NRF2 Inhibitors(Dracen Pharmaceuticals)

本文要点 背景与设计 针对糖尿病性骨质疏松机制不明的问题，整合2型糖尿病小鼠模型、临床患者血清及原代骨髓间充质干细胞评估了肠道菌群代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）的骨保护作用。 核心发现与意义 肠道菌群来源的IPA通过激活Nrf2信号通路抑制干细胞铁死亡，从而维持成骨分化能力并改善骨微结构，为代谢性骨病提供了潜在后生元干预靶点。 临床与模型表型 临床患者与糖尿病小鼠血清中IPA浓度显著降低，伴随产IPA的梭菌属丰度下降，且循环IPA水平与骨体积分数及骨密度呈显著正相关。 铁死亡激活特征 糖尿病小鼠骨组织及高糖高脂微环境下的干细胞均出现显著的铁沉积、脂质过氧化升高及线粒体超微结构损伤等铁死亡特征。 体外干预效应 补充IPA显著恢复了干细胞的成骨分化与矿化能力，并剂量依赖性地逆转了铁积累、脂质活性氧升高及GPX4蛋白下调。 Nrf2依赖机制 IPA驱动Nrf2核转位并上调下游抗氧化基因表达，使用Nrf2抑制剂显著削弱了IPA的抗铁死亡与成骨保护效应。 体内功能验证 灌胃补充IPA或注射铁死亡抑制剂均显著改善了糖尿病小鼠的骨小梁微结构，且该骨保护效应独立于血糖的改善。 核心关键词 糖尿病性骨质疏松症　　吲哚-3-丙酸　　肠道菌群　　铁死亡　　色氨酸代谢　　骨髓间充质干细胞　　骨生成　　谷胱甘肽过氧化物酶4　　梭菌属　　Nrf2 科普解读 当骨骼遭遇糖尿病，脆性骨折的风险便如影随形。即便骨密度检测尚在正常范围，2型糖尿病患者的骨骼内部可能早已千疮百孔——骨微结构受损、骨质量下降、骨再生能力停滞。高糖与脂毒的微环境，像一场无声的酸雨，持续侵蚀着骨形成的根基：骨髓间充质干细胞。更棘手的是，目前针对 糖尿病性骨质疏松 的策略，大多只着眼于延缓骨丢失，却难以从源头上逆转已成定局的成骨功能障碍。 近日，北京大学第三医院的吕扬、周方、宋纯理、祝腾蛟等研究团队在《Advanced Science》上发表了一项研究，为这个临床困局提供了一条全新的干预思路。他们发现，一种源自肠道菌群的色氨酸代谢物—— 吲哚-3-丙酸 ，能够穿越复杂的代谢屏障，直抵骨髓深处，在糖尿病背景下重新点燃干细胞成骨的“生命之火”，而它手中的“钥匙”，正是细胞内对抗铁死亡的核心防御体系。 被遗忘的代谢物：糖尿病如何“切断”骨保护信号 故事要从一个微妙的临床关联说起。研究团队首先在糖尿病小鼠模型中验证了一个普遍现象：骨骼的崩塌与肠道菌群的失衡几乎同步发生。宏基因组测序清晰地显示，糖尿病小鼠的肠道菌群多样性显著降低，菌群失调指数飙升。在分类学层面，一个关键的变化浮出水面—— 能够生产吲哚-3-丙酸的梭菌属丰度大幅下降 。与之对应，这些小鼠血清中的吲哚-3-丙酸水平也随之骤降。 这意味着什么？研究人员将骨微观结构的参数与吲哚-3-丙酸浓度做了一组相关性分析，结果指向了一个不容忽视的线索： 小鼠的骨体积分数与循环中的吲哚-3-丙酸水平呈现显著正相关 。换句话说，循环中这种代谢物越少，骨小梁的崩塌就越严重。为了确认这一现象是否在人体中同样存在，研究团队开展了一项探索性临床分析。数据显示，糖尿病骨质疏松症患者血清中的吲哚-3-丙酸浓度显著低于健康对照者，且该代谢物的水平与患者腰椎及髋部的骨密度呈正相关趋势。尽管临床样本量有限，但这组数据首次在人体内将肠道菌群色氨酸代谢的紊乱与糖尿病性骨丢失直接联系了起来。 直击铁死亡：IPA如何成为骨细胞的“铁卫士” 如果说菌群失调与骨丢失的关联还停留在宏观层面，那么接下来，研究团队便将镜头推向了细胞命运的微观战场。在糖尿病小鼠骨组织切片中，他们捕捉到了一组典型的 细胞铁死亡特征 ：大量的铁离子沉积、脂质过氧化物（MDA）水平升高，以及铁死亡防御核心蛋白GPX4和SLC7A11的表达被显著抑制。这表明，在高糖高脂（HGHF）的毒性环境中，骨髓间充质干细胞正经历着一场由铁催化的氧化灾难。 吲哚-3-丙酸的介入，彻底改变了局面。体外实验显示，当向HGHF应激下的骨髓间充质干细胞添加吲哚-3-丙酸后，细胞基质矿化能力明显恢复，成骨分化的早期标志物碱性磷酸酶活性也同步提升。透射电镜观察更直观地揭示了这一 保护效应的根源 ：对照组细胞的线粒体皱缩、嵴消失，呈现典型的铁死亡超微结构；而经吲哚-3-丙酸处理后，线粒体形态恢复完整。研究团队推测，吲哚-3-丙酸很可能通过系统性地掌控细胞内的铁稳态与氧化还原天平，达到抑制铁死亡的效果。事实上，转录组学数据也印证了这一点——在吲哚-3-丙酸处理后，与铁死亡、抗氧化防御及谷胱甘肽合成相关的多条基因通路表达均被显著上调。 唤醒Nrf2：一条关闭铁死亡的信号通路 那么，吲哚-3-丙酸是如何做到这一点的？它的“对接点”在哪里？研究团队将目光锁定在了氧化应激的核心调控枢纽—— Nrf2信号通路 。在正常状态下，Nrf2被其抑制蛋白KEAP1扣留在细胞质中并被降解。一旦氧化压力来袭，Nrf2便会挣脱束缚进入细胞核，启动一系列保护性基因。然而，在糖尿病条件下，这条通路却陷入了沉默。 研究发现，高糖高脂处理会显著抑制骨髓间充质干细胞中Nrf2的蛋白丰度及核转位，同时其下游的NQO1、SOD1等抗氧化酶系也一并锐减。而给予吲哚-3-丙酸后，Nrf2的活性被重新唤醒，抗氧化防御网络得以重构。 分子对接 的计算结果进一步提示，吲哚-3-丙酸可能与KEAP1蛋白的Kelch结构域有潜在结合力，这或许是其激活Nrf2的结构基础，但直接的结合证据仍有待实验确认。 为了验证Nrf2在其中的核心角色，团队使用 Nrf2特异性抑制剂ML385 进行阻断。结果颇具说服力：当Nrf2被抑制后，吲哚-3-丙酸原本强大的促成骨分化能力与铁死亡抑制作用几乎被完全消除，GPX4等铁死亡防御蛋白的表达也失去了原有的上升势头。这表明，吲哚-3-丙酸对铁死亡防御体系的强化，在很大程度上依赖于Nrf2通路的激活。 从培养皿到活体骨：体内验证与临床启示 一条从“肠道微生态失衡”到“代谢物缺失”，再到“干细胞铁死亡”的完整证据链，最终需要在活的生物体内闭环。在随后进行的动物干预实验中，研究团队对糖尿病小鼠分别给予吲哚-3-丙酸灌胃或铁死亡抑制剂Fer-1注射。结果令人振奋：Micro-CT扫描显示，两种干预措施均显著提升了糖尿病小鼠的骨体积分数、骨小梁厚度及数量，骨微观结构得到实质性修复。更有意思的是，吲哚-3-丙酸的这种保护作用，是在未显著下调血糖和体重的情况下实现的。这暗示，其骨骼保护效应并非源于对全身代谢指标的间接改善，而更像是 直接作用于骨骼本身 。 研究进一步分离了各组小鼠的骨髓间充质干细胞在体外进行成骨诱导。结果发现，来源于吲哚-3-丙酸治疗组小鼠的干细胞，其矿化结节形成能力和成骨标志物表达水平均得到显著恢复，铁沉积水平也大幅下降。研究团队认为，这支持了一种极具前景的“ 后生元 ”策略：通过补充特定的肠道微生物代谢物，而非益生菌本身，来精准强化宿主细胞在代谢应激下的存活与功能。 不过，他们也审慎地指出，目前的体内数据 尚不能完全排除 吲哚-3-丙酸通过改善脂代谢或胰岛素敏感性等间接效应辅助骨保护的可能，同时其对破骨细胞活性的潜在影响也值得未来深入探讨。该通路上游确切的微生物因果环节以及IPA与KEAP1的直接分子互作，仍需要通过菌株定植、遗传扰动等实验加以最终确认。 图片摘要 相关文章推荐 01 Critical Reviews in Food Science and Nutrition · IF: 10.6 康普茶对肥胖相关合并症及肠道菌群的影响（综述） 02 Current obesity reports · IF: 17 上中医包春辉团队：靶向肠脑轴，减掉内脏脂肪或能预防阿尔茨海默病（综述） 03 Food Chemistry · IF: 10.4 暨南大学田灵敏团队：结构决定功能，柚子果胶展现双重生物活性 04 Alzheimer's and Dementia · IF: 12.8 肠道菌群揭示唐氏综合征并发阿尔茨海默病新线索 05 Experimental and Molecular Medicine · IF: 17.5 瑞金医院何亮团队：肠道阿克曼菌降解乳酸，揭示运动抗关节炎机制 原文链接 https://rbase.chinagut.cn/base/article/ddc12dbaff61466da766c517d8e3645f

计算药物发现 · 深度解读690亿个分子，究竟改变了什么？从 AdaptiveFlow 看超大规模虚拟筛选：分子库越做越大，为什么不能把所有分子“一个不漏”地算一遍？行业观察｜超大规模虚拟筛选｜计算药物发现｜AI制药基础设施 图1｜从690亿分子到实验验证：AdaptiveFlow 把“暴力计算”变成“智能搜索”的整体路线。 引言 在药物发现里，化合物库一直有一个很现实的限制：实验室能拿到多少分子，决定了研究人员能看到多少化学空间。过去做虚拟筛选，库从几百万扩大到几千万，已经会带来明显的计算压力；当可访问的空间进一步扩大到数百亿个分子时，问题就变了。 此时最值得问的已经不是“电脑能不能把这些分子算完”，而是有没有必要把每一个分子都用同样的计算方法算一遍。 2026年发表于《Nature Biotechnology》的 AdaptiveFlow 研究（自适应虚拟筛选方法），正好把这个问题摆到了台面上。研究团队把约690亿个可直接进行分子对接的小分子（ready-to-dock）组织成可搜索的化学空间，再通过分层预筛，把更多计算资源集中到更值得深入的区域。FSP1 和 PARP1 的后续实验结果，则把这套方法从计算流程推进到了真实的化合物发现。 下面不妨把这项工作拆开看：690亿到底是什么规模，ATG-VS 究竟省在哪里，最后筛出来的分子质量怎样，以及这条路线对药企究竟有什么实际意义。 690亿这个数字本身并不是故事，问题在于：这么大的化学空间，怎样才能被有效地搜索？当分子空间从百万、千万进入数十亿乃至数百亿规模后，把所有候选物按同一套高成本流程逐个计算，会迅速失去经济性。AdaptiveFlow 采用的思路，是先做低成本的空间判断，再把更多算力放到值得深入计算的区域。 01｜690亿从哪里来？先把这个数字说清楚 2026年发表于《Nature Biotechnology》的 AdaptiveFlow 研究，将准备好的 Enamine REAL Space 扩展到约 69 billion（690亿） 个可直接进行分子对接的小分子（ready-to-dock）。论文同时给出了一个非常关键的细节：原始的 2022q1–2 版本约有315亿个枚举分子，经过配体准备、立体异构体和互变异构体等处理后，最终形成约687亿规模的筛选空间。也就是说，这个数字不仅代表“候选结构数量”，还包含了标准化和构象/异构体枚举带来的空间扩张。[1] 因此，更准确的说法是：这是一个经过标准化、异构体和互变异构体处理后，可以进入计算流程的超大化学空间。它代表的是可搜索的结构规模，并不等于690亿种已经被实验独立验证的化合物。 690亿约690亿个可直接进行分子对接的小分子（ready-to-dock）经配体准备后形成的超大筛选空间 一个容易被忽略的区别“化学空间规模”与“真实可获得的独立化合物数量”不是同一个概念。REAL Space 来源于可合成构建模块（building blocks）和已验证的一锅法组合；论文指出，2022版本以约13.7万个 building blocks 和167种内部验证的一锅合成方法构建，并在配体准备后进一步展开异构体空间。[1] 02｜690亿之后，最难的不是存下来，而是怎么搜 AdaptiveFlow 最值得关注的创新，不是简单增加 GPU 或 CPU，而是把分子库按照一组分子性质映射到一个最高18维的属性空间。这18个维度对应不同的理化描述符，整个 REAL Space 被划分成超过 1200万个分区单元（tranche），每个 tranche 平均约5600个分子。[1] 这一步改变了计算任务的形态：面对的不再是一串需要逐个处理的分子，而是数百万个具有相近理化性质的空间单元。先判断哪些单元值得深入，再决定在哪些区域投入更多 dock 计算，计算资源的使用效率自然会提高。 Adaptive Target-Guided Virtual Screening（ATG-VS）的核心思路 第一层　把690亿分子按多维理化属性切成分区单元（tranche），也就是把巨大的化学空间分成许多“小格子”，保留不同区域的分布特点。 第二层　从每个 tranche 抽取少量代表分子做预筛（prescreen），判断这个空间单元是否值得深入搜索。 第三层　将计算资源集中到更有潜力的分区单元，再做更完整的主筛（primary screen）。 第四层　对排名靠前的分子进行更严格的重新评分，再进入合成和生物学实验验证。 图2｜ATG-VS 如何从690亿里找分子：左侧为8步漏斗，右侧为化学空间地图——少数高价值区域被逐步点亮。 690亿分子 → 18维属性空间分区 → 分区单元预筛 → 高价值区域 → 深度筛选 → 实验 03｜1000倍是怎么省出来的？先做预筛，再做深筛 论文报告，在690亿规模 REAL Space 上，ATG-VS 相对于穷举式虚拟筛选，计算成本最高可下降约 1000倍。需要特别强调：这不是药物研发总成本下降1000倍，也不是所有靶点都固定获得1000倍收益。[1] 这套方法并没有把 docking 本身变成“免费计算”，而是改变了计算顺序：先用较低成本的预筛（prescreen）估计一个 tranche 有没有价值，再把更大的计算预算给到这些区域。 以 FSP1 为例，论文报告的 ATG 预筛使用每个 tranche 一个代表化合物，产生约 1200万次 docking；随后根据预筛结果选择约 1000万分子 进入主筛。两步合计约2200万次 docking，就完成了对690亿级空间的目标导向搜索。[1] 04｜它改变的是筛选流程，不只是筛选规模 传统虚拟筛选通常是预先确定计算流程，再把候选物批量送进去。到了十亿甚至百亿规模，问题不只是“能不能跑完”，还包括大量计算可能被用在低价值区域。 ATG-VS 先做粗筛，再做精筛。这个思路的价值在于，它把“化合物排序”前面又加了一层“空间选择”。此前的超大规模 docking 研究已经证明，亿级乃至十亿级化学空间能够用于新化学骨架类型（chemotype）发现；AdaptiveFlow 进一步解决的是，在更大的空间里怎样分配筛选预算〔2–3〕。 先粗略探索 → 找到更有价值的区域 → 局部深入搜索 → 高精度重打分 → 实验验证 而且，AdaptiveFlow 还允许叠加主动学习（active learning）：根据上一轮筛选结果，继续选择下一批最值得测试的分子。论文还集成了超过1500种分子对接方案（docking protocols），并支持传统算法、GPU 加速、机器学习/深度学习分子对接（ML/DL docking）等不同计算路径。[1] 判断：AdaptiveFlow 并不是一个“更大的生成式AI模型”它更准确的定位是超大规模虚拟筛选基础设施 + 自适应搜索策略 + 多种分子对接、机器学习/深度学习等方法的编排系统。它的价值主要在于“怎么搜索”，以及“怎样把不同类型的计算资源组织起来”，而不是像典型生成模型那样直接从零生成候选分子。这个区别决定了它的竞争壁垒也不同。 05｜560万虚拟中央处理器（vCPU）背后，真正考验的是计算工程 AdaptiveFlow 在 AWS 云环境中展示了最高约 560万虚拟中央处理器（vCPU） 规模的近线性扩展，并通过 Slurm/AWS Batch 等机制，把大量计算任务拆成可调度的 subjobs 和 work units。论文称，这使十亿级虚拟筛选能够压缩到小时级，而传统本地计算集群可能需要数周甚至数月。[1] 超大规模筛选也不是简单地“多租一些机器”。任务怎么拆、数据怎么传、失败任务怎么重跑、存储和数据读写（I/O）怎么控制，都会影响这套筛选流程能不能稳定运行、成本能不能接受。 甚至数据本身也是一个基础设施问题。论文给出的 ready-to-dock REAL Space 在不同结构格式下，单一格式的压缩规模约50 TB，多格式合计约200 TB；未压缩规模约2 PB。[1] 06｜最后还是要回到实验：筛出来的东西到底怎么样 再大的虚拟筛选，如果最后没有实验命中，意义都有限。AdaptiveFlow 这项工作比较完整的一点，是研究团队没有停在计算排名，而是继续做了订购、合成、酶学、细胞和结构层面的验证。 在 FSP1 项目中，研究团队以 FSP1 与 FAD、NAD⁺ 形成的复合结构为基础，针对辅酶Q（coenzyme Q）结合位点进行筛选。经过理化性质和结构警示过滤后，33个化合物完成实验测试，其中两个分子表现出明显的蛋白热稳定性变化并抑制 FSP1 氧化还原活性；进一步的细胞热转移实验（CETSA）结果支持其在细胞内与 FSP1 发生靶点结合。[1] 在 PARP1 项目中，研究团队对 1亿个分子 进行主筛，最终通过两浓度酶学高通量筛选（HTS）发现7个 PARP1 抑制剂，其中4个 IC₅₀ 低于250 nM；iParp1 的 IC₅₀ 达到 8.8 nM。蛋白核磁共振（NMR）和2.05 Å X射线晶体结构进一步支持其直接结合及结合构象。[1] 图3｜从计算到实验：FSP1 与 PARP1 两条通道，各自把海量候选收敛到真正有用的分子。 一个很有意义的横向比较论文指出，研究团队此前利用无偏筛选寻找 KEAP1–NRF2 抑制剂时，需要约13亿次 docking；而本次 FSP1 的 ATG 引导筛选，在约2200万次 docking 的规模下取得了可比的纳摩尔级发现效果。作者同时明确指出，化学空间聚焦的效果具有靶点依赖（target-dependent）特征，并非对所有靶点都同样有效。[1] 07｜docking 解决的是搜索效率，不是生物学本身 这项工作非常强，但它没有改变药物研发的基本规律。分子对接评分（docking score）首先是一个计算排序信号，不是药效，更不是临床疗效。 计算层 可以回答什么 不能单独回答什么 结构预测 / docking 可能的结合模式、相对优先级 真实亲和力、细胞效应、体内暴露 分子性质预测 logP、溶解度、极性等趋势 真实 ADME/PK 与安全窗 细胞实验 靶点占用、功能效应、细胞表型 动物和人体中的复杂暴露关系 动物实验 PK/PD、疗效、安全性初步证据 临床有效性与患者异质性 尤其在超大空间搜索中，假阳性管理反而更加重要：蛋白构象处理、质子化/互变异构体、受体柔性、打分函数偏差、聚集体、反应性官能团、PAINS 样警示、细胞通透性以及合成可及性，最终都会把“计算命中”重新拉回实验世界。 所以，超大规模筛选解决的是搜索效率。蛋白构象、真实结合、细胞通透性、暴露、安全性和人体疗效，仍然需要后续实验和临床数据来回答。 08｜空间越大，筛选偏好反而越重要 这看似矛盾：既然目标是探索更大的化学空间，为什么还要先做空间聚焦？ 原因并不复杂：搜索空间越大，预算就越不可能无限增加。一个错误的搜索偏好，可能让大量算力集中到低价值区域。 所以，筛选前的判断仍然很重要，包括靶点口袋是否可信、蛋白采用什么构象、已知配体提供了什么信息、化合物需要满足哪些理化性质，以及项目对选择性和可合成性的要求。这些条件都会影响“应该搜哪里”。 更大的空间 ≠ 更少的先验↓更大的空间反而要求更强的“搜索策略 + 过滤策略 + 实验反馈策略” 从这个角度看，未来真正重要的 AI 药物平台未必是“生成分子最多”的平台，而可能是单位实验预算获得信息量最高的平台。 09｜药企真正开始关心的，是AI怎么进入研发流程 2026年的行业调研正在指向同一个趋势：AI 与生物医药的合作开始从单点工具，向研发流程和企业级能力建设延伸。ZS 的2026年 CDIO 调研显示，61%的受访药企和生物科技企业技术负责人计划与外部伙伴合作开发 AI 解决方案；同时，41%的受访者计划在研发发现阶段推进 AI 智能体（AI agent）相关工作。这里的口径是企业技术决策者调查，并不等同于整个 AI 制药市场的统计比例。[4] 另一方面，Benchling 发布的2026 Biotech AI Report 基于约100家已经在 R&D 中使用 AI 的欧美生物医药组织调查，显示文献与知识提取、蛋白结构与性质预测、科学报告和靶点识别已经成为较常见的 AI 应用场景；同时，工作流编排、多模态模型和“AI 科研助手（co-scientist）”正在成为下一阶段重点。这个样本本身就是 AI 使用者群体，因此更适合作为领先企业的采用趋势观察，而非全行业渗透率。[5] 这些调查不能证明整个行业已经完成了这种转变，但至少可以看到一个方向：企业讨论的已经不只是“买哪个 AI 工具”，而是 AI 怎样嵌入研发流程，以及怎样和内部数据、实验体系连接起来。 文献助手 → 分子生成工具 → 虚拟筛选平台 → 自动化实验 → 数据资产 → 研发决策系统 10｜长期能拉开差距的，可能不是模型，而是数据和实验闭环 基础模型、公开算法和云算力的获取门槛都在下降。相比之下，企业多年积累的实验数据、项目记录和失败经验更难复制，尤其是这些数据如果有统一的结构、时间和条件记录，就更容易被用于下一轮设计和筛选。 数据层　化合物、结构、靶点、实验、动物、PK/PD、毒理、临床以及失败数据。 模型层　结构预测、生成设计、docking、ADMET、药效、患者分层等模型。 搜索层　化学空间组织、检索、主动学习、候选优先级和多目标优化。 实验层　自动化合成、筛选、细胞、动物与结构生物学验证。 决策层　把实验失败原因、项目终止原因和临床结果反馈到下一轮设计。 图4｜真正的壁垒：AI 药物发现——“计算—实验—数据—再计算”的闭环系统。 历史数据 → AI模型 → 候选物 → 实验 → 失败/成功原因 → 新数据 ↺ 其中最有价值的往往不是“成功分子”，而是失败分子为什么失败。如果企业只保存“最终入选的5个化合物”，AI 学不到搜索边界；如果同时保存“筛掉的5000个分子以及被淘汰的原因”，模型才能真正学习决策规则。 11｜对药企来说，先要回答“AI放在哪个环节最值钱” 从研发管理角度看，最值得重新设计的不是某一个模型，而是哪些决策应该由 AI 优先、哪些决策必须由实验兜底。 环节 AI最适合做什么 企业最需要掌握什么 靶点阶段 知识整合、机制关联、结构分析 疾病机制判断与实验验证 命中化合物（Hit）发现 大空间搜索、优先级排序 高质量实验体系 先导化合物（Lead）优化 多参数联合优化 真实 SAR、PK/PD、毒理数据 候选物决策 多目标权衡与风险预警 跨部门项目判断 临床阶段 患者分层、预测和试验设计辅助 真实世界和高质量临床数据 12｜690亿之后，化合物库的概念可能会变化 过去，实验条件实际上限制了研究者“能够看到什么”。一个团队有什么现成化合物库，就决定了它能筛什么。 超大规模虚拟筛选把这个顺序反过来了：先在计算空间里搜索，再决定买什么、合成什么、测什么。 过去：已有化合物库 → 实验筛选 → 发现空间现在：超大化学空间 → AI搜索 → 少量合成 → 实验反馈 以后评价一个企业的化合物资源，可能不能只看仓库里有多少实物分子。能够访问多大的可计算化学空间，以及从计算结果到采购、合成、测试的速度，也会越来越重要。 13｜算得更便宜以后，最稀缺的可能还是实验数据 当云平台能够在小时级完成十亿级筛选时，计算可能不再是最稀缺的资源。真正稀缺的反而可能是：高质量蛋白结构、高可信度实验体系、稳定的自动化实验、结构生物学验证能力、可解释的失败数据，以及最终决定项目成败的人类生物学判断。 如果计算成本继续下降，研发资源的瓶颈可能会进一步向实验端移动： 计算成本 ↓搜索空间 ↑↑候选数量 ↑↑实验筛选压力 ↑真正的稀缺资源 → 高质量实验与高价值数据 如果没有实验闭环，扩大化学空间甚至可能带来新的“信息洪水”：候选物更多，但真正值得研究的分子并没有同比增加。 结语｜690亿之后，药物发现比拼的还是“怎么搜、怎么验” AdaptiveFlow 把一个很现实的问题做了工程化回答：化学空间已经大到不适合再用单一流程平均对待所有分子。 先分区、再预筛、后深筛，然后把实验结果带回下一轮搜索。这套方法的价值，不在于把“690亿”变成一个宣传数字，而在于让超大化学空间真正进入可操作的研发流程。 从690亿化学空间、18维属性分层、ATG-VS，到1200万级 tranche 预筛、1000万级主筛，再到实验验证，论文展示的是一条较完整的超大规模筛选流程：计算先缩小范围，实验再判断真伪，结果继续影响后续搜索。[1] 再往前一步，AI 制药真正的壁垒也会从“一个厉害的模型”转向一个更完整的系统： ① 有没有能力搜索足够大的化学空间；② 有没有能力把计算资源集中到真正值得探索的区域；③ 有没有能力用最少的实验获得最大的信息量；④ 有没有能力把失败原因和临床结果重新反馈给下一轮研发。 模型只是其中一环。对于超大化学空间，搜索策略、实验体系和数据积累同样决定项目最后能走多远。 参考文献 [1] Cecchini D, Nigam A, Tang M, et al. AI-enhanced adaptive virtual screening of large libraries for ligand discovery. Nature Biotechnology. 2026. doi:10.1038/s41587-026-03217-x. [2] Lyu J, Wang S, Balius TE, et al. Ultra-large library docking for discovering new chemotypes. Nature. 2019;566:224–229. doi:10.1038/s41586-019-0917-9. [3] Gorgulla C, Boeszoermenyi A, Wang ZF, et al. An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens. Nature. 2020;580:663–668. doi:10.1038/s41586-020-2117-z. [4] ZS. Scaling AI in pharma and biotech: 2026 outlook from ZS’s CDIO research. 2026. Survey of 115 U.S.-based technology executives. [5] Benchling. 2026 Biotech AI Report. November 2025 survey of ~100 biotech/pharma organizations actively using AI across R&D. 本文用于行业观察与科研信息交流。计算筛选结果不能替代实验、动物及临床验证。对不同靶点、不同工作流的效率提升，应以具体 benchmark 和项目数据为准。