRD4）具有超过1000倍选择性。不同于许多依赖CRBN或VHL的降解剂，AMX-883通过DCAF16发挥作用。在急性髓系白血病（AML）临床前模型中，AMX-883可快速且持续诱导BRD9降解，并进一步带来髓系分化标志物的时间依赖性表达，且降低体内骨髓及外周血中的白血病负荷。AMX-883在venetoclax耐药细胞中同样保持活性，可抑制MCL-1和BCL-2等耐药相关标志物表达，并增加细胞死亡标志物表达。Amphista计划于2026年下半年启动其在AML中的临床研究。候选药物：JNJ-89862175研发机构：强生（Johnson & Johnson）适应症：晚期实体瘤JNJ-89862175是一款靶向ENPP3的ADC，正在开发用于治疗晚期实体瘤。该项目凸显了ENPP3作为肿瘤相关抗原用于定向递送载荷的潜力，也意味着ADC开发正从传统成熟表面靶点进一步拓展。该ADC采用具有环境依赖性通透性的auristatin F载荷，可限制旁观者效应；同时使用分支连接子设计，使其具备均一的高药物抗体比（DAR）。目前，JNJ-89862175正在开展1期临床试验。候选药物：IPN01203研发机构：益普生（Ipsen）/Marengo Therapeutics适应症：接受过免疫检查点抑制剂治疗的局部晚期或转移性实体瘤IPN01203是一款潜在“first-in-class”的T细胞激活融合蛋白，旨在通过T细胞受体（TCR）及IL-15受体通路选择性激活Vβ6 T细胞。该疗法拟通过选择性激活特定T细胞库，而非广泛刺激全部T细胞，从而增强抗肿瘤免疫应答。IPN01203基于Marengo Therapeutics的技术平台开发。该平台采用多特异性融合蛋白策略，可同时靶向特定TCR Vβ变体及不同共刺激元件。目前，IPN01203正在既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的局部晚期或转移性实体瘤成人患者中开展1/2期临床试验。从上述12款创新疗法可以看到，抗癌药物研发正迈向以复杂分子与创新机制为核心的新阶段。其中，靶向蛋白降解剂与大环分子成为本次AACR亮相项目中的突出代表——前者通过“降解而非抑制”的全新策略不断拓展可成药靶点空间，后者则凭借独特的结构优势，在兼顾成药性与选择性的同时，为挑战传统难成药靶点提供了新的解决路径。一体化平台赋能靶向蛋白降解和大环药物开发在这一创新浪潮背后，复杂分子的设计、合成与优化对研发体系提出了更高要求。一体化平台通过打通从早期发现到候选药物生成的关键环节，正在成为推动此类前沿分子加速转化的重要支撑。药明康德依托其一体化CRDMO平台与成熟的研发化学能力，持续赋能靶向蛋白降解和大环分子等前沿领域的创新突破，加速合作伙伴将复杂分子转化为具有临床潜力的候选药物。在靶向蛋白降解剂这一快速发展的创新药物研发领域，药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services，RCS）依托成熟的发现化学平台，构建了覆盖早期研究支持、毫克级到百克级快速合成与路线优化的综合能力体系。围绕双功能性靶向蛋白降解分子、分子胶等多类降解剂类型，团队拥有超过1100名化学家，具备连接子、E3泛素连接酶配体以及靶蛋白配体的丰富合成与优化经验，并已合成超过23万个相关化合物，为复杂分子快速迭代提供了坚实基础。药明康德RCS同时建立了丰富的配体与前体库存，可显著提升早期探索效率与成功率。结合高效的分析纯化体系，包括200余种制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）与超临界流体色谱（SFC）方法，以及质谱驱动的三元复合物确认与蛋白组学分析能力，RCS能够支持从化学可行性验证到功能机制研究的关键环节。此外，通过与DMPK及体内外评估能力的协同整合，团队可针对降解剂分子量大、溶解度与稳定性挑战等特性提供定制化解决方案，帮助客户加速将创新降解策略转化为可推进的候选药物。在药物研发不断向高复杂度化学空间拓展的趋势下，大环分子因兼具小分子的成药性与生物大分子的高选择性，正成为突破难成药靶点的重要策略。药明康德RCS已建立成熟的大环化学能力体系，拥有超过16年的大环类化合物研发经验，可为合作伙伴提供从分子设计、合成优化到可放大制备的一体化支持。迄今团队已成功合成超过1万个大环化合物，覆盖大环内酯、内酰胺、磺酰胺/磺酰亚胺、环醚等多种结构类型，并实现复杂合成路线的稳定放大。针对大环合成中关环效率低、构象控制复杂及放大难度高等挑战，药明康德构建了20余种代表性关环方法的技术工具箱，包括Mitsunobu环化、RCM环化、内酰胺环化、磺酰胺环化、点击化学、还原胺化、C–H活化及二硫键构建等策略，可根据分子特点灵活选择最优路径，提升合成成功率与效率。该能力与公司一体化平台深度协同，使项目在早期即兼顾创新设计与工艺可行性，帮助合作伙伴更高效地将复杂分子转化为具有开发潜力的候选药物。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的CRDMO业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。参考资料：[1] AACR San Diego 2026: New Drugs on the Horizon. Retrieved April 27, 2026, from https://drughunter.com/articles/aacr-san-diego-2026-new-drugs-on-the-horizon免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新