Pharmacological targeting of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (NRF2): a potential strategy to improve the efficacy of oncological photodynamic therapy

Review

作者: de Klerk, Daniel J ; de Keijzer, Mark J ; Saelman, Gideon E ; Moerland, Perry D ; Lammers, Twan ; Verheij, Joanne ; Heger, Michal ; Baron, Byron ; Li, Yunlei ; Li, Mingjuan ; Giovannetti, Elisa ; Khaled, Yazan S ; Boyd, Lenka N C ; Kazemier, Geert ; Ge, Yingnan ; de Haan, Lianne R ; Gureev, Maxim A ; Porozov, Yuri B ; Van Herteryck, Isis ; Dias, Lionel M ; Tian, Jiahao ; Mesquita, Bárbara ; Franchi, Leonardo P ; Devreese, Mathias ; Stubbs, Andrew P ; Wu, Lingfeng ; Le Large, Tessa Y S

The recalcitrance of tumors to photodynamic therapy (PDT) has been linked to PDT-induced activation of survival pathways in sublethally afflicted cancer cells that modulate cellular responses to oxidative stress and damage. Survival signaling manifests in regions of the tumor where the tumor cells are insufficiently photosensitized or subjected to inadequate fluence rates. The survival signaling in these tumor regions is believed to account for tumor recurrence. Accordingly, PDT efficacy can be improved by intervening in these pathways using molecular inhibitors of key modulators of survival signaling, thereby increasing the number of lethally afflicted cancer cells and with it therapeutic efficacy. A promising target for pharmacological intervention is the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (NRF2) pathway, which induces the antioxidant and xenobiotic stress response that helps cells cope with prolonged periods of hyperoxidative stress after PDT. This review outlines our current understanding of this pathway, how it is activated, and how it confers cytoprotective effects and ensures cell survival. Additional distinguishing features of the review are that (1) studies are addressed in which PDT activation of the NRF2 pathway has been demonstrated; (2) a non-exhaustive overview of NRF2 pathway inhibitors is presented that could serve as potential adjuvants in PDT regimens to augment therapeutic efficacy in treatment-resistant tumors and cancers that recur after PDT; (3) molecular docking analyses are included that show potential interactions between the NRF2 inhibitors and the redox sensor KEAP1; and (4) an elaborate account is provided of the potential bottlenecks and caveats that can be encountered when using NRF2 inhibitors in the development of fourth-generation photosensitizers for oncological PDT.

2026-03-01·PHYTOMEDICINE

Qingfei Jiedu Huatan formula protects against pneumonia by activating Nrf2 to suppress alveolar epithelial apoptosis

Article

作者: Zhang, Qin ; Shan, Baixi ; Jiang, Yuhang ; Zhao, Peng ; Li, Jiansheng ; Cao, Haiyang ; Cheng, Yumeng ; Xing, Xiaoxiang

BACKGROUND:

Qingfei Jiedu Huatan Formula (QJHF) has demonstrated efficacy in reducing the clinical stabilization time for pneumonia patients, decreasing ICU durations, and enhancing patients' quality of life.

OBJECTIVE:

Protecting the alveolar epithelial barrier is a proven strategy for improving pneumonia outcomes. This study aims to investigate the protective effects and underlying mechanisms of QJHF on the alveolar epithelial barrier in pneumonia.

METHODS:

A mouse model of pneumonia and acute lung injury was established via tracheal instillation of Klebsiella pneumoniae and LPS to evaluate the therapeutic effects of QJHF. Additionally, a TNF-α-induced alveolar epithelial cell barrier injury model was employed to explore the molecular mechanisms underlying QJHF's protective effects. Transcriptomics combined with network analysis was utilized to identify the active components and mechanisms of action for QJHF. Molecular docking and molecular dynamics analyses elucidated the binding interactions between Ginsenoside Rb1 (GRb1) and target proteins, while the application of Nrf2 inhibitor and siRNA clarified the role of Nrf2 activation in GRb1-mediated alveolar barrier protection.

RESULTS:

QJHF significantly ameliorates Klebsiella pneumoniae-induced pneumonia in mice by improving lung tissue damage, reducing inflammatory cell infiltration, and decreasing levels of pro-inflammatory factors such as TNF-α, IL-1β, and IL-6. Additionally, QJHF upregulates the expression of cell junction proteins ZO-1 and OCLN, thereby protecting the alveolar epithelial barrier. Similarly, QJHF mitigates LPS-induced lung damage, inflammation, and alveolar epithelial barrier dysfunction. Through integrating serum component profiling, network pharmacology, and lung transcriptomics revealed that 12 constituents in QJHF may interact with Nrf2 to modulate oxidative stress and apoptosis signaling pathways. Both in vitro and in vivo studies demonstrate that GRb1, one of the 12 components, significantly protects against TNF-α-induced alveolar epithelial cell barrier dysfunction and LPS-induced lung inflammation and alveolar barrier damage in mice. Furthermore, GRb1 can inhibit TNF-α-induced ROS levels and apoptosis in alveolar epithelial cells. Molecular dynamics stimulation and luciferase assays demonstrate that GRb1 can bind to and activate Nrf2, promoting its interaction with antioxidant response elements. Additionally, rotenone can counteract the protective effect against apoptosis in the alveolar epithelial cell barrier by increasing cellular ROS levels. Similarly, siRNA can significantly impair GRb1's protective effects against TNF-α-induced damage to the alveolar epithelial cell barrier. Nrf2 inhibitors notably attenuated GRb1's amelioration of LPS-induced lung inflammation and alveolar barrier damage in mice.

CONCLUSION:

This study confirms that QJHF and its active component GRb1 can activate Nrf2 to inhibit oxidative stress and apoptosis in alveolar epithelial cells, thereby protecting the alveolar epithelial barrier and ameliorating pulmonary inflammation and damage in mice with pneumonia.

2026-01-01·FISH & SHELLFISH IMMUNOLOGY

Regulatory mechanism of the AMPK-Nrf2-Keap1 pathway in hemoglobin-induced oxidative damage in grass carp (Ctenopharyngodon idella)

Article

作者: Qin, Zhendong ; Li, Ningjing ; Song, Jialing ; Yang, Yan ; Lin, Li ; Yao, Minshan ; Tian, Ye

Hemorrhagic infection or tissue injury typically leads to hemolysis and the release of hemoglobin (Hb) into tissues, which disrupts the redox balance. The nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2) is crucial in maintaining and regulating cellular redox homeostasis. However, the regulatory mechanism of Nrf2 in Hb-induced oxidative stress in grass carp remains unclear. This study employed a grass carp hemolysis model induced by phenylalanine (PHZ) injection to systematically investigate the regulatory mechanisms of Nrf2 in terms of hemolysis-induced damage. The histopathological results showed that PHZ-induced hemolysis caused Hb accumulation and increased the production of reactive oxygen species (ROS), and induced collagen fiber deposition and increased 4-hydroxynonenal (4-HNE) deposition in the head kidney. Western blotting (WB) and qRT-PCR analysis data revealed that PHZ-induced hemolysis significantly upregulated the expression of antioxidative-related genes through the activation of the Nrf2 signaling pathway. The RNA sequencing results further revealed that the PHZ-induced hemolysis significantly activated the transcriptional levels of the Nrf2 pathway and enriched the ferroptosis, autophagy, apoptosis, and necroptosis signaling pathways. Moreover, the in vitro experimental results demonstrated that the addition of hemin activated the expression of the Nrf2 signal pathway-mediated genes, and further increased the transcription of inflammation and cell death-related genes. The supplementation of Nrf2 activators could mitigate Hb-induced cell damage, while the addition of Nrf2 inhibitors further exacerbated Hb-induced cell injury. This study suggests that Nrf2 signaling plays an important regulatory role in protecting against Hb-induced oxidative damage in the head kidney of grass carp.

项与 NRF2抑制剂(Dracen) 相关的新闻（医药）

2026-04-29

·药靶孺子牛

Cancer Discov（IF=33.3）：共价变构分子胶VVD-065结合KEAP1加速NRF2降解抗肿瘤，并增敏化疗和放疗

NRF2转录因子过度激活在多种实体瘤中频繁观察到，突显了NRF2作为一个潜在的治疗靶点。NRF2的功能是维持氧化稳态和重编程细胞代谢，NRF2活性高的肿瘤表现出对NRF2的依赖性以及对化疗/放疗的耐药性。在没有细胞应激的情况下，NRF2的表达在蛋白质水平上受到KEAP1和Cullin3（CUL3）E3泛素连接酶复合物的限制。KEAP1作为CUL3支架上的底物适配蛋白，直接结合并定位NRF2以便进行泛素化。数百种细胞应激源，包括活性氧和亲电性的外源物质、脂质和代谢物，会使KEAP1-CUL3介导的NRF2降解失活。积累的NRF2蛋白随后进入细胞核，激活约300个细胞保护基因的转录。癌症的演化倾向于NRF2激活，因为NRF2能促进氧化还原稳态、代谢重编程、免疫抑制以及对化疗、放疗和免疫检查点抑制剂的耐药性。然而，诸如NRF2等转录因子难以成药，迄今为止，尚无直接拮抗NRF2的疗法存在。 KEAP1蛋白包含27个半胱氨酸，其中几个作为传感器检测氧化应激以及各种亲电代谢物和外源物质。对这些半胱氨酸的亲电攻击会使KEAP1介导的NRF2降解失活。Cys151是KEAP1中研究最深入的特征性传感器半胱氨酸，并已成为大量药物研发工作的主题。 2026年4月24日，Vividion Therapeutics公司研究团队在Cancer Discovery（IF=33.3）发表题为“A Covalent Allosteric Molecular Glue Suppresses NRF2-Dependent Cancer Growth”的文章，报道了首个通过共价变构分子胶机制抑制NRF2功能的抑制剂VVD-065，它通过靶向KEAP1的Cys151增强KEAP1-CUL3相互作用，加速NRF2降解，从而在NRF2依赖性癌症中表现出强效的单药抗肿瘤活性，并能增敏化疗和放疗。一、主要内容在此，作者描述了VVD-065的特征，这是首个通过一种前所未有的变构分子胶水机制起作用的NRF2抑制剂。在没有应激或突变的情况下，NRF2会被KEAP1-CUL3泛素连接酶复合物快速降解。VVD-065特异性且共价地结合KEAP1上的Cys151，这反过来促进KEAP1-CUL3复合物的形成，导致NRF2降解增强。先前报道的靶向Cys151的化合物会减少KEAP1-CUL3相互作用并稳定NRF2，从而确立KEAP1_Cys151作为KEAP1-CUL3复合物和NRF2稳定性的一个可调节调控点。VVD-065抑制NRF2依赖性肿瘤生长，并使癌症对化疗/放疗增敏，支持一项正在进行的I期临床试验（NCT05954312）。二、主要结果 1、能够激活KEAP1的共价配体的鉴定通过化学蛋白质组学筛选，研究人员鉴定出VVD-944等靶向KEAP1 Cys151的化合物，并进一步优化得到VVD-065。与已知的KEAP1抑制剂不同，VVD-065在NRF2激活的KYSE70细胞中能显著降低NRF2蛋白水平、抑制其转录活性并下调其靶基因表达，且该作用依赖于KEAP1 Cys151、CUL3及蛋白酶体活性，同时对KEAP1具有高度选择性。图1 VVD-065药理学特征的鉴定 2、VVD-065活性的结构和机制评估 VVD-065与KEAP1 BTB结构域的共晶结构显示，其共价结合Cys151并诱导构象变化，使KEAP1的构象转变为更有利于与CUL3结合的状态。生化实验证实，VVD-065能增强KEAP1与CUL3的相互作用，而抑制剂Bardoxolone则削弱该相互作用。邻近标记实验进一步证明，VVD-065处理增加了KEAP1临近蛋白中CUL3的丰度。图2 VVD-065对KEAP1 Cys151具有高度选择性 3、VVD-065的活性需要KEAP1-NRF2相互作用 VVD-065介导的NRF2降解依赖于KEAP1与NRF2之间保留残余的结合能力。在携带完全破坏二者结合的KEAP1或NRF2突变的细胞系中，VVD-065无法有效降解NRF2，表明其功能需要完整的KEAP1-NRF2结合界面。图3 VVD-065稳定KEAP1-CUL3复合物的形成 4、VVD-065表现出抑制癌细胞生长的效果在非贴壁（3D球体）培养条件下，VVD-065能有效抑制NRF2依赖性癌细胞的生长，且其抗增殖效应与NRF2降解程度和ARE-Luc抑制率（Imax）密切相关。对一系列细胞系的分析显示，只有那些对VVD-065具有药效学响应（即NRF2蛋白水平显著下降）的细胞系才表现出生长抑制。图4 VVD-065在体内表现出抗肿瘤效应 5、VVD-065在体内表现出抗肿瘤效应在KYSE70等异种移植瘤模型中，口服VVD-065能够剂量依赖性地实现肿瘤内KEAP1 Cys151的高效结合、降低NRF2靶基因和蛋白的表达，并显著抑制肿瘤生长。在109个患者来源的异种移植模型（PDX）中，VVD-065在多种NRF2通路突变的肿瘤中观察到肿瘤生长抑制（TGI）效应，但不同模型间的响应存在差异：部分模型同时有药效学和TGI响应，部分无响应，还有部分虽有NRF2降解却无TGI效应。图5 VVD-065在PDX模型中表现出抗肿瘤效应 6、VVD-065在同基因原位模型中表现出强效抗肿瘤作用在KLN-205同基因原位肺癌模型中，尽管该细胞在体外3D球体实验中对VVD-065不敏感，但VVD-065治疗仍显著延长了小鼠的中位总生存期，并在同基因异位模型中也显示了中等但显著的生存获益。图6 VVD-065在同基因移植模型中表现出强效抗肿瘤作用 7、VVD-065与化疗和放疗联合具有协同增效作用在多种鳞癌模型中，VVD-065与顺铂、白蛋白结合型紫杉醇、5-FU、吉西他滨等化疗药物联用显示出强大的联合增效作用。此外，在免疫 competent 小鼠模型中，VVD-065与放疗联合也显示出近完全的肿瘤生长抑制效果，表明其能增敏多种标准治疗方案。图7 VVD-065使肿瘤对化疗和放疗增敏三、总结为了寻找其他结构独特的KEAP1抑制剂类别，本研究启动了一项基于化学蛋白质组学筛选的药物发现活动，旨在鉴定能够激活NRF2以治疗自身免疫性疾病的KEAP1 Cys151配体。出乎意料的是，在我们早期先导化合物的优化过程中，我们发现了一些选择性的KEAP1 Cys151反应性分子，它们变构激活而非抑制KEAP1。这些分子通过一种新颖的分子胶水机制发挥作用，该机制的定义是它们能够稳定现有的蛋白质-蛋白质相互作用，特别是增强KEAP1:CUL3相互作用，从而加速NRF2降解。在此，作者报告了高选择性、强效且体内有效的新型NRF2抑制剂的鉴定、优化、作用机制和抗肿瘤表型。总之，作者报道了首个KEAP1依赖性的、变构分子胶水降解剂的NRF2降解剂，该降解剂在NRF2激活的癌症中显示出强大的单药治疗反应，并有效地使化疗耐药的肿瘤对化疗增敏。参考文献 https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1187

2026-04-27

·闻研学术科研服务

点击上方蓝色文字关注↑↑↑↑↑ 01 标题相关原标题：3-n-Propionyl Zaluzanin C from Saussurea involucrata alleviates inflammation and oxidative stress: potential involvement of the NRF2 signaling pathway 译题：雪莲中 3 - 正丙酰基泽兰内酯 C 通过 NRF2 信号通路缓解炎症与氧化应激 2 发布相关杂志：《Phytomedicine》 IF: 8.3 分区：中科院一区 DOI: https://DOI：10.1016/j.phymed.2026.158207 发表时间：2026 年 4 月 15日后台回复获取PDF：260426 研究背景炎症与氧化应激是众多慢性疾病发生发展的核心病理过程，二者相互促进、形成恶性循环，共同推动肿瘤、心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病等多种疾病的进程。目前临床常用的抗炎、抗氧化药物多存在副作用明显、长期使用易耐药等问题，因此从天然产物中寻找能够同时阻断炎症与氧化应激、安全性高的活性化合物，成为药物研发的重要方向。雪莲（Saussurea involucrata）是传统名贵药用植物，其倍半萜内酯类成分是主要活性物质，具有良好的抗炎与抗氧化潜力，但其中多数新型化合物的药理活性与作用机制仍未被系统挖掘。3-n-Propionyl Zaluzanin C（NPZC）是从雪莲中分离得到的新型倍半萜内酯化合物，结构独特，但其是否具有抗炎、抗氧化活性，以及通过何种信号通路发挥作用，目前尚未见报道。 NRF2 是调控细胞氧化还原平衡的核心转录因子，可通过启动下游抗氧化基因表达清除活性氧（ROS），并间接抑制 NF-κB 介导的炎症通路，是打破 “炎症 - 氧化应激” 恶性循环的关键靶点。探究天然产物能否通过激活 NRF2 通路实现抗炎与抗氧化双重功效，具有重要的科研与转化价值。近日，河南大学联合中国科学院昆明植物研究所研究团队在《Phytomedicine》杂志发表了以 “3-n-Propionyl Zaluzanin C from Saussurea involucrata alleviates inflammation and oxidative stress: potential involvement of the NRF2 signaling pathway” 为题的文章，揭示了雪莲新型化合物 NPZC 通过激活 NRF2 信号通路、增强细胞抗氧化能力，进而间接抑制 NF-κB 通路、阻断炎症与氧化应激恶性循环的全新机制。 01 研究方法 1. 化合物分离与结构鉴定从天山雪莲地上部分提取，经 ODS、硅胶、Sephadex LH-20 柱色谱及半制备 HPLC 分离得到新化合物NPZC。采用 NMR、HR-ESI-MS、ECD、旋光等手段完成结构解析，确定为新的愈创木烷型倍半萜内酯。 2. 网络药理学分析检索炎症相关靶点与雪莲倍半萜内酯作用靶点，取交集获得共同靶点。构建 PPI 网络，筛选核心靶点：NFKB1、NFE2L2（NRF2）、MAPK14、TLR4等。富集分析提示NRF2、NF-κB、MAPK为关键通路。 3. 体外细胞实验抗炎模型：LPS 诱导 RAW264.7 巨噬细胞炎症模型；设置 NPZC（5、10、20 μM）干预。氧化应激模型：H₂O₂诱导 HepG2 氧化损伤模型；设置 NPZC（10、20、40 μM）干预。检测指标：细胞毒性（CCK8、MTT）炎症因子：TNF-α、IL-6、NO、iNOS、COX-2 氧化指标：ROS、MDA、SOD、CAT、GSH、线粒体膜电位（JC-1）信号通路：NRF2 核转位、HO-1、NQO1、NF-κB（p-P65、p-IκBα）、MAPK 分子机制：NRF2 抑制剂 ML385、NRF2 siRNA 沉默、分子对接、CETSA 细胞热位移实验。 4. 体内斑马鱼模型氧化损伤模型：AAPH 诱导斑马鱼氧化应激。炎症模型：LPS 诱导斑马鱼炎症。检测：存活率、心率、卵黄囊面积、ROS 荧光、AO 细胞凋亡、NRF2 及下游基因表达。 5. 分子与蛋白实验 qPCR、Western blot、免疫荧光、分子对接（AutoDock）、CETSA。 02 研究结果 1. NPZC 是雪莲中分离的新倍半萜内酯结构为3-n-Propionyl Zaluzanin C，在 C-3 位有独特丙酰基修饰，为新化合物。 2. NPZC 显著抑制 LPS 诱导的炎症反应剂量依赖性降低NO、TNF-α、IL-6。下调iNOS、COX-2 mRNA 与蛋白。降低 LPS 诱导的 ROS 升高，恢复线粒体膜电位。 3. NPZC 显著改善 H₂O₂诱导的氧化应激清除 ROS，升高SOD、CAT、GSH，降低 MDA。恢复线粒体膜电位，减轻氧化损伤。 4. NPZC 不直接抑制 NF-κB，而是通过激活 NRF2 间接抗炎 NPZC 可降低 p-P65、p-IκBα，但TNF-α 激活可逆转该作用，说明非直接抑制 NF-κB。 NPZC直接结合 NRF2 与 KEAP1，提高 NRF2 稳定性。促进 NRF2 核转位，上调HO-1、NQO1。 NRF2 抑制（ML385）或沉默可完全抵消 NPZC 抗炎抗氧化作用。 5. NPZC 在斑马鱼体内验证疗效降低 AAPH 诱导的 ROS 与细胞凋亡。减轻 LPS 诱导的心动过速、卵黄囊肿大、炎症因子升高。体内激活 NRF2，上调 HO-1、NQO1、SOD、CAT。 6. 作用通路总结NPZC → 激活 NRF2 通路 → 增强抗氧化 → 清除 ROS → 间接抑制 NF-κB → 减轻炎症 → 打破炎症–氧化应激恶性循环。 03 研究总结本研究从天山雪莲中发现并鉴定新化合物 NPZC，首次证实其具有强效抗炎 + 抗氧化双重活性。机制上，NPZC不直接抑制 NF-κB，而是直接结合并激活 NRF2 信号通路，促进 NRF2 核转位，上调 HO-1、NQO1 等抗氧化蛋白，增强细胞抗氧化能力、清除 ROS；通过降低氧化压力，间接抑制 NF-κB 炎症通路，从而阻断 “炎症 — 氧化应激” 的恶性循环。体外细胞与体内斑马鱼模型共同证实，NPZC 通过NRF2 依赖性途径发挥保护作用，为雪莲的传统药效提供科学解释，也为抗炎抗氧化新药提供先导化合物。创新点新化合物：首次报道雪莲中新倍半萜内酯 NPZC，结构新颖，活性明确。新机制：首次揭示 NPZC通过 NRF2 间接抑制 NF-κB，而非直接阻断炎症通路。新靶点：证实 NRF2 是 NPZC 发挥抗炎 + 抗氧化双功能的核心靶点。新模式：阐明 “氧化应激→炎症→更严重氧化应激” 的恶性循环可由 NRF2 通路阻断。新证据：体内外一致验证，斑马鱼模型提供直观、快速的药效支持启示 1. 药物开发启示 NPZC 可作为NRF2 激动剂先导化合物，开发抗炎、抗氧化、器官保护新药。可用于炎症相关疾病：急性肺损伤、肠炎、肝损伤、神经炎症、代谢疾病等。 2. 科研启示氧化应激与炎症相互放大，NRF2 是关键交叉调控节点。天然倍半萜内酯是 NRF2 调节剂的重要来源。 “先抗氧化、后抑炎症” 是更安全的抗炎策略。 3. 中医药启示科学阐释天山雪莲祛风湿、消肿、抗炎、抗氧化的传统功效。为民族药现代化提供 “新化合物 — 新靶点 — 新机制” 研究范式。 4. 转化启示可进一步做小鼠模型、药代、制剂开发，向抗炎抗氧化候选药推进。可开发成功能食品、护肤品、抗炎护肝产品。 END 识别二维码关注我们国家自然科学基金、省市级基金申报指导；高分文章，实验设计、实验方法指导；毕业论文、SCI、中文核心、科研论文指导等。（可扫描上方二维码联系我们）版权声明：本公众号推送文章仅作学术交流之用，本文原创表明为原创编译，非声张版权，版权归文章作者所有，侵删！点分享点收藏点在看点点赞点击这里阅读原文

2026-04-23

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性别特异性免疫治疗要来了？DGAT1 成关键靶点

今日速看 1. 线粒体 iNOS 调控免疫代谢新机制 - Nature Metabolism 揭示 iNOS 通过抑制 IRG1 酶活性阻断衣康酸产生，为炎症性疾病治疗提供新靶点 2. DGAT1 介导性别特异性抗肿瘤免疫 - 发现 DGAT1 在三酰甘油合成中的关键作用，男性 CD8+ T 细胞依赖 DGAT1 隔离毒性脂质，女性则不然 3. NRF2 激活肿瘤的半胱氨酸代谢脆弱性 - NRF2 诱导的胱氨酸摄取驱动半胱氨酸 - 糖代谢物形成，导致代谢脆弱性和毒性 🔬 顶级期刊最新进展⭐ 线粒体 iNOS 通过与 IRG1 相互作用阻断衣康酸产生期刊： Nature Metabolism (2026-04-10)链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01493-0DOI： 10.1038/s42255-026-01493-0 核心机制：诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在活化巨噬细胞中发挥非经典功能。传统认知中，iNOS 主要负责产生一氧化氮（NO）介导抗菌免疫，但 Diotallevi 等人的研究发现 iNOS 可直接与免疫应答基因 1（IRG1，又称 ACOD1）形成蛋白复合物。 IRG1 是线粒体定位的酶，负责将柠檬酸转化为衣康酸（itaconate）。衣康酸是重要的免疫代谢物，具有抗炎和抗菌活性。研究发现 iNOS 通过蛋白 - 蛋白相互作用直接抑制 IRG1 的酶活性，而非通过 NO 依赖的翻译后修饰。具体分子机制包括： iNOS 的氧合酶结构域与 IRG1 的催化结构域直接结合这种结合改变 IRG1 的底物结合口袋构象，降低柠檬酸亲和力抑制作用不依赖于 iNOS 的催化活性，突变失活的 iNOS 仍能抑制 IRG1 在 LPS 刺激的巨噬细胞中，iNOS 缺失导致衣康酸水平显著升高转化意义：这一发现为炎症性疾病和自身免疫病治疗提供新策略：靶向 iNOS-IRG1 相互作用界面可调控衣康酸水平衣康酸衍生物（如 4-OI）已在临床试验中显示抗炎活性在脓毒症、类风湿关节炎等疾病中，精确调控衣康酸产生可能优于完全抑制或激活该机制可能解释为何 iNOS 抑制剂在某些炎症模型中效果有限⭐ DGAT1 介导性别特异性 CD8+ T 细胞抗肿瘤反应期刊： Nature Metabolism (2026-03-20)链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01462-7DOI： 10.1038/s42255-026-01462-7 核心机制：该研究揭示二酰甘油酰基转移酶 1（DGAT1）在三酰甘油（TAG）合成中调控 CD8+ T 细胞抗肿瘤免疫的性别二态性。分子机制细节：雄性小鼠中：雄激素受体（AR）信号通路上调 DGAT1 表达 DGAT1 催化游离脂肪酸与二酰甘油合成 TAG TAG 在脂滴中隔离毒性氧化脂质（如氧化胆固醇、溶血磷脂）保护 CD8+ T 细胞免受脂质过氧化和铁死亡维持线粒体膜完整性和电子传递链功能增强肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的效应功能雌性小鼠中：雌激素信号抑制 AR-DGAT1 轴 DGAT1 表达水平较低 CD8+ T 细胞依赖线粒体脂肪酸氧化（FAO）供能 DGAT1 缺失反而增强线粒体功能促进记忆性 T 细胞分化肿瘤控制能力不受影响甚至增强关键实验验证：单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析 GSE307220 数据集 DGAT1 条件性敲除（Cd8a-Cre;Dgat1fl/fl）验证性别特异性表型脂质组学显示雄性 T 细胞中 TAG 积累与氧化脂质减少相关过继性 T 细胞治疗模型中，雄性供体 DGAT1 缺陷 T 细胞抗肿瘤能力显著下降剂量/时间效应： DGAT1 抑制剂（T863）处理 24 小时后，雄性 T 细胞活力下降 40% 高脂饮食（HFD）喂养 8 周加剧性别差异睾酮补充可逆转雌性 T 细胞对 DGAT1 抑制的敏感性人类相关性分析：分析癌症患者队列（TCGA）显示男性患者 DGAT1 表达与预后正相关黑色素瘤患者中，男性 TIL 的 TAG 水平高于女性免疫检查点抑制剂（anti-PD-1）疗效在 DGAT1 高表达男性患者中更佳转化意义：理论价值：首次揭示脂代谢酶的性别二态性调控抗肿瘤免疫挑战"一线粒体功能越强，T 细胞效应功能越好"的传统认知提出脂滴作为毒性脂质隔离器的新概念临床应用前景：男性癌症患者可能从 DGAT1 激活剂中获益女性患者可能更适合线粒体代谢增强策略为性别特异性免疫治疗提供理论基础潜在药物靶点： DGAT1 小分子调节剂（激活剂/抑制剂）雄激素受体拮抗剂与免疫治疗的联合策略脂滴形成调控剂市场价值：癌症免疫治疗市场 2026 年预计达 1500 亿美元性别特异性治疗策略可能占据 20-30% 市场份额 DGAT1 靶点药物开发尚处早期，竞争格局良好⭐ Drowning in cysteine：NRF2 激活肿瘤的代谢脆弱性期刊： Nature Metabolism (2026-04-07)链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01511-1DOI： 10.1038/s42255-026-01511-1 核心机制：核因子 E2 相关因子 2（NRF2）是细胞抗氧化反应的主调控因子，在多种癌症中异常激活。Brain 和 Vigil 等人的研究发现 NRF2 激活导致半胱氨酸代谢重编程，产生意想不到的代谢脆弱性。分子机制细节： NRF2 诱导胱氨酸摄取： NRF2 结合 SLC7A11（系统 Xc-转运蛋白）启动子上调胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白表达细胞内胱氨酸水平升高 5-10 倍半胱氨酸 - 糖代谢物形成：过量半胱氨酸与葡萄糖代谢中间产物发生非酶促反应形成半胱氨酸 - 果糖、半胱氨酸 - 核酮糖等加合物这些代谢物作为"汇（sink）"消耗游离半胱氨酸干扰正常蛋白质合成和翻译后修饰代谢脆弱性产生：半胱氨酸耗竭影响谷胱甘肽（GSH）合成细胞对氧化应激敏感性增加铁死亡（ferroptosis）易感性升高在葡萄糖限制条件下，肿瘤细胞活力显著下降关键实验验证：代谢流分析显示半胱氨酸 - 糖代谢物占细胞内半胱氨酸库的 30-50% NRF2 抑制剂（ML385）处理可逆转代谢物积累 SLC7A11 敲低细胞对半胱氨酸剥夺更敏感转化意义：理论价值：揭示 NRF2 激活的"双刃剑"效应：既增强抗氧化能力，又产生代谢脆弱性发现半胱氨酸 - 糖代谢物这一新型代谢物类别为癌症代谢重编程研究提供新视角临床应用前景： NRF2 高表达肿瘤（如肺鳞癌、头颈癌）可能对半胱氨酸剥夺疗法敏感联合 SLC7A11 抑制剂与葡萄糖限制可能产生协同效应半胱氨酸酶（如 L-半胱氨酸酶）可能成为新型抗癌药物潜在药物靶点： SLC7A11 抑制剂（如 erastin 衍生物） NRF2-KEAP1 相互作用抑制剂半胱氨酸代谢酶调节剂市场价值： NRF2 靶点药物研发竞争激烈，多家药企布局代谢疗法市场预计 2030 年达 100 亿美元联合治疗策略可能提高现有药物疗效💊 新药研发动态药物名称靶点/机制研发阶段企业亮点 4-OI 衍生物衣康酸受体激动剂 II 期临床 Multiple Sclerosis Therapeutics 抗炎活性，靶向 iNOS-IRG1 轴 T863 类似物 DGAT1 调节剂临床前性别特异性免疫治疗初创公司首个性别特异性免疫代谢调节剂 ML385 NRF2 抑制剂 I 期临床多家药企靶向 NRF2 高表达肿瘤 L-半胱氨酸酶半胱氨酸剥夺疗法临床前代谢疗法公司靶向 NRF2 激活肿瘤脆弱性🎯 研发趋势分析科研灵感方向免疫代谢性别二态性研究 DGAT1 研究揭示性别激素对免疫细胞代谢的调控可探索其他代谢酶（如 CPT1A、ACC1）的性别差异为精准免疫治疗提供新方向衣康酸代谢网络调控 iNOS-IRG1 相互作用发现开辟新研究领域可筛选 iNOS-IRG1 相互作用小分子抑制剂衣康酸衍生物在炎症性疾病中的应用前景广阔代谢物 - 蛋白质非酶促修饰半胱氨酸 - 糖代谢物发现提示代谢物与蛋白质可能存在广泛非酶促反应可系统筛选其他氨基酸 - 代谢物加合物可能发现新的翻译后修饰类型投资热点方向性别特异性免疫治疗市场空白，竞争少可提高现有免疫治疗疗效专利布局空间大代谢脆弱性靶向疗法 NRF2、KEAP1 突变肿瘤普遍存在联合治疗潜力大生物标志物明确，患者分层清晰衣康酸通路药物抗炎、抗肿瘤双重潜力 4-OI 已显示临床安全性适应症广泛（自身免疫病、癌症、感染）💰 融资动态免疫代谢初创公司： 2026 Q1 多家聚焦免疫代谢的公司完成 A 轮融资，总金额约 1.5 亿美元性别医学基金：首个专注于性别特异性治疗的 VC 基金成立，规模 3 亿美元数据来源：PubMed、Nature Metabolism、Nature 官网关注"代谢新知"公众号专业 · 严谨 · 高效 · 有趣

100 项与 NRF2抑制剂(Dracen) 相关的药物交易

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