作者: Cui, Qi ; Malkas, Linda H. ; Stark, Jeremy M. ; Lingeman, Robert ; Gu, Long ; Yuan, Yate-Ching ; Reckamp, Karen L. ; Chao, Jianfei ; Vonderfecht, Steven L. ; Synold, Timothy W. ; Shi, Yanhong ; Chen, Yuan ; Sun, Emily ; Horne, David ; Yakushijin, Fumiko ; Li, Hongzhi ; Hickey, Robert J. ; Hu, Weidong

Abstract:

Purpose::

Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) plays an essential role in regulating DNA synthesis and repair and is indispensable to cancer cell growth and survival. We previously reported a novel cancer associated PCNA isoform (dubbed caPCNA), which was ubiquitously expressed in a broad range of cancer cells and tumor tissues, but not significantly in nonmalignant cells. We found the L126-Y133 region of caPCNA is structurally altered and more accessible to protein–protein interaction. A cell-permeable peptide harboring the L126-Y133 sequence blocked PCNA interaction in cancer cells and selectively kills cancer cells and xenograft tumors. On the basis of these findings, we sought small molecules targeting this peptide region as potential broad-spectrum anticancer agents.

Experimental Design::

By computer modeling and medicinal chemistry targeting a surface pocket partly delineated by the L126-Y133 region of PCNA, we identified a potent PCNA inhibitor (AOH1160) and characterized its therapeutic properties and potential toxicity.

Results::

AOH1160 selectively kills many types of cancer cells at below micromolar concentrations without causing significant toxicity to a broad range of nonmalignant cells. Mechanistically, AOH1160 interferes with DNA replication, blocks homologous recombination–mediated DNA repair, and causes cell-cycle arrest. It induces apoptosis in cancer cells and sensitizes them to cisplatin treatment. AOH1160 is orally available to animals and suppresses tumor growth in a dosage form compatible to clinical applications. Importantly, it does not cause significant toxicity at 2.5 times of an effective dose.

Conclusions::

These results demonstrated the favorable therapeutic properties and the potential of AOH1160 as a broad-spectrum therapeutic agent for cancer treatment.

项与 AOH-1160 相关的新闻（医药）

2023-08-05

·生物制品圈

重磅！美国顶级癌症机构：开发出能够杀死所有实体瘤的靶向药物

导读：靶向转录复制冲突，内源性DNA双链断裂和基因组不稳定性的主要来源可能具有重要的抗癌治疗意义。8月1日，美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市国家医疗中心的研究人员在《Cell Chemical Biology》上发表了一篇题为" Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy "的研究论文。研究表明，在临床前研究中，已开发出一种能杀死所有实体肿瘤的靶向化疗药物AOH1996（一种小分子PCNA抑制剂），目前，这种化疗药物正在希望之城进行人体 I 期临床试验。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945623002210#abs0010研究背景 01 除了癌基因，癌细胞的存活还取决于几种应激反应途径，包括氧化损伤、DNA损伤和热休克，所有这些都在正常和无处不在的细胞功能中起着关键作用。虽然其本身不是致癌的，但这些途径中的许多限速蛋白对于处理癌细胞中增加的压力至关重要。癌症药物的发现越来越多地针对这些非致癌途径，并且努力产生了许多成功的治疗方法。与致癌基因不同，这些非致癌途径中的靶基因在肿瘤中不会发生致癌突变或功能显著的基因组改变。因此，它们代表了不易产生抗药性的干预点。PCNA作为DNA复制/修复途径中的中心“枢纽”，并与许多其他细胞途径（包括mRNA转录）相互作用，是癌细胞生长和存活所必需的非癌基因蛋白之一。我们的研究报告了两种新的基于AOH1160的抑制剂类似物，其中易溶性类似物AOH1160-1LE和AOH1996-1LE清楚地表明与PCNA PIP Box结合腔的结合。第二种是细胞渗透性更强、代谢更稳定的化合物AOH1996，它是一种具有类药物特性的先导化合物。研究表明，AOH1996增强了PCNA与RPB1之间的相互作用。这导致RPB1的整体降解和主动转录染色质区域中DNA复制叉的崩溃。转录和复制过程在快速生长的癌细胞中都非常活跃。由癌基因驱动的显性复制起源的放电进一步失调了癌细胞S期转录和复制的时空分离。因此，解决TRC对癌细胞的生长和存活至关重要，因为TRC引起的复制应激水平会导致基因组不稳定和致命的DNA损伤。然而，解决TRC的机制尚未完全阐明，TRC尚未被审查为可行的治疗靶点。研究进展 02 根据我们的发现，我们现在提出了一个针对TRC的工作模型。当转录和复制机器在染色体上相遇时，RNA聚合酶暂时从碰撞位点移除，留下未完成的RNA转录本与DNA模板形成R环结构。在本报告中，我们证明了RPB1通过其APIM基序与PCNA相互作用，可能是通过与PCNA域间连接器环（IDCL）相邻的外部疏水表面相互作用，后者与AOH1996相互作用。AOH1996与PCNA的结合可能稳定了无序的IDCL区域，如AOH1160-1LE和AOH1996-1LE晶体结构，并且如其他PCNA共复合结构所述，它可能增强了PCNA与RPB1的相互作用。因此，这种相互作用可防止RNA聚合酶的置换和TRC分辨率，从而导致未分离的TRC持续存在。这反过来又导致致命的DSB，但也通过引起RPB1降解来破坏转录机制。模型图总体而言，PCNA的癌症相关亚型的存在破坏了癌细胞中的PCNA-TRC界面，并使AOH1996能够发挥有效的选择性抗癌作用，同时保持显著的临床安全性。因此，我们的研究强调了AOH1996作为研究工具的实用性，以帮助癌细胞中TRC过程的分子表征，并证明了这种先导化合物的治疗潜力。研究意义 03 癌细胞的一个关键标志是复制应激和基因组不稳定性，一些领先的化学疗法利用这一标志，通过引入进一步的DNA损伤，引发癌细胞的灾难性后果。转录复制冲突（TRC）的高发生率是癌细胞内基因组不稳定的主要原因，TRCs可能为化疗开发提供了一个潜在的但尚未利用的靶标。直接测试这种靶向TRC选择性杀死癌细胞的假设是困难的，主要是由于缺乏可以靶向TRC分辨率的小分子工具。在研究中，我们报告了一种小分子抑制剂AOH1996，一种癌症相关的PCNA（caPCNA）亚型，值得注意的是，它几乎完全抑制异种移植肿瘤的生长，而不会对实验动物造成任何明显的毒性。在机制上，AOH1996稳定了染色质结合的PCNA与RNA聚合酶II（RNAPII）的最大亚基（RBP1）之间的相互作用，并导致细胞内RPB1的降解。AOH1996选择性地将PCNA与主动转录的染色质解离，并以转录依赖性方式引起DSB积累，而不影响PCNA在异染色质区域中的存在。这表明AOH1996对caPCNA活性的抑制导致DNA复制的转录相关崩溃。综上所述，我们的研究已经表征了这种现已进入1期临床试验的新药的独特分子机制，并且他们已经验证了该药物的独特作用机制，通过该机制抑制转录复制冲突的解决可能为选择性杀死癌细胞开辟了新的治疗途径。参考资料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945623002210#abs0010

临床1期临床结果信使RNA

2023-08-05

·生物制药小编

“能杀死所有实体肿瘤”药物的诞生始末

近日，有一则消息声称，美国著名的癌症研究机构希望之城发现了一种在临床前似乎“可以消灭所有实体瘤”的小分子药物——PCNA抑制剂AOH1996。虽然消息听起来确实很鼓舞，但目前该研究也只是临床前展露出了所述的效果，也并没有在人体内证实。而此前，临床前表现很好，上人体临床失败的案例屡见不鲜。一个典型的例子就是此前默克的PD-L1/TGFβ双抗M7824，在临床前数据惊人有效率100%，但是人体试验效果差强人意。所以AOH1996是否在人体内也有如此效果，仍然需要临床试验的验证，不过等待验证的时间应该也不会太远，AOH1996在去年10月就已经对第一名患者进行了给药。不过，既然希望之城公开了这一消息，那也事实上可以从一些希望之城发布消息中的琐碎片段看出AOH1996到底靠不靠谱。AOH1996其药的诞生首先可以看看这项药物的名字来源，其中AOH1996倒是和药品的研发代码无关，而是来源于一位出生于1996年，但在10年后死于神经母细胞瘤的小女孩Anna Olivia Healey。自从她去世后，她的家人一直向希望之城研发团队核心成员之一的琳达·马尔卡斯捐款，因此这款药物以她全名的首字母AOH为项目系列号，以她的出生年做后缀就成了AOH1996，其他系列名称如AOH1160等等。有趣的是，这位Anna的家人甚至特别为她而创立了一个安妮基金会，而在基金会的推动下，大概在2009-2010年的时候AOH系列项目得到了正式立项，也正式有了名字，而这一基金会就在实时跟进这一系列药物的进展。而从研发团队的核心成员琳达·马尔卡斯以及另外一位华裔科学家Long Gu的研究历程来看，该团队早先是设计了另外一种PCNA抑制剂AOH1160和AOH39，此前的一些研究认为PCNA的突变形式对于DNA复制和所有扩大的肿瘤的修复至关重要，而其中转录复制冲突（TRCs）则被认为是癌细胞内基因组不稳定性的主要原因，而这种基因组不稳定则常常会引起耐药，因此抑制PCNA被认为是抑制肿瘤生长的有效方法。近年来已经进行了几次尝试来阻止PCNA函数的各个方面，而这一团队则从PCNA的氨基酸区域的保守位置入手。其中PCNA的氨基酸区域L126-Y133在进化上是保守的，并且PCNA的该区域位于多种必需细胞过程的中心，包括DNA复制、细胞周期控制和DNA损伤修复。因此该团队就选择了L126-Y133作为靶标，最终筛选得到了AOH1160和AOH39，其中AOH1160是AOH39的类似物，在杀死NB细胞方面比AOH39强约10倍，而AOH1160被发现在动物体内系统给药后不会引起显著的毒性。因此，如果将这种化合物成功转化到临床可能会产生一类新的广谱抗癌药物，并显著改善当前的癌症治疗选择。根据安妮基金会的回信这个时间点大概是2014年。不过虽然AOH1160似乎临床前很有效，但是接下来这一团队的研究就碰了壁，他们发现这种化合物缺乏合适的代谢特性，无法进一步进行临床前/临床研究。因此他们着手开始研究一些能够代替AOH1160，但也有合适的代谢特性的类似物。这一找就是多年……但无论是基金会还是研究团队都没有放弃最终，他们还是通过计算机筛选等方式找到了AOH1996，后续的研究表明AOH1996存在着一种特殊的机制，能够选择性筛选标靶PCNA。具体而言，AOH1996能够稳定染色质结合的PCNA和RNA聚合酶II (RNAPII)的最大亚基(RBP1)之间的相互作用，并导致细胞内RPB1的降解。此外，还能够选择性地将PCNA从活跃转录的染色质上解离下来，并以转录依赖的方式引起双链DNA断裂（DSB）积累，而不影响异染色质区域中PCNA的存在。总体来看，这似乎是应对因肿瘤耐药而产生突变的可能途径之一，可能有很多联用选择。AOH1996的未来组合以及不能进行的组合而从希望之城的专利来看，此前马尔卡斯等人选择将AOH1996和多种EGFR-TKI抑制剂（络氨酸激酶抑制剂）联用申请了专利，这可能是AOH1996的联用方式。此外，从已经注册的临床入组排除标准来看，AOH1996似乎不能与强CYP3A4诱导剂，CYP2C9强抑制剂或诱导剂，CYP3A的强抑制剂和诱导剂联合使用，大概是这些常见的诱导剂可能引起药物之间互相作用。小编总结AOH1996的研发历经多年历程，多轮次的筛选，走到现在真的是不太容易，一方面家属仍旧未失去信心提供并筹集资金，研究团队也在坚持不懈地尝试，如果真的成功也可以说是实至名归。可以静候初步的临床数据，而且以目前已经有公司成立的情况来看，或许会有不少期望授权的合作方找上门来。参考来源：https://www.itv.com/news/2023-08-01/scientists-develop-pill-that-destroys-solid-cancer-tumours-in-early-researchGu L, Lingeman R, Yakushijin F, Sun E, Cui Q, Chao J, Hu W, Li H, Hickey RJ, Stark JM, Yuan YC, Chen Y, Vonderfecht SL, Synold TW, Shi Y, Reckamp KL, Horne D, Malkas LH. The Anticancer Activity of a First-in-class Small-molecule Targeting PCNA. Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):6053-6065. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0592. Epub 2018 Jul 2.Long Gu, Small Molecule Targeting of Transcription-Replication Conflict for Selective Chemotherapy, Cell Chemical Biology (2023). DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.07.001.https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=WO2022232509&_cid=JP2-LKUGHE-14575-1https://www.prnewswire.com/news-releases/city-of-hope-scientists-develop-targeted-chemotherapy-able-to-kill-all-solid-tumors-in-preclinical-research-301888576.htmlhttps://medicalxpress.com/news/2023-08-scientists-chemotherapy-solid-tumors-preclinical.html

临床研究临床终止临床结果临床1期

100 项与 AOH-1160 相关的药物交易

登录后查看更多信息