Anti CD19 CAR-T (Beijing Pregene )

CAR-T细胞疗法是一种基于免疫治疗的新型治疗方法，它利用重组DNA技术将人工合成的抗体结合到T细胞表面，使T细胞能够识别和攻击肿瘤细胞。CAR-T细胞疗法是一种个性化治疗方法，需要从患者中采集T细胞，进行基因改造后再注入患者体内。CAR-T细胞疗法的发展经历了多年的研究和临床试验，近年来取得了令人瞩目的成果。今年截止至7月26日，共有18种CAR-T药物向CDE递交IND申请，详情如下：HY004细胞注射液双靶点CAR-T细胞治疗产品（HY004细胞注射液），是一种靶向人CD22和CD19抗原的嵌合抗原受体修饰的T淋巴细胞注射液（CAR-T），是在体外利用慢病毒载体对患者自身T细胞进行基因修饰后而制备的细胞制剂，具有独特设计的 LOOP CAR结构，可以直接识别靶细胞表面CD19和CD22分子，能够同时靶向双抗原，靶向杀伤效果更强，并通过减少肿瘤细胞的抗原逃逸而减少疾病复发和保持疗效持久。合源生物COMPANY合源生物创立于2018年6月，是细胞与基因创新技术驱动的新一代生物医药企业，深度合作国家一流院所与临床研究中心，构建以CAR技术平台、iPSCs技术平台以及基因编辑技术平台等为核心的国际化新药研发创新体系，专注于免疫细胞治疗等创新型药物研发和商业化，致力于打造全球领先的细胞治疗药物研发、临床转化与商业化平台。公司管线CT041自体CAR-T细胞注射液CT041自体CAR-T细胞注射液是国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞疗法。Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。CT041，一种靶向Claudin18.2（CLDN18.2）蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。科济药业COMPANY科济药业是一家在中国及美国拥有业务的生物制药公司，主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法。科济药业的核心技术包括基因组学、蛋白质组学、生物信息学和化学合成等方面，同时公司还拥有先进的药物研发和生产能力。目前，公司正在进行多个临床研究项目，其中包括针对多种癌症类型的治疗方案。公司管线靶向BCMA-CD19的安全型嵌合抗原受体T细胞注射液今年3月，湖南思为康医药有限公司的“靶向BCMA-CD19的安全型嵌合抗原受体T细胞注射液”IND获受理。据CDE官网公示，今年5月30日该药物获得临床试验默示许可，适应症为复发、难治性多发性骨髓瘤，后续将通过完成一期、二期、三期临床实验实现产品上市，力争推出湖南第一款CAR T细胞治疗上市产品。思为康医药COMPANY湖南思为康医药有限公司（以下简称思为康）成立于2018年6月，以“造福更多白血病和恶性肿瘤患者”为使命，是一家致力于细胞免疫治疗的高科技企业，尤其是在嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）方面的开发及临床治疗应用。公司自2018年12月开始与国内多家大型三甲医院血液科合作开展复发难治性白血病的CAR-T 治疗临床研究，已有数十例接受治疗的患者成功治愈出院。思为康将在血液肿瘤及实体瘤的细胞免疫治疗上不遗余力地加大投入，将时刻站在生物医学技术研究领域的前沿，用最先进的生物技术和产品解除病患痛苦、提高患者生命质量、造福社会，努力在未来几年里成为国内细胞免疫治疗领域里的领跑者。公司目前暂未披露管线。CBG002 CAR-T细胞注射液2023年3月7日，康佰裕生物的CBG002 CAR-T细胞注射液的IND已经获得受理。专利显示，该BCMA CAR-T可能为人CD8先导肽、BCMA scFv、人CD8铰链跨膜区、人4-1BB胞内区、人CD3ζ胞内区、P2A肽、人CD27所组成的四代BCMA，最大特色是实现4-1BB和CD27两种共刺激信号通路的非偶联式激活。且CBG002 CAR-T细胞注射液是使用全球首创临床级规模化生产精纯逆转录病毒制备的，适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤。且CDE官网公示，此药于今年5月30日获得临床默示许可。康佰裕生物COMPANY康佰裕是由海内外知名科学家联合创办的集研发、生产和销售于一体的高科技生物医药创新企业，其核心团队由多名国际知名的医学科学家组成；公司通过引入全球领先的肿瘤免疫精准治疗技术平台,致力于推动新一代肿瘤免疫精准治疗技术的临床应用转化，创建具有全球影响力的、创新的、抗肿瘤免疫精准治疗的生物科技公司。  公司管线BD001细胞注射液3月22日，由宾德生物提交的"BD001细胞注射液"临床试验申请获得受理，但目前暂没有关于BD001细胞注射液这款药物的靶点及适应症官方信息披露。关注公众号细胞基因研究圈，我们将密切关注该药的后续研发成果。宾德生物COMPANY宾德生物集团（BindeBio）成立于2015年，深圳宾德生物技术有限公司为控股公司。宾德生物得到深圳市政府的大力支持，与中科院及全国多家权威医院建立了广泛的深度合作，是以免疫细胞治疗癌症为主要业务的生物科技集团公司。宾德生物以国际上领先的CAR-T和TCR-T免疫细胞技术为基础，致力于免疫疗法的研发和上市。公司管线SENL101自体T细胞注射液SENL101自体T细胞注射液（简称“SENL101”）针对CD7阳性T细胞起源的血液淋巴系统恶性疾病开发的 CAR-T产品，CD7阳性的恶性肿瘤大多属于高侵袭性淋巴瘤或者白血病，病程进展快，预后差，大部分患者化疗缓解后短期内就发生复发。根据2022 ASH公布的数据，在复发/难治性T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（R/R T-ALL/LBL）患者中，中位随访时间为206(45-574)天，在第28天，95.8%（46/48）患者的骨髓/外周血（BM/PB）实现了最小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解（CR）。53名患者的18个月总生存(OS)率和无事件生存(EFS)率分别为75.0%和53.1%。此药已于六月获得临床试验默示许可。森朗生物COMPANY河北森朗生物科技有限公司成立于2016年，是专注于创新型免疫细胞治疗药物研发、应用的高科技生物医药企业。公司目前已拥有5000㎡参照国际标准建设的研发生产基地，甄选组合了国际一流的CAR-T研发、生产、检测设备，已建成一站式自主基因细胞药物研发和产业化平台、纳米抗体开发和筛选平台，掌握规模化质粒制备、慢病毒载体制备、原代免疫细胞制备等核心技术，是中国北方最大的全产业链CAR-T研发生产转化平台；公司主导产品“CAR-T细胞免疫治疗恶性肿瘤I 类新药”，拥有多项自主知识产权，在急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤治疗上产生了令人惊艳的治疗结果。公司管线抗CD30嵌合抗原受体自体T细胞注射液4月10日，明慧基因的抗CD30嵌合抗原受体自体T细胞注射液的临床试验申请获CDE受理。CD30又称TNFRSF8，是位于激活的淋巴细胞上的一种膜蛋白受体，是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，主要表达于霍奇金淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤等难治性疾病中，在正常细胞和组织表面表达非常低甚至不表达。目前，CD30-ADC已经改变了CD30阳性肿瘤的治疗现状，期待CD30 CAR-T在淋巴瘤治疗中的表现。明慧（南京）基因COMPANY明慧（南京）基因生物技术有限公司（以下简称“明慧基因”）成立于2021年，是一家专注于全球领先靶点的创新型生物医药公司，由国内外著名学府的博士团队及经验丰富的管理团队组成，致力于开发治疗肿瘤疾病、罕见病、免疫疾病和神经性疾病等领域的细胞治疗和基因治疗药物，具备丰富的新药研发经验。明慧基因凭借成熟的AAV、慢病毒载体基因治疗技术平台，建立了丰富的产品管线，包含CAR-T细胞治疗管线、PID基因新药管线、RP基因新药管线。其中霍奇金淋巴瘤CAR-T (ICAR30)项目的研发工作已经完成，并积累了10余例的临床研究数据，临床前动物试验已经完成初步试验，后面的动物试验正在进行中，预计9月份能够召开IND的第一次会议，有望从本质上治疗霍奇金淋巴瘤疾病，实现肿瘤治疗的可负担性、可及性和普及性，为患者带来新的曙光。未来我们将建立AAV重组疫苗（含抗新冠疫苗及其他）以及其他AAV载体单基因遗传疾病(如针对脊肌肉萎缩症的AAV载体基因治疗药物)的药物研发中心。公司管线该公司目前披露的暂时只有抗CD30嵌合抗原受体自体T细胞注射液这一款药物，已进入临床申请阶段。IM83嵌合抗原受体T细胞注射液（IM83 CAR-T细胞注射液）IM83 CAR-T细胞注射液于今年4月申请IND，并于6月底获得临床试验默示许可，这是艺妙神州获批的第4个CAR-T细胞药物临床批件，也是第一个用于治疗实体肿瘤的CAR-T细胞药物临床批件。作为艺妙神州新一代实体肿瘤CAR-T细胞产品，IM83在针对肝癌免疫抑制性强和CAR-T扩增能力弱的问题上，采用了全新的CAR分子设计，显著提高了CAR-T细胞在体内抑瘤的持续性，使其能更有效和持久地与肿瘤细胞战斗。在研究者发起的临床研究中，该产品展现出了积极的有效性和良好的安全性，被证实能够有效杀伤靶点阳性的肝癌细胞。艺妙神州COMPANY艺妙神州成立于2015年，总部位于北京，以“让癌症不再是绝症”为使命，致力于将创新的基因细胞药物技术应用于恶性肿瘤治疗。公司拥有一站式自主基因细胞药物研发和产业化平台，掌握规模化质粒制备、慢病毒载体制备、原代免疫细胞制备等核心技术，荣获全国颠覆性技术创新大赛总决赛最高奖优胜奖，获批国家药监局4项CAR-T药物临床试验批准通知书和北京首张基因细胞药物《药品生产许可证》，研发管线覆盖淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等血液肿瘤和肝癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌等实体肿瘤，已成为国内自主基因细胞药物领域的引领性创新平台。公司管线抗人CD70 T细胞注射液2023年4月19日，恒润达生自主研发的抗人CD70 T细胞注射液（代号：HR010，适应症：晚期/转移性肾癌）正式获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，紧接着在7月12日获得注册临床默示许可。作为国内首个获IND受理的CD70 单靶点CAR-T细胞治疗药物，标志着恒润达生在实体瘤CAR-T治疗研究上获得了重大突破。CD70是肿瘤坏死因子超家族成员之一，在多种恶性肿瘤尤其是肾癌中表达量高且阳性检出率高，成为治疗肾癌的兼具有效性和安全性的潜力靶点，目前全球有三款CD70 CAR-T细胞治疗产品获得IND批准进入注册临床以探索实体瘤的治疗。HR010是公司自主研发的一款靶向CD70的CAR-T细胞治疗产品。公司通过纳米抗体库筛选的全新CD70抗体序列，优化并验证了HR010的CAR结构和功能。HR010已在动物模型上显示出显著药效，达到完全清除肿瘤的效果，当体内肿瘤细胞被清除的小鼠被再次接种同样的肿瘤细胞后，肿瘤细胞的增殖继续被抑制，揭示HR010可在小鼠体内形成免疫记忆。恒润达声COMPANY恒润达生是一家专注于突破性免疫细胞治疗药物研发与生产的创新生物医药公司，主要聚焦恶性血液病和实体肿瘤等治疗领域。公司以CAR-T产品自主研发为先导，同步布局CAR-NK等国际前沿技术，形成了从早期研发到成熟临床试验阶段的产品管线布局，兼具梯次丰富性和技术前瞻性，是拥有4个1类创新型生物制品（CAR-T细胞治疗产品）注册临床批件且同时推进的创新医药企业。公司管线靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液2023年5月6日，上海邦耀生物的两款名为“靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液”（研发代号分别为：BRL-301、BRL-301A）产品的临床试验申请（IND），正式取得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的受理。邦耀生物的两款CD19 UCAR-T产品是基于自主研发的通用型细胞平台（TyUCell®）开发的全新一代UCAR-T产品，主要利用基因编辑技术改造异体免疫细胞，有效避免了异体细胞移植中可能存在的GVHD风险，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，真正实现了免疫细胞治疗产品的通用化。两款产品适应症分别针对B细胞恶性肿瘤、自身免疫系统疾病，其中BRL-301A也是全球首个针对自身免疫疾病的UCAR-T产品。上海邦耀生物COMPANY上海邦耀生物科技有限公司依托自主研发中心及与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，过去7年已产生100多项专利成果，有5个项目在8所知名医院开展研究者发起的临床试验，2个项目已获批IND，正式进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入IND申报阶段。其中，基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCART等项目已经取得优异临床效果，具有全球领先性，并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名学术期刊上发表多篇学术论文。邦耀生物已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台。公司管线靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞注射液GPRC5D 是 G 蛋白偶联受体家族 C 组 5 成员 D，属于一种孤儿受体，为 7 次跨膜蛋白，在多发性骨髓瘤细胞中特异性高表达，几乎不在正常组织上表达。GPRC5D 在 CD138+ 细胞上与 BCMA 呈独立表达。原启生物的靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞注射液（OriCAR-017）根据公布的数据，在剂量递升的Ⅰ期临床中，结果显示：在疗效方面，OriCAR-017治疗的客观缓解率（ORR）为100%，完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）率为60%。既往接受过抗BCMA CAR-T治疗的5例患者可进行疗效评估，2例达到sCR，2例达到VGPR，1例达到PR。在安全性方面，未出现剂量限制性毒性。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症和贫血。未报告神经系统毒性。所有患者均出现细胞因子释放综合征（CRS），有9例等级为1级，1例等级为2级。原启生物科技（上海）COMPANY原启生物成立于2015年，立足开拓创新，为全球未被满足的临床需求开发效价可及的药物，致力成为全球领先的肿瘤免疫治疗新药的创制者。原启生物斥资构建了协同增效的创新型产品研发技术平台，聚焦全球肝癌、卵巢癌、胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等未被满足的临床治疗需求，开发创新型、有临床价值的细胞药物和双抗是原启生物的长期发展战略。公司管线自体抗CLL-1嵌合抗原受体T细胞注射液百暨基因自体抗CLL-1嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）注射液临床试验申请（IND）已获受理。百暨基因自主研发的Anti-CLL1 CAR-T注射液用于治疗复发或难治性急性髓细胞白血病，其具有三个优势：一是抗体具有高特异性、高亲和力；二是持久、高效的癌细胞杀伤能力。三是安全性良好，具有可成药性。该注射液不仅提高了CAR-T的靶向性，而且在治疗疾病的同时不会对造血系统、免疫系统造成严重破坏。该药物已获得临床默示许可。广州百暨基因COMPANY广州百暨基因科技有限公司成立于2015年，为七喜集团控股子公司。公司在广州科学城建立了符合GMP规范的慢病毒和CAR-T的生产车间，研发生产设备价值超过3000万元，满足新药I期临床试验的条件。公司已就新一代 CAR-T 细胞治疗产品的结构序列、制备方法等核心技术申请了32项专利，其中PCT专利6项，授权发明专利10余项，建立了强大的知识产权壁垒。公司多项自主创新产品进入临床试验，已着手申报IND。其中针对AML的自体CAR-T产品在多中心IIT研究的10余例患者中表现出优秀的疗效和安全性；基于γδT的通用型细胞治疗产品解决了扩增和感染的难题，在动物实验中与自体CD19 CAR-T疗效相当。实体瘤方面，公司针对皮肤肿瘤和消化道肿瘤的CAR-T产品已经着手开展IIT研究。公司管线HD CD19 CAR-T细胞CD19 CAR-T细胞注射液就是华道生物研发管线的第一个产品，针对的靶点是CD19抗原。其治疗原理利用患者自身免疫细胞T细胞进行遗传修饰，靶向癌细胞表面上的称为CD19的分子。临床研究表明，经过HD CD19 CAR-T治疗的病人其回输的T细胞在体内能够长时间维持，并具有国外同类药物相当的治疗效果。华道（上海）生物医药COMPANY华道生物成立于2017年9月，专注于血液瘤和实体瘤自体CAR-T细胞治疗产品开发以及细胞免疫治疗产业全产业链自主创新。2019年10月，其首个细胞药物品种CD19-CART细胞获国家CDE批准开展临床试验。此外，还有多款CAR-T产品正在研发中。华道生物CAR-T细胞制品生产全产业链生产体系，涵盖工程菌发酵、质粒纯化、病毒包装、病毒纯化、T细胞获得、T细胞转染和T细胞扩增收获冷冻等全部相关工艺，已完成符合GMP标准的CAR慢病毒载体工程化生产体系的开发，正在进一步完善自主知识产权的CAR-T细胞制备工程化制备体系的开发。公司管线该公司目前披露的暂时只有HD CD19 CAR-T细胞注射液这一款药物。KQ-2003自体嵌合抗原受体T细胞注射液今年五月，科棋药业递交的“KQ-2003自体嵌合抗原受体T细胞注射液”IND申请受理。对于今年的这款新药，科棋目前还没有披露太多相关消息。此前，科棋药业研发的针对BCMA + CD19靶点的血液瘤CAR-T药物已进入二期临床，而去年递交IND申请的针对TM4SF1的实体瘤CAR-T药物也已受理，那么今年的新药是否会带来新的靶点呢？让我们拭目以待科棋药业COMPANY科棋药业是科医联创的全资子公司，主要针对CAR-T细胞免疫疗法的研发与临床应用。公司团队自2013年涉足精准免疫疗法领域，建立了完整的从抗体筛选到CAR-T制备的研究和生产平台，重点发展国际领先的原创性的治疗产品。目前已获得授权发明专利3项，美国授权发明专利2项，另申请中国发明专利1项。公司管线KT032细胞注射液KT032细胞注射液是南京卡提开发的一款基于DAP-CAR平台技术的新型多链CAR-T，适应症为晚期卵巢癌。卡提医学研发的DAP-CAR平台为T细胞提供天然免疫受体信号。该受体设计将识别功能区与激活功能区进行拆分，能够让T细胞在耦合激活和解耦静息状态中进行转换，维持T细胞在实体瘤肿瘤微环境中的CAR表达水平，避免CAR-T细胞耗竭和失能，从而使CAR-T发挥出更好的抗实体瘤疗效。南京卡提医学COMPANY南京卡提医学科技有限公司是一家处于临床阶段的新药研发公司。公司致力于治疗恶性实体肿瘤的新型CAR-T细胞药物的研发。依托公司先进的免疫受体库技术平台，卡提医学已成功开发多条针对恶性实体肿瘤的CAR-T一类新药研发管线，包括抵御肿瘤微环境的DAP-CAR-T、促持久抗耗竭的分泌型CAR-T、低成本快速生产制造的VIVO CAR、重定向TCR信号的TCR-T、双表位双靶向CAR-T，已申报国内外专利数三十八件，授权专利四件。公司管线MC-1-50细胞制剂MC-1-50是基于PrimeCARTM平台开发的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。临床前的研究显示，该候选产品较常规制备方案生产的产品显示出更高的疗效，更低的毒副作用，和更持久的体内保护效能。重庆精准生物的PrimeCARTM平台是为解决CAR-T高副反应和高费用两大痛点而开发的新一代细胞制备工艺。该平台可以在48小时内产生CAR-T细胞，并配合严密的质控体系，能够实现患者7天内完成细胞输注，减少患者等待时间，同时极大提高生产效率、降低生产成本。此外，利用该平台生产的细胞具有较高的TNative细胞比例，可以在极少量的输注剂量下发挥治疗效果，以提升安全性。重庆精准生物COMPANY重庆精准生物技术有限公司（以下简称公司）成立于2016年，公司以细胞治疗技术为切入点，主营基因与细胞药物开发应用，目前已成为国内CAR-T/NK领域头部企业。公司作为硬核科技创新型企业，掌握细胞领域关键技术，申请发明专利122项，并在发达国家和地区进行了专利布局；公司实施推进了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肠胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等10余项CAR-T产品研发管线，获得三个CAR-T细胞一类生物新药、六项适应症的默示许可，注册临床正在顺利推进并取得了优异的临床数据，针对儿童白血病的CAR-T今年有望成为国内首款新药上市，同时公司实现了CAR-T治疗肾癌、结直肠癌、胃癌等实体瘤技术的全国首家获批注册临床，全球领先推进药物注册临床。公司管线来源：CDE官网、各公司官网推荐阅读：50款细胞治疗IND申请受理！2023上半年成绩斐然END

Biotech通常为专注于创新药物研发，没有稳定的利润支撑，商业化能力较为欠缺的公司。正是这种天然的劣势，绝大多数的Biotech是在科学与资本碰撞中发展，在这一过程中，它们会寻求与制药巨头合作，通过成功的交易或研发合作创造收入，再持续进行研发投入使管线多样化。其中，一部分优质Biotech被MNC并购，如基因泰克和新基；也有成功转型成为具有自主商业化能力的Biopharma，安进、吉利德、渤健、再生元则是其中的佼佼者。本文通过描述美国几大Biopharma成长历程，包括发展史、主要产品、在研管线等方面，希望对国内Biotech有所启发。表1 安进、吉利德、渤健、再生元基本情况概览注：市值截至2023年2月16日（亿美元）安进：全球最大的生物技术公司，专注于未满足的领域发展历程1980年，四位投资人利用筹集到的8万美元的原始投资，正式开始运营一家生物科技公司——安进。1989年，安进迎来了首款上市药品EPO（促红细胞生成素，商品名Epogen）,第二年销售额就飙升至1.4亿美元；1991年，第二款重磅产品非格司亭（Neupogen）获批上市，至此公司发展进入快车道。2000年后，安进拥有充裕的现金开始推动新药的研发和商业化，同时也积极进行并购来快速扩充短线，其中最成功案例就是2002年通过收购Immunex获得了依那西普（Enbrel），该产品销售额多年位居榜首，2029年专利到期之时累计销售额可能突破1000亿美元。步入2010年，安进的产品数量开始逐渐丰富，研发管线也在不断切入新领域，包括：双抗、溶瘤病毒、生物类似药物、小分子抑制剂等。主要在售产品目前，公司已有20余款药物上市。2021年，公司销售额排名前五的品种分别为地舒单抗（52.66亿美元）、依那西普（44.7亿美元）、阿普米司特（22.5亿美元）、培非格司亭（17.3亿美元）、达依泊汀α（14.8亿美元）。其中，依那西普和培非格司亭市场受仿制药影响销售额均出现下滑。地舒单抗是唯一一种靶向RANKL的单克隆抗体，与RANKL结合后可阻止激活破骨细胞表面的RANK，抑制破骨细胞前体细胞的分化与成熟，从而降低骨吸收，发挥抗骨转移作用。2010年，地舒单抗（商品名Prolia）获得FDA批准用于治疗骨质疏松，几个月后Xgeva获批用于预防实体瘤骨转移，随后Xgeva适应症不断拓展。2022年第三季度，Prolia和Xgeva的销售额分别为8.62和4.95亿美元。依那西普（Enbrel）是安进的超级重磅TNF抑制剂，随着山德士和Samsung Bioepis的生物仿制药Erelzi和Eticovo上市，Enbrel的业绩受到冲击。受仿制药冲击培非格司亭销售额在2022年第三季度同比下降了40%，下降幅度为主要在售产品之最。2022年第三季度阿普米司特销售额同比增长3%。图1 安进历年产品销售额（百万美元）情况图片来源：兴业证券笔者预计，未来安进收入增长的主要驱动力，将来自PCSK9单抗Repatha、PDE4抑制剂阿普米司特、生物类似药以及2021年获批上市的KRASG12C抑制剂LUMYKRAS和TSLP单抗TEZSPIRE。在研管线安进目前的在研管线，主要涉及自身免疫疾病、慢性病，肿瘤三大领域，开展的三期临床管线除了已上市产品适应症的拓展外，多款有望成为重磅品种的新药也处于临床后期，如自身免疫领域治疗特应性皮炎的Rocatinlimab单抗、治疗系统性红斑狼疮（SLE）的IL-2融合蛋白Efavaleukin Alfa以及BAFF/ICOSL抗体-肽偶联物Rozibafusp Alf。肿瘤领域新型靶向FGFR2的Bemarituzumab治疗胃癌的适应症也处于处于临床三期，安进还利用特色的BiTE技术平台在血液癌领域布局了多个双抗产品。慢病治疗领域的siRNA药物Olpasiran在二期临床研究中取得了优异结果，两款减肥药物AMG133和AMG786处在临床一期。图2 安进的主要在研管线图片来源：兴业证券吉利德：抗病毒药物龙头发展历程吉利德成立于1987年，公司创始人为拥有医学博士学位的Michael Riordan，吉利德在创立之初，将研发重点聚焦在抗病毒新药，在抗病毒领域创造了多项第一，现已经发展成为全球抗病毒药物龙头。1996年，首款产品Vistide获批上市，用于治疗巨细胞病毒感染，商业化表现不佳但是帮助公司获得新融资，支撑了公司后续的发展。1997年，JohnMartin接任CEO，公司开启了并购之路，此后便一发不可收拾。1999年，以5.5亿美元收购了当时是自身三倍的NeXstar制药公司，获得的AmBisome成为公司未来两年主要的收入来源。2003年，吉利德又以4.64亿美元收购了Triangle制药公司，获得了恩曲他滨。2004年，基于恩曲他滨开发的公司首个艾滋病鸡尾酒疗法药物Truvada，2006年销售额就突破了10亿美元，成为公司的现金奶牛，也奠定了公司在艾滋病治疗领域的领导地位。2011年，以110亿美元收购了Pharmasset，其治疗慢性肝病的药物Sovaldi以及复方制剂Harvoni的陆续获批，2015年吉利德销售额就已经达到了138.6亿美元，一跃成为全球制药巨头。2017年，吉利德以119亿美元收购Kite Pharma，因此成为全球CAR-T疗法的领导者之一。主要上市产品目前，吉利德主要致力于病毒学、肿瘤学和炎症领域未满足的医药需求，自1987年以来吉利德已将超过25种创新药商业化。目前，吉利德绝大多数的收入贡献还是来自于HIV药物，约占60%。2022年吉利德全年总收入为269.82亿美元，与2021年的270.08亿美元基本持平。HIV产品销售额为171.94亿美元（+5%），biktarvy达到104亿美元；丙型肝炎病毒（HCV）产品销售额为18.1亿美元（-3.8%）；抗乙肝病毒（HBV）和抗丁型肝炎病毒（HDV）药物全年收入9.88亿美元，同比增长2%，增长放缓。瑞德西韦2022年销售收入39亿美元，同比下降30%。两款细胞疗法产品增势明显，Yescarta 2022年销售收入11.6亿美元（+66.9%），Tecartus实现2.99亿美元收入（+70%）。未来，预计暴露前预防以及长效制剂将会是HIV市场的重要驱动力，每日的口服药仍占据绝大部分市场，Biktarvy有望持续引领市场，而2022年12月获得FDA批准上市的半年注射一次的HIV长效注射剂Lenacapavir将会是吉利德业绩增长的新引擎。图3 吉利德历年产品销售额（百万美元）情况图片来源：兴业证券布局肿瘤方向抗肿瘤领域是吉利德未来发展的重要方向，在该领域目前主要有3款产品：Yescarta（CD19 CAR-T）、Tecartus（CD19 CAR-T）以及Trodelvy（TROP2 ADC）三款产品22年前三季度的合计收入已经突破15亿美元，2021年全年收入为10亿美元。Yescarta被获批用于治疗大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者，是全球第二款上市的CAR-T细胞疗法（2017年10月首次获批），2022年4月FDA批准了2线治疗大B细胞淋巴瘤，目标人群增加了2万人。Tecartus是吉利德上市的第二款CAR-T细胞疗法，于2021年10月首次获批，应用于套细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病患者。随着细胞疗法线数向前推进，覆盖人群扩围，有望驱动销售额额告诉增长。图4 吉利德在CAR-T细胞疗法的布局图片来源：兴业证券Trodelvy于2020年4月获得FDA批准上市，是全球首款获批上市的靶向TROP2的ADC药物，2022年销售额为6.8亿美元。目前，Trodelvy获批2L治疗三阴乳腺癌以及2-3L治疗尿路上皮癌。在非小细胞肺癌治疗领域Trodelvy单药治疗有望成为2L+治疗的基础疗法。在1L治疗中ARC-10（domvanalimab(TIGIT)+zimberelimab(PD-1)）受到关注，22年三季度业绩交流会上吉利德宣布ARC-10与标准疗法Keytruda直接进行头对头比较，不再包含化疗组，2023年的数据更新将会对TIGIT产品的研发造成重要影响。除了非小细胞肺癌，吉利德的研发管线还包括胰腺癌、结直肠癌、胃癌等领域。图5 吉利德在其他实体瘤领域的布局图片来源：兴业证券渤健：专注神经科学，阿尔兹海默病新药带来转机发展历程渤健成立于1978年，创始人包括诺贝尔奖得主Walter Gilbert和Phillip Allen，全球最早专注于神经和神经退行性疾病的生物科技公司之一。1985年，JamesL.Vincent接任公司CEO后，对公司进行改革和转型，开始回购早期出售的专利技术，此后公司对外授权的产品开始陆续上市，包括乙肝疫苗、乙肝诊断试剂、α干扰素和γ干扰素。1996年，重磅产品Avonex（干扰素β-1a）获批上市，2002年销售收入就突破10亿美元，公司依靠Avonex实现了快速的成长，随后开始对外收购扩充管线，2003年与Idec合并，2007年从Neurimmune许可引进阿尔茨海默病药物Aducanumab。近几年由于富马酸二甲酯、CD20产品销售分成以及诺西那生相继达到峰值，缺少接力产品，2019年营收开始下滑。2021年实现营收109.8亿美元，同比下降18.3%。主要在售产品目前，渤健在售的主要产品中富马酸二甲酯、重组人干扰素β-1a分别同比下降49.2%和19%，只有富马酸地洛西美销售额增长迅速，同比增长540.6%。公司预计2022年全年营收仅为100亿美元左右。为此渤健在深耕多发性硬化的同时，也在生物类似药、脊髓肌萎缩症、AD等领域寻找新的增长点。表2 2021年渤健在售的主要产品数据来源：兴业证券在研管线公司拥有领先的AD药物管线，2021年FDA批准Aducanumab上市，成为近二十年唯一获批的治疗AD的新药，但是因疗效受到质疑最终Aducanumab从欧洲撤市，解散销售团队惨淡收场。渤健的另外一款Aβ单抗Lecanemab也达到了主要终点和所有次要终点，根据公布的三期临床试验结果显示Lecanemab组患者18个月期间CDR-SB评分恶化速度减缓了27%，评分差异值为-0.451（p=0.00005）,具有高度统计学意义，也达到了大脑中淀粉样蛋白水平、ADAS-cog14评分、ADCOMS评分、ADCSMCI-ADL评分等次要终点，并且具有统计学意义。2023年1月6日，lecanemab被FDA获加速批准上市，成为第二款获批上市的Aβ单抗。渤健与Ionis共同开发的靶向Tau的反义寡核苷酸疗法BIIB080的二期临床研究也将在今年进行，此外AD领域在研的药物还有靶向O-GlcNAc的小分子药物BIIB113和Aβ单抗ATV-Amyloid-β。除AD治疗领域的lecanemab，渤健的抗抑郁新药Zuranolone也有希望成为渤健业绩的新增长点，Zuranolone是一款口服抑郁症新药，每日一次，重度抑郁症适应症被FDA授予突破性疗法和快速通道资格，产后抑郁症适应症获得快速通道资格，2022年12月6日两项适应症已向FDA提交NDA。图6 渤健的主要在研管线（除AD）图片来源：兴业证券再生元：强大的技术研发平台，持续创新发展历程在安进、吉利德还有渤健的发展史中，并购对业绩的推动起到了重要作用，有些重磅药物就是依靠外部管线拓展得到的，比如：吉利德的恩曲他滨、渤健的Aducanuma。再生元属于技术平台型公司、强大的技术平台使公司的研发效率更高、研发成本更低，外部企业积极与之寻求合作，公司即使在长期没有产品销售的情况下也可以独立自主发展。再生元成立于1988年，创始人Leonard Schleifer此前是康奈尔大学医学院年轻的神经学家，次年免疫学家George Yancopoulos加入。1990年，在Science杂志上首次发表的文章，成为当年被引用最多的神经生物学领域论文，声名大噪，1991再生元成功IPO上市。1995年，RoyVagelos加入再生元，RoyVagelos拥有丰富的研发和商业化经验，在RoyVagelos指导下，公司调整战略不在局限于神经系统疾病领域，加强对细胞受体的研究并切入到其他疾病领域。受益于公司强劲基础研发实力拥有Traps技术平台以及VelociSuite技术平台等实力出众的技术平台，外部企业积极寻求与再生元开展合作。成立二十年之后，公司的首款产品列洛西普于2008年获批上市，用于治疗罕见病Cryopyrin蛋白相关周期性综合征。2011年，重磅产品阿柏西普（Eylea）获批上市，公司发展营收和净利润开始快速增长；2017年另一款重磅产品度普利尤单抗（Dupixent）获批上市，由赛诺菲负责商业化。主要在售产品再生元的营收主要包括产品销售和销售分成，2022年再生元实现营业收入121.73亿美元（-24%），其中新冠中和抗体REGEN-COV（罗氏拥有美国以外地区权益，2021全球销售额达75亿美元），今年全球销售同比下降77%，仅有17.69亿美元，去除新冠中和抗体REGEN-COV的影响，2022年再生元营收同比增长17%。其中，重磅产品阿柏西普（拜尔负责美国以外地区商业化开发）2022年全球销售收入达96.47亿美元，同比增长4%，其中美国市场收入62.65亿美元（+8%，再生元独占）；另外一款重磅产品度普利尤单抗（赛诺菲负责商业化），2022年销售收入全球销售额86.81亿美元，同比增长40%（2021年同比增长48.7%），增长速度令人惊叹。除了度普利尤单抗之外，Praluent和Kevzara的全球销售权益都在赛诺菲手中，公司收取销售分成。再生元为了向独立自主的方向发展，2022年6月以9亿美元从赛诺菲得到西米普利单抗（Libtayo）的全区独家权益，2022年西米普利单抗全球收入5.78亿美元，同比增长26%。图7 再生元历年产品销售额（百万美元）情况图片来源：兴业证券在研管线度普利尤单抗是全球首个获批靶向IL-4Rα的药物，由再生元和赛诺菲共同开发，目前已经获批用于治疗特异性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）、结节性痒疹（PN）。预计23-24年慢性自发性荨麻疹（CSU）、慢性诱导性寒冷性荨麻疹、慢性阻塞性肺病（COPD）、慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）等适应症将会陆续获批，随着适应症种类不断增加和年龄段扩展，度普利尤单抗后续仍有强劲的增长动力，预计全球销售额将会突破130亿欧元。此外，再生元将在2023H1递交阿柏西普8mg的BLA，该药物最大的优势在于注射频次减少，预计2023年下半年获批上市，将进一步延长产品的生命周期。围绕西米普利单抗，再生元已开展多项临床试验，其中与LAG3单抗Fianlimab联用一线/辅助治疗黑素瘤已经进入临床3期。在血液病领域Odronextamab（CD20/CD3）和Linvoseltamab（BCMA/CD3）两款双抗产品预计2023年递交BLA。Odronextamab用于治疗复发/难治型滤泡性淋巴瘤（R/RFL）患者，已经获得FDA授予的快速通道资格。Linvoseltamab用于治疗复发/难治型多发性骨髓瘤（R/RMM），目前关键二期临床已经全部完成入组。图8 再生元的研发管线图片来源：再生元官网国内Biotech何去何从？通过对安进、吉利德、渤健还有再生元4家头部Biopharma的发展史、主要在售以及在研产品、专注领域等复盘，我们可以发现如果Biotech想要成功转型Biopharma可能需要具备以下几个特征：管理团队多元化，出色的科学家是公司产品研发的基石，优秀的职业经理人让公司产品成功实现商业化。新药研发风险极大，领域内出色的科学家能够稳固团队，增加投资人信心。优秀的职业经理人能够制定开发策略，优化资源配置，来获得最大的市场效益。渤健和再生元的创始人均为领域内优秀的科学家，创立初期商业都不是很成功，JamesL.Vincent对渤健进行彻底重组和改革，公司迎来生机，GeorgeD.Yancopoulos的加入让再生元不局限于神经领域，认清了自身优势找到新的发展方向。优秀的自身造血能力（技术、对外合作、授权等）和持续获得外部资金（优秀的融资能力）维持公司发展。长期以来新药研发有个规律就是十年十亿美金，上面几家biopharma从成立到首款产品上市大约需要十年时间，再生元因为拥有强大的技术平台，很多外部公司积极寻求合作在成立之后的20年期间没有产品上市但仍然可以独立自主发展。安进将EPO的部分适应症权益转让给强生，度过早期危机。吉利德首款产品销售不及预期但是通过Michael Riordan优秀融资能力带来了2.5亿美元。国内Biotech企业在发展初期可以通过快速跟进策略，缩短研发周期，建立一定的造血能力。专注于解决重大未被满足需求（差异化），重磅药物能够带来持续现金流，加速转型为Biopharma。安进的“红药”与“白药”、吉利德的抗丙肝神药、渤健的重组人干扰素、再生元的阿柏西普，都是企业研发的先进奶牛。对于国内企业要想长远发展，还是需要源头创新，开发FIC或者BIC类的药物，才能进入美国这个全球最大的医药市场参与全球竞争，在国内参与医保谈判时也将获得更高的合理价格。善于借助外部研发力量，成功的交易和并购快速拓展管线和业务。有句俗语：独木难支。单靠自身力量发展成功可能需要更长的时间、更大的风险。成功的交易和并购的背后是企业独到的研发见解，超前的布局思路以及强大的资源整合能力，也是公司和管理层能力的提现。安进2002年通过收购Immunex获得了依那西普的权益，该款产品销售额2021年销售额仍超过40亿美元；吉利德2012年以110亿美元收购Pharmasset获得了治愈慢性丙肝神药，使得公司一跃成为制药巨头。参考资料：兴业证券、各公司官网等公开资料。声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦