KRAS G12V(Molecular Axiom)

胰腺癌作为消化系统中恶性程度最高的肿瘤之一，其全球年发病率约为13.1人/10万，5年生存率仅约5%。在所有胰腺癌病理类型中，胰腺导管腺癌占比超过90%，其早期症状隐匿且侵袭性强，约80%的患者在确诊时已发生远处转移，从而失去根治性手术的机会。尽管手术根治性切除被认为是唯一潜在的治愈手段，但仅适用于15%～20%的相对早期患者，且术后极易复发。 在胰腺癌的辅助治疗方面，目前主要采用化疗、放疗及靶向治疗等多种手段，旨在提高患者的生存率和生活质量。化疗作为胰腺癌新辅助治疗、晚期患者治疗乃至根治术后辅助治疗的核心手段，能够有效控制肿瘤，延长患者生存期。 然而，化疗效果因患者个体差异较大，且耐药性现象普遍存在，因此往往需要结合其他治疗手段，如靶向治疗和放疗。放疗在胰腺癌治疗中主要用于局部区域的控制，尤其是在术后辅助化疗效果不佳的情况下，可作为姑息治疗使用。然而，放疗对远处转移患者的治疗效果较差，且可能导致严重的放射副作用。靶向治疗作为近年来胰腺癌研究的热点之一，主要针对胰腺癌中特定基因突变的患者群体。 药物靶向作用于胰腺癌的关键信号通路，能够有效抑制癌细胞的生长和转移，然而，靶向治疗的效果仍有限，且仅适用于特定类型的胰腺癌患者，尚不具备广泛的适用性。综上，胰腺癌的辅助治疗手段目前仍以化疗为主，但其副作用大、治疗效果因个体差异而异。新型联合策略及基于多组学数据驱动的个体化治疗是突破现有瓶颈的关键方向。 目前，沈柏用院长带领团队成功建立了国际首个基于转录组和蛋白组水平的多组学分子分型，经国际多中心队列证实，可有效预测化疗及靶免治疗敏感性，从而筛选出敏感患者接受术前新辅助治疗，通过制定精准治疗流程，敏感患者治疗后总体生存期可延长近20个月，彻底改变胰腺癌治疗路径。该成果以封面文章形式发表于国际顶尖杂志Nature Medicine。 在国际上： 2025年，mRNA领域颇有“飞猛进”的迹象。6月底，艾伯维宣布斥资21亿美元收购体内CAR-T疗法公司Capstan Therapeutics；而BioNTech、Moderna等更早入局的企业，也已布局了成熟的mRNA疫苗的药物设计和递送技术等研发平台，探索肿瘤疫苗等产品的研发，进展快者已进入二期临床阶段。 关键技术方法： "mRNA疫苗之母"——卡塔琳·卡里科 2023年：卡里科与魏斯曼获诺贝尔生理学或医学奖，表彰"核苷修饰使mRNA疫苗成为可能"。   当前应用：全球超130亿剂mRNA新冠疫苗接种；癌症疫苗（如BNT111）、流感疫 （mRNA-1010）进入III期临床；个性化肿瘤疫苗（如CV9202）展现3年生存率提升至45%。 mRNA技术60年发展历程（1961-2023） 技术攻坚期（1990-2010）：突破免疫原性与递送瓶颈 1997-2005年：卡里科-魏斯曼团队历经8年，测试20余种核苷修饰方案，最终发现假尿苷修饰可使mRNA免疫原性降低90%，翻译效率提升5倍。    2001年：首个mRNA疫苗临床试验启动（抗黑色素瘤），因稳定性差失败。   2005年：Derrick Rossi基于修饰mRNA技术创立Modern RNA（后改名Moderna），推动产业化。   2009年：Lipid NanoParticle（LNP）递送系统问世，解决mRNA易降解问题（加拿大科学家Pieter Cullis贡献）。  临床转化期（2010-2020）：从实验室到产业化 2013年：BioNTech成立，专注个性化癌症疫苗；Moderna获4.5亿美元融资，估值达70亿美元。   2015年：mRNA-1273（Moderna新冠疫苗原型）完成早期设计，验证快速响应能力。    2017年：首个个性化mRNA癌症疫苗（BNT122）进入II期临床，针对黑色素瘤患者。    2020年：新冠疫情催化下，辉瑞/BioNTech（BNT162b2）和Moderna（mRNA-1273）疫苗6个月内完成III期试验，保护率超90%，创药物研发纪录。 爆发期（2021至2023）：技术认可与多领域拓展  2023年：卡里科与魏斯曼获诺贝尔生理学或医学奖，表彰"核苷修饰使mRNA疫苗成为可能"。    当前应用：全球超130亿剂mRNA新冠疫苗接种；癌症疫苗（如BNT111）、流感疫苗（mRNA-1010）进入III期临床；个性化肿瘤疫苗（如CV9202）展现3年生存率提升至45%。 国内历程： mRNA技术进入国内后，首先和中国综合实力排名第四的上海交通大学附属瑞金强强联手，沈柏用教授团队北京时间2024年6月24日，国际医学顶刊《细胞研究》（Cell Research）在线发表了附属瑞金医院mRNA肿瘤疫苗研究新进展：在全球范围内首次报道针对KRAS G12V单靶点的mRNA肿瘤疫苗在实体肿瘤中的治疗效果，为传统治疗无法耐受或者耐药的晚期肿瘤患者带来新希望。 "沈柏用透露，对于晚期不耐受传统治疗的胰腺癌患者，他与团队潜心研发，并在全球首次报道了单靶点mRNA疫苗治疗晚期胰腺癌有效性—首例患者治疗3周期后肿瘤缩小31%，无疾病进展期17个月，总体生存期长达27个月，该成果获得2024年上海市级医院临床创新奖。该成果最近取得全国首个正式进入I期临床试验的mRNA肿瘤疫苗CDE批件。 2例接受KRAS G12V mRNA疫苗和PD-1抑制剂联合治疗的病例。两名患者肿瘤组织的全外显子测序和转录组测序表明其携带KRAS G12V突变，HLA分型为HLA-A*11:01。第1例患者初诊时为86岁的女性，因梗阻性黄疸就诊，确诊为局部晚期胰腺癌。考虑患者的年龄和身体状况，未行化疗及手术等传统治疗，半年内患者反复出现胆道梗阻行ERCP置入胆道支架。患者经过三个周期的mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗后，胰头病灶得到明显退缩，部分缓解，同时生活质量大幅提高。第2例患者为69岁男性，确诊为晚期非小细胞肺癌后接受了六个周期的化疗联合免疫治疗，出现明显的耐药性和严重的不良反应。患者停止化疗，经过9个周期的mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗后肿瘤部分缓解，且没有明显不良反应。 沈柏用还另辟蹊径，聚焦胰腺癌糖酵解途径，鉴定了多个关键治疗靶点，成功研制新型磷酸甘油酸变位酶(PGAM1)别构抑制剂，同时发现该抑制剂可协同抑制多个肿瘤代谢及发生经典通路，转化前景巨大。中国工程院院士丁健评价“该工作为胰腺癌精准治疗开启了‘靶向抑制肿瘤代谢通路’新篇章”。在基础研究领域，团队连续破解肿瘤微环境奥秘：揭示中性粒细胞代谢重编程机制（发表于Gut）、发现施旺细胞介导免疫逃逸新通路。 上海交通大学附属瑞金医院沈柏用院长说： “对于癌症我们现在第一可以利用身体里有杀伤癌细胞能力的细胞（主要是T细胞），让它标记抗原去杀死癌细胞，第二个方向是肿瘤疫苗，mRNA肿瘤疫苗也能治疗胰腺癌，且效果很好。瑞金医院胰腺中心研发了全球第二款、中国第一款的固定靶点胰腺癌肿瘤疫苗，前期研究显示，它对晚期癌症的控制率能达到50%，还能让术后胰腺癌复发风险降低25%，我相信胰腺癌的治疗结局，在未来三五年会有非常好的突破”。 结论; 如今，mRNA已从应对疫情的"应急技术"，进化为攻克癌症、遗传病的"通用平台"。随着环状RNA（circRNA）、自扩增mRNA等下一代技术的发展，这场始于60年前的科学革命，正迎来更广阔的未来，mRNA个性化肿瘤疫苗必将成为治疗新曙光。

由上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长沈柏用教授领衔，联合亚洲10个国家和地区专家共同制定的《胰腺癌系统治疗亚洲专家共识》正式发布。2025年4月15日，正值全国肿瘤防治宣传周，由上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长沈柏用教授领衔，联合亚洲10个国家和地区专家共同制定的《胰腺癌系统治疗亚洲专家共识》，在国际权威期刊ESMO Gastrointestinal Oncology正式发布。 “KRAS在实体肿瘤中的突变频率极高，但是目前针对KRAS突变的药物开发以及效果远远不够。在几种主要的KRAS突变中，KRAS G12V与亚洲人群中出现频率极高的HLA-A11:01具有最强的结合亲和力和稳定性，可见，相当一部分亚洲患者可以从这个疗法中获益。”瑞金医院副院长、胰腺疾病诊疗中心负责人沈柏用说。 沈柏用院长的介绍： 沈柏用：上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、胰腺疾病诊疗中心主任，主任医师、教授、博士生导师。 兼任：肿瘤系统医学全国重点实验室副主任，上海交通大学转化医学研究院执行院长，上海市胰腺肿瘤转化研究重点实验室主任，上海消化外科研究所副所长，上海交通大学医学院胰腺疾病研究所所长、中法联合医学院执行院长、医学装备与技术研究院副院长，《Aging AND Cancer》主编，《外科理论与实践》杂志执行主编，中国胰腺病学会理事，国际临床机器人外科学会前主席等。 荣誉成果：上海市优秀学术带头人、上海科技精英、上海领军人才、上海医务工匠、上海市建设功臣、上海市新长征突击手、美国外科学院院士、法国国家医学科学院外籍通讯院士，被授予法国荣誉军团骑士勋章。 主持国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市科委等科研项目20余项。作为第一或通讯作者在Nat Med, Gut, JAMA Surg, Ann Surg等国际权威杂志发表文章100余篇，单篇影响因子最高58.7分，总影响因子1122.002分。先后荣获国家科技进步二等奖、华夏医学科技一等奖、中华医学科技三等奖各1项，上海市科技进步一等奖2项、上海医学科技奖一等奖1项、二等奖1项等省部级以上科技奖13项。主编、参编专著13部，授权10项发明专利。 荣获上海医学发展杰出贡献奖、第三届“仁心医者·上海市杰出专科医师奖”、上海工匠、中国十大领导力院管专家、全国优秀手术室工程管理奖等多项荣誉称号。 擅长领域：胰腺恶性肿瘤诊治、胰腺癌根治术、胰腺神经内分泌肿瘤诊治、胰十二指肠切除术、胰体尾切除术、胰腺囊肿肿瘤诊治、胰腺肿瘤综合治疗、胰腺恶性肿瘤新辅助治疗，达芬奇机器人胰腺手术、胆道下段肿瘤诊治、十二指肠降段肿瘤治疗、肝胆胰手术。 沈院长在接受央视采访时指出： “胰腺癌还就是一个“癌中之王”，因为现在胰腺癌它5年的成活率只有10%，那就意味着每10个罹患胰腺癌的患者，只有一位能够长期存活。 当我们做腹部手术，把腹腔打开，你会发现看不见胰腺。因为胰腺躲在胃的后面，但它是一个非常重要的消化器官。 当它生病变成胰腺癌后，会有哪些表现呢？ 你会觉得消化功能不好了，以前能吃很多东西，现在胃口越来越小；上腹部有些不适，总有隐隐痛的感觉；还可能突然消瘦，或者之前血糖正常，现在突然升高。这些都是胰腺癌的临床表现。当胰腺癌发展到晚期，会出现黄疸和整个后背的疼痛。不过大家会发现，这些临床表现其实都不典型，很多其他疾病也会有类似症状。 万一不幸得了胰腺癌，怎么检查才能尽早发现呢？ 大概超过1/3的患者会说，上周刚做过体检，或者两个月前去过医院，但都没查出胰腺癌。其实胰腺癌的检查需要两个非常特殊的专门检查：一个是上腹部的增强CT或磁共振，另一个是与胰腺相关的肿瘤指标CA199。已经有不少遗憾发生，很多患者就医时做过B超、胃镜，却没做这两项检查，导致胰腺癌被耽误。所以胰腺癌的检查一定要专业，需结合肿瘤指标和增强影像学检查。 那么胰腺癌目前治疗效果差，瓶颈在哪里呢？ 胰腺癌治疗中的第一个难点——手术难点 首先，胰腺癌手术非常复杂。胰腺周围有很多重要血管，一旦患上胰腺癌，肿瘤很容易侵犯周围血管，让手术异常困难；而且胰腺周围脏器多，切除肿瘤时往往要连带切除周边很多脏器，手术创伤巨大，对患者体能和免疫能力的打击也很大。比如胰头癌手术，要切除一部分胃、十二指肠、胆囊、总胆管和胰头，一共5个脏器。长期以来，因为手术复杂且创伤大，很难实现微创化（比如腹腔镜手术）。但随着科技进步，有了新方法——外科手术机器人。 很多人会问，是机器人做手术吗？不是沈医生做吗？ 其实是机器人和我一起做，所谓机器人手术并非机器人全程操作，而是我在操控器前用手势比划，机器通过5个小孔将器械输送到患者体内，完成微创手术。这是非常好的新技术，借助它，胰腺癌手术实现了微创化，我们还制定了全球机器人胰腺手术的“游戏规则”，明确了手术操作方法、所需案例数量以及患者获益等内容。机器人手术能让胰腺癌患者获得很好的获益，不仅恢复快、体能好、免疫功能得到保护，更重要的是术后复发比例会降低。 另外，如果你身边有人罹患胰腺癌，会发现胰腺癌治疗药物少，且化疗不敏感，这是胰腺癌治疗结局长期不好的重要困境之一。不过随着近年来基础研究的推动和药物研发的发展，我相信未来三五年，胰腺癌的药物治疗会有重大突破。 第一个方向是细胞治疗，除了化疗药，我们可以利用身体里有杀伤癌细胞能力的细胞（主要是T细胞），让它标记抗原去杀死癌细胞； 第二个方向是肿瘤疫苗，mRNA肿瘤疫苗也能治疗胰腺癌，且效果很好。瑞金医院胰腺中心研发了全球第二款、中国第一款的固定靶点胰腺癌肿瘤疫苗，前期研究显示，它对晚期癌症的控制率能达到50%，还能让术后胰腺癌复发风险下降25个百分点，这是非常好的技术。 我相信胰腺癌的治疗结局，在未来三五年会有非常好的突破，很多人心里可能会嘀咕：最好我不要得这个癌。没错，不生癌才是硬道理。 那怎么尽量避免罹患胰腺癌呢？ 胰腺癌的发病相关因素主要有三个： 第一是年龄，60岁以上人群患胰腺癌的风险会大幅增高，所以这个年龄段的人一定要规律体检； 第二是饮食结构，胰腺负责消化蛋白质和脂肪，长期高蛋白、高脂肪饮食会增加患胰腺癌的风险； 第三是2型糖尿病，患糖尿病5年以上，或血糖控制在10以上的人，患胰腺癌的风险是普通人群的23倍，这类人群的检查一定要规律、及时。当然，生活中保持健康的生活方式也很重要，比如经常锻炼、保持体重不超重等，这些都能预防胰腺癌。 把胰腺癌的风险因素跟大家讲清楚后，我的最大愿望是所有人都尽可能不得胰腺癌。万一不幸得了，也要有信心。因为现在胰腺癌虽然是“癌中之王”，但这个帽子很快会被去掉。在全国乃至全世界胰腺癌治疗团队的努力下，未来三五年，胰腺癌的治疗结局一定会有很大改观。” 国内外研究证明： 此前国外已经有研究证明多靶点个性化mRNA肿瘤疫苗安全性和初步疗效，以及术后患者的个性化mRNA肿瘤疫苗应用，证实了mRNA作为实体瘤有效免疫疗法的潜力，理论上可以针对所有实体肿瘤： 本研究报告了2例接受KRAS G12V mRNA疫苗和PD-1抑制剂联合治疗的病例。两名患者肿瘤组织的全外显子测序和转录组测序表明其携带KRAS G12V突变，HLA分型为HLA-A*11:01。第1例患者初诊时为86岁的女性，因梗阻性黄疸就诊，确诊为局部晚期胰腺癌。考虑患者的年龄和身体状况，未行化疗及手术等传统治疗，半年内患者反复出现胆道梗阻行ERCP置入胆道支架。患者经过三个周期的mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗后，胰头病灶得到明显退缩，部分缓解，同时生活质量大幅提高。第2例患者为69岁男性，确诊为晚期非小细胞肺癌后接受了六个周期的化疗联合免疫治疗，出现明显的耐药性和严重的不良反应。患者停止化疗，经过9个周期的mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗后肿瘤部分缓解，且没有明显不良反应。 mRNA肿瘤疫苗在治疗终末期肿瘤中是有价值： 除了显著的临床疗效，该研究反映出mRNA肿瘤疫苗在治疗终末期肿瘤中是有价值的，与先前发表的mRNA疫苗对术后患者的预防研究不同，我们的研究重点关注传统治疗无法耐受或者耐药的晚期实体肿瘤患者，该2例患者证实其疗效。尤其单一新抗原单靶点mRNA疫苗对终末期患者很有意义，由于终末期患者治疗时间窗口非常有限，与需要复杂的生物信息学预测和漫长生产时间的多靶点个性化mRNA肿瘤抗原相比，单一固定单靶点疫苗的使用更为及时。 目前，全球已开展多项针对术后辅助治疗的临床试验。在接受个性化mRNA疫苗联合化疗及免疫检查点抑制剂治疗的16例胰腺癌切除术后患者中，8例（50%）患者出现明显的T淋巴细胞反应，且无复发生存期较无反应组显著延长。针对胰腺癌术后化疗不耐受的患者，笔者所在中心开展了仅用mRNA疫苗联合PD-1抑制剂进行辅助治疗预防复发的临床试验，在精准靶向、快速生产、强大的免疫激活、良好的安全性和耐受性的前提之下，这一策略有望显著改善预后。 mRNA疫苗通过编码肿瘤特异性抗原（如新生抗原）激活免疫系统，是个性化肿瘤免疫治疗的重要工具，mRNA肿瘤抗原和免疫细胞是相辅相成的，一个出色的指挥官手下必定要有一群健康的士兵（免疫细胞,如T细胞），才能最终打赢这场战斗，让肿瘤细胞和免疫细胞产生平衡和被其消灭，从而达到我们的在瘤生存和治疗目的，mRNA最大的特点就是理论上可实现RNA（信使核糖核酸）永久记忆，只要不发生新的变异靶点，就可能达到长期稳定的效果。 沈柏用院长：我的愿望是和大家一起健康的生活，远离胰腺的疾病。 #医疗 #肿瘤治疗 #实体肿瘤治疗 #健康