近日,有一则消息声称,美国著名的癌症研究机构希望之城发现了一种在临床前似乎“可以消灭所有实体瘤”的小分子药物——PCNA抑制剂AOH1996。虽然消息听起来确实很鼓舞,但目前该研究也只是临床前展露出了所述的效果,也并没有在人体内证实。而此前,临床前表现很好,上人体临床失败的案例屡见不鲜。一个典型的例子就是此前默克的PD-L1/TGFβ双抗M7824,在临床前数据惊人有效率100%,但是人体试验效果差强人意。所以AOH1996是否在人体内也有如此效果,仍然需要临床试验的验证,不过等待验证的时间应该也不会太远,AOH1996在去年10月就已经对第一名患者进行了给药。不过,既然希望之城公开了这一消息,那也事实上可以从一些希望之城发布消息中的琐碎片段看出AOH1996到底靠不靠谱。AOH1996其药的诞生首先可以看看这项药物的名字来源,其中AOH1996倒是和药品的研发代码无关,而是来源于一位出生于1996年,但在10年后死于神经母细胞瘤的小女孩Anna Olivia Healey。自从她去世后,她的家人一直向希望之城研发团队核心成员之一的琳达·马尔卡斯捐款,因此这款药物以她全名的首字母AOH为项目系列号,以她的出生年做后缀就成了AOH1996,其他系列名称如AOH1160等等。有趣的是,这位Anna的家人甚至特别为她而创立了一个安妮基金会,而在基金会的推动下,大概在2009-2010年的时候AOH系列项目得到了正式立项,也正式有了名字,而这一基金会就在实时跟进这一系列药物的进展。而从研发团队的核心成员琳达·马尔卡斯以及另外一位华裔科学家Long Gu的研究历程来看,该团队早先是设计了另外一种PCNA抑制剂AOH1160和AOH39,此前的一些研究认为PCNA的突变形式对于DNA复制和所有扩大的肿瘤的修复至关重要,而其中转录复制冲突(TRCs)则被认为是癌细胞内基因组不稳定性的主要原因,而这种基因组不稳定则常常会引起耐药,因此抑制PCNA被认为是抑制肿瘤生长的有效方法。近年来已经进行了几次尝试来阻止PCNA函数的各个方面,而这一团队则从PCNA的氨基酸区域的保守位置入手。其中PCNA的氨基酸区域L126-Y133在进化上是保守的,并且PCNA的该区域位于多种必需细胞过程的中心,包括DNA复制、细胞周期控制和DNA损伤修复。因此该团队就选择了L126-Y133作为靶标,最终筛选得到了AOH1160和AOH39,其中AOH1160是AOH39的类似物,在杀死NB细胞方面比AOH39强约10倍,而AOH1160被发现在动物体内系统给药后不会引起显著的毒性。因此,如果将这种化合物成功转化到临床可能会产生一类新的广谱抗癌药物,并显著改善当前的癌症治疗选择。根据安妮基金会的回信这个时间点大概是2014年。不过虽然AOH1160似乎临床前很有效,但是接下来这一团队的研究就碰了壁,他们发现这种化合物缺乏合适的代谢特性,无法进一步进行临床前/临床研究。因此他们着手开始研究一些能够代替AOH1160,但也有合适的代谢特性的类似物。这一找就是多年……但无论是基金会还是研究团队都没有放弃最终,他们还是通过计算机筛选等方式找到了AOH1996,后续的研究表明AOH1996存在着一种特殊的机制,能够选择性筛选标靶PCNA。具体而言,AOH1996能够稳定染色质结合的PCNA和RNA聚合酶II (RNAPII)的最大亚基(RBP1)之间的相互作用,并导致细胞内RPB1的降解。此外,还能够选择性地将PCNA从活跃转录的染色质上解离下来,并以转录依赖的方式引起双链DNA断裂(DSB)积累,而不影响异染色质区域中PCNA的存在。总体来看,这似乎是应对因肿瘤耐药而产生突变的可能途径之一,可能有很多联用选择。AOH1996的未来组合以及不能进行的组合而从希望之城的专利来看,此前马尔卡斯等人选择将AOH1996和多种EGFR-TKI抑制剂(络氨酸激酶抑制剂)联用申请了专利,这可能是AOH1996的联用方式。此外,从已经注册的临床入组排除标准来看,AOH1996似乎不能与强CYP3A4诱导剂,CYP2C9强抑制剂或诱导剂,CYP3A的强抑制剂和诱导剂联合使用,大概是这些常见的诱导剂可能引起药物之间互相作用。小编总结AOH1996的研发历经多年历程,多轮次的筛选,走到现在真的是不太容易,一方面家属仍旧未失去信心提供并筹集资金,研究团队也在坚持不懈地尝试,如果真的成功也可以说是实至名归。可以静候初步的临床数据,而且以目前已经有公司成立的情况来看,或许会有不少期望授权的合作方找上门来。参考来源:https://www.itv.com/news/2023-08-01/scientists-develop-pill-that-destroys-solid-cancer-tumours-in-early-researchGu L, Lingeman R, Yakushijin F, Sun E, Cui Q, Chao J, Hu W, Li H, Hickey RJ, Stark JM, Yuan YC, Chen Y, Vonderfecht SL, Synold TW, Shi Y, Reckamp KL, Horne D, Malkas LH. The Anticancer Activity of a First-in-class Small-molecule Targeting PCNA. Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):6053-6065. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0592. Epub 2018 Jul 2.Long Gu, Small Molecule Targeting of Transcription-Replication Conflict for Selective Chemotherapy, Cell Chemical Biology (2023). DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.07.001.https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=WO2022232509&_cid=JP2-LKUGHE-14575-1https://www.prnewswire.com/news-releases/city-of-hope-scientists-develop-targeted-chemotherapy-able-to-kill-all-solid-tumors-in-preclinical-research-301888576.htmlhttps://medicalxpress.com/news/2023-08-scientists-chemotherapy-solid-tumors-preclinical.html