TH2 Diseases Program (Scinai)

引言 过敏性疾病是免疫系统对环境过敏原（如花粉、尘螨、食物等）产生过度反应的慢性炎症性疾病，其全球患病率持续上升，严重影响患者生活质量。 传统治疗以抗组胺药、糖皮质激素和免疫抑制剂为主，但中重度患者常面临疗效不足或副作用显著的问题。生物制剂作为精准靶向治疗药物，通过阻断过敏反应中的关键炎症通路，为难治性过敏性疾病提供了突破性治疗选择。 本文从作用机制、适应症、副作用及患者选择策略等方面，系统阐述生物制剂在过敏性疾病治疗中的应用。 生物制剂的作用机制： 靶向阻断过敏炎症核心通路 PART 01 过敏性疾病的炎症过程主要由T辅助细胞2型（Th2）驱动，其核心机制涉及免疫球蛋白E（IgE）、白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13等细胞因子，以及嗜酸性粒细胞和肥大细胞的活化。生物制剂通过特异性结合这些关键分子，从多个环节抑制过敏炎症： 1.抗IgE制剂（如奥马珠单抗）：IgE是过敏反应的“启动开关”，其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεRI受体结合后，可触发组胺、白三烯等介质的释放。奥马珠单抗通过结合游离IgE，阻断其与受体的结合，从而抑制肥大细胞脱颗粒，显著减少哮喘急性发作和荨麻疹症状。 2.抗IL-4/IL-13制剂（如度普利尤单抗）：IL-4和IL-13是Th2炎症的核心细胞因子，可诱导B细胞产生IgE、促进嗜酸性粒细胞募集，并破坏皮肤屏障功能。度普利尤单抗通过同时阻断IL-4和IL-13的信号传导，快速缓解特应性皮炎的瘙痒和皮损，并改善哮喘控制。 3.抗IL-5制剂（如美泊利珠单抗、贝那利珠单抗）：IL-5是嗜酸性粒细胞存活和活化的关键因子。抗IL-5制剂可减少血液和组织中嗜酸性粒细胞数量，从而降低嗜酸性粒细胞性哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉的急性发作风险。 4.抗TSLP制剂（如替泽利珠单抗）：胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是上皮细胞分泌的“警报素”，可激活树突状细胞，启动Th2炎症级联反应。替泽利珠单抗通过阻断TSLP，从上游抑制过敏炎症的触发，适用于广泛表型的重症哮喘。 5.JAK抑制剂（如乌帕替尼、阿布昔替尼）：Janus激酶（JAK）是细胞因子信号转导的关键酶。JAK抑制剂通过抑制IL-4、IL-13等细胞因子介导的JAK-STAT通路，阻断免疫相关基因的表达，从而改善特应性皮炎的炎症和瘙痒。 生物制剂的适应症： 覆盖多种难治性过敏性疾病 PART 02 生物制剂已获批用于治疗多种过敏性疾病，其适应症根据作用靶点不同而有所差异： 01 哮喘 抗IgE（奥马珠单抗）：适用于中重度持续性过敏性哮喘，尤其对IgE水平升高和过敏原致敏的患者疗效显著。 抗IL-5（美泊利珠单抗、贝那利珠单抗）：用于嗜酸性粒细胞表型的中重度哮喘，可减少急性发作和口服糖皮质激素依赖。 抗IL-4/IL-13（度普利尤单抗）：适用于Th2型哮喘，尤其合并特应性皮炎或慢性鼻窦炎的患者。 抗TSLP（替泽利珠单抗）：覆盖广泛表型（包括Th2高和Th2低）的重症哮喘。 02 特应性皮炎 抗IL-4/IL-13（度普利尤单抗）：是中重度特应性皮炎的一线生物制剂，可快速缓解瘙痒和皮损，改善生活质量。 JAK抑制剂（乌帕替尼、阿布昔替尼）：用于对其他治疗反应不足的中重度患者，尤其适用于伴有严重瘙痒的患者。 03 慢性鼻窦炎伴鼻息肉 抗IL-4/IL-13（度普利尤单抗）、抗IL-5（美泊利珠单抗）：可减少鼻息肉体积，改善鼻塞和嗅觉丧失，降低手术需求。 04 慢性荨麻疹 抗IgE（奥马珠单抗）：是难治性慢性自发性荨麻疹的标准治疗，可快速控制风团和瘙痒。 05 食物过敏 抗IgE（奥马珠单抗）：研究显示其可联合口服免疫疗法（OIT），加速花生等食物的脱敏过程，提高治疗安全性。 生物制剂的副作用： 需权衡疗效与安全性 PART 03 尽管生物制剂具有较高的靶向性，但其免疫调节作用仍可能引发副作用，需在治疗过程中密切监测： 01 局部反应 注射部位红肿、疼痛、瘙痒是最常见的不良反应，发生率约5%-20%，通常轻微且自限性。 02 感染风险 生物制剂可能增加呼吸道感染（如鼻炎、支气管炎）和寄生虫感染的风险，尤其抗IL-4/IL-13制剂可能抑制对蠕虫的免疫应答。治疗前需筛查结核、乙肝等潜伏感染，治疗期间避免接触活疫苗。 03 过敏反应 输注或注射相关过敏反应（如荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛）较少见，奥马珠单抗的发生率约0.1%-0.2%，需在医疗机构首次给药并观察30分钟。 04 结膜炎 抗IL-4/IL-13制剂可能引发眼部症状（如结膜炎、眼睑红肿），发生率约10%-20%，通常可通过局部眼药水缓解。 05 恶性肿瘤风险 长期随访研究未显示生物制剂与恶性肿瘤风险增加明确相关，但需对高风险患者（如老年、吸烟者）进行定期监测。 06 其他 抗IL-5制剂可能罕见引发嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎；JAK抑制剂可能增加血栓和感染风险，需严格掌握适应症。 生物制剂的患者选择策略： 精准匹配治疗需求 PART 04 生物制剂的治疗决策需综合考虑患者特征、疾病表型和药物可及性： 01 症状严重程度 优先用于中重度患者，如特应性皮炎面积和严重度指数（EASI）≥16、哮喘控制测试（ACT）≤19、慢性荨麻疹每周风团发作≥7天且抗组胺药无效者。 02 生物标志物 血液嗜酸性粒细胞计数（≥150/μL或≥300/μL）、呼出气一氧化氮（FeNO）水平（≥50 ppb）、总IgE（≥30 IU/mL）等指标可辅助预测生物制剂疗效。例如，嗜酸性粒细胞升高提示抗IL-5制剂可能更有效。 03 合并疾病 合并特应性皮炎的哮喘患者优先选择抗IL-4/IL-13制剂；合并鼻息肉者可选度普利尤单抗或美泊利珠单抗。 04 年龄与特殊人群 儿童患者需选择获批年龄范围的生物制剂（如奥马珠单抗用于≥6岁儿童，度普利尤单抗用于≥6个月婴儿）；孕妇和哺乳期妇女需权衡风险获益，通常建议在妊娠中期后使用。 05 药物可及性与经济性 生物制剂价格较高，但多数已纳入医保目录（如中国医保乙类），需根据当地政策选择可报销药物。此外，给药频率（如每2周一次的奥马珠单抗 vs. 每4周一次的美泊利珠单抗）可能影响患者依从性。 生物制剂的个性化治疗与联合策略 PART 05 随着对过敏性疾病异质性认识的深入，生物制剂的治疗正朝着更精准的方向发展。 例如，基于转录组学或蛋白质组学的生物标志物可进一步细分患者内型，指导药物选择；生物制剂与小分子药物（如JAK抑制剂）或传统免疫抑制剂的联合治疗，可能通过多靶点协同作用提高疗效。 此外，新型生物制剂（如抗IL-33、抗IL-25制剂）正在临床试验中，有望为更多患者提供治疗选择。 生物制剂通过靶向阻断过敏炎症的核心通路，为难治性过敏性疾病患者提供了革命性治疗手段。其应用需严格掌握适应症，结合患者特征和生物标志物进行个体化选择，并在治疗过程中密切监测副作用。 随着精准医学的发展，生物制剂将在过敏性疾病治疗中发挥越来越重要的作用，最终实现“对症下药”和“精准治愈”的目标。 长按识别左边二维码 关注我们了解更多 免责声明：本文部分文字整理自网络，版权归原作者所有。如有侵权，联系删除，谢谢～

关注自免领域的朋友，可能都注意过一个现象：有时一条I期管线的初步数据，就能把一家公司的市值推上几十亿美金。 听起来是不是有点夸张？但市场这么热捧，背后自有其坚实的商业逻辑。 我曾多次分析过，免疫炎症（I&I）领域的优秀商业模式，构成了它独特的竞争壁垒，让其他领域难以企及。 高天花板、蓝海竞争、广阔的患者基数与支付意愿，加上相对可控的研发成本与周期——这些因素叠加，塑造了它孕育“爆款”的绝佳土壤，优质资产受追捧也就不足为奇了。 不过，这个领域涉及的免疫学知识较深，一直没找到合适的契机系统拆解。今天，我们就以特应性皮炎（AD） 为切入点，做一个纵向深潜：从市场空间、致病机制，到治疗格局、研发管线，一次理清。 希望通过这次分析，不仅能看懂AD的研发趋势与下一代布局，更能帮助大家洞察那些尚未被市场充分关注的价值机会。 在进入正题前，我们先看一组直观数据，感受一下AD领域的“含金量”。这是相关靶点药物在2025年的市场表现，确实相当惊人。 图一、AD相关靶点药物2025年销量（adpt. fr. Guttman, E.,2025 Lancet） 一、特应性皮炎市场到底有多大？ 特应性皮炎是全球最常见的慢性炎症性皮肤病，患者超过2亿。它尤其“喜欢”孩子，儿童患病率大概在15%-25%，成人也有3%-7%。这病不只是皮肤痒、干、红，对很多人来说是长期的困扰。 图二、特应性皮炎临床表现（Guttman, E., et al. 2025 Lancet） 过去，像环孢素这类传统免疫抑制剂，因为肾毒性、高血压、感染等长期副作用，医生和患者用起来都很谨慎。 好在近年来机制研究有所突破，靶向新药也集中上市，治疗格局有了巨大变化。2017年达必妥（Dupi，靶向IL-4Rα）的获批是个标志，直接开启了AD生物靶向疗法的时代。这药2025年卖了182亿美元，同比增速还有26%。 可以说，生物靶向疗法直接把AD市场从2017年的大约50亿美元，带到了2025年的160亿美元。未来依然可期。 图三、AD治疗常用药物获批情况（adpt. fr. Guttman, E.,2025 Lancet） 二、病理生理学：药物研发的底层逻辑 最近提出的“免疫级联反应”理论，基本描画出了AD从发病到慢性化的路径。简单说，就是遗传因素（比如FLG突变）加上环境刺激，导致皮肤屏障出问题，接着激活固有免疫，释放TSLP、IL-33这些警报素，营造出Th2型免疫微环境。 然后朗格汉斯细胞（LCs）这些树突状细胞被调动起来，启动核心的Th2适应性免疫，产生特异性IgE，让皮肤变成过敏入口。之后免疫反应还会扩大，Th17、Th22、Th1等其他反应也参与进来，导致临床表现各不相同。 图四、AD发病机理（Facheris, P., et al. 2023 Cell Mol Immunol ） 这个理论给药物研发两个重要启发：一是早期干预很关键，婴幼儿期可能存在治疗窗口；二是靶点越上游越可能治本，针对警报素这类上游靶点，虽然可能起效慢，但疗效有望更持久，甚至改变疾病进程。 未来想要修正AD病程，大概有四个方向：攻击级联通路最上游、清除炎症记忆、诱导免疫耐受、调控表观遗传。目标都是让失衡的免疫系统恢复平衡。 这里提一下，表观遗传调控很重要。很多儿童AD在青春期前会自己好转，说明存在某种调控能逆转病理，也证明逆转AD在实践中是可行的。 三、AD的治疗现状和未满足需求 现在AD治疗已经进入精准靶向时代。轻中度有芦可替尼乳膏（JAK1/2i）、本维莫德（AhR激动剂）这些非激素外用药，打破了激素用药依赖；中重度AD则形成了以IL-4Rα单抗（比如Dupi、CM310）为安全基石，JAK抑制剂（比如乌帕替尼）为强效突击的双轨格局。 但未满足的需求依然很大。首先是疗效和安全的矛盾：生物制剂对部分患者疗效到顶了，IGA 0/1率不到40%，超过一半患者应答不佳；JAK抑制剂效果强（IGA 0/1约50%），但有黑框警告风险。 临床上急需下一代药物，能既有JAK级的高疗效，又有生物制剂级的高安全性，比如OX40抗体或者STAT6降解剂这类。 其次是怎么实现疾病修饰。现有药物大多是对症治疗，停药容易复发，说明免疫记忆没被清除。未来的竞争核心会是怎么诱导免疫耐受、实现停药后长期不反弹，以及拉长给药周期。 再者是精准止痒。针对神经-免疫轴的精准干预还要加强，解决皮损好了但痒得厉害的问题。 最后，相当比例的AD人群往往是有其他过敏性共患病，现有疗法对这类病人疗效有限，依然需要针对不同共患病人群开发有效的药物。 四、AD临床管线比较与靶点潜力分析 目前有临床数据的AD分子超过60个。分析数据会发现，疗效与前面疾病机理在时空上存在差异。 图五、AD不同靶点临床疗效相关性（Guttman, E., et al. 2025 Lancet） 比如，针对TSLP、IL-33这类上游靶点的疗法，在成人AD中效果不太理想。这可能是因为在慢性期，早期炎症信号的作用减弱了。早期皮损产生的这些因子，主要是为了“搭建”后期的慢性炎症环境。等慢性炎症环境建立好后，再去单独抑制这些早期信号，就修复不了已经形成的损伤了。不过，这也反过来提示，上游靶点在儿童早期干预中可能有独特价值。 当前疗效最高的生物制剂，是靶向IL-4Rα或IL-13的，这确认了Th2相关的IL-13在维持AD中的核心地位。 相比之下，靶向IgE、IL-12/23/17等因子的管线疗效较弱。这说明B细胞过敏反应、Th1/Th17通路等在AD病理维持中并非核心。患者体内常见的高IgE或嗜酸性粒细胞增多，可能只是疾病状态下的一种伴随现象。 此外，试图通过靶向S1P或CCR4来阻断T细胞迁移的药物，并未改善皮损。这说明AD的皮肤炎症，主要还是由那些长期驻扎在组织里的T细胞（Trm）介导的。 还有几个有意思的现象。 比如，靶向KIT来耗竭肥大细胞，不仅能显著缓解瘙痒，还能改善皮损，说明肥大细胞介导的“瘙痒-抓挠”循环在AD里很重要。 阻断IL-31能快速止痒并修复皮损，阻断TRPV1离子通道也有效，但阻断NK1R等神经激肽受体却没用。这说明AD的瘙痒机制比较特异，主要由IL-13和IL-31通路驱动。 更有意思的是OX40/OX40L通路（如amlitelimab）。这类药物起效稍慢，但停药后疗效持久，疗效与靶向IL-13的药物相当。这暗示它们可能触及了更底层的免疫记忆，有疾病修正的潜力。 这就引出了关键问题：成熟后的DC存活期只有数天，而经治疗后的淋巴结肿胀也会消退，为什么在长达52周的治疗后，停药AD病情容易反弹？这种炎症记忆是如何产生的？ 核心可能在于皮肤中长期存在的Th2型组织驻留记忆T细胞（Th2-Trm）。它们能和树突状细胞（DC）形成循环：Trm通过CD40L和释放细胞因子促使DC成熟；成熟后的DC又通过OX40L等信号反过来“命令”Trm持续分泌IL-4/13并存活下来。这个循环维持着炎症应激状态，一有抗原刺激就会放大皮肤炎症反应。 这个推测也串联起了很多现象：解释了免疫/炎症记忆和停药反弹，说明了阻断OX40L和IL-13为何有效，以及为何AhR激动剂或IL-2可能通过调节免疫耐受起效。 最后，即使像JAK抑制剂这样能广谱阻断多种细胞因子信号的药物，也有近一半患者无法达到皮损完全清除，难道还有其他非JAK通路相关炎症机制？ 主要原因可能在于患者异质性：包括混合了非Th2型炎症（如Th17/Th22）、合并过敏性接触性皮炎和过敏性鼻炎、伴有金黄色葡萄球菌反复感染、哮喘，或进入极端慢性化、纤维化阶段。 所以，AD本质上不是单一的病，而是一类有共同表现（Th2炎症）的综合征。未来的关键方向，是通过生物标志物对患者进行精准分层，从而实现更有效的个体化治疗。 五、下一代管线与研发方向 综合前面的分析，我们对AD的发病机制有了更清晰的认识，得到了以下场景。 在正常生理下，Th2应答承担着“免疫屏障”的功能，能帮助修复损伤、驱逐寄生虫。 但在AD患者身上，由于基因缺陷或免疫失衡导致的皮肤屏障长期受损，微小的尘螨或花粉蛋白就被免疫系统误判为威胁。 这会使得树突状细胞（DC）持续激活，不断驱动Th2应答，最终导致大量的Th2型组织驻留记忆T细胞（Th2-Trm）在皮肤中长期驻扎，并引发纤维化。由IL-31介导的瘙痒-抓挠循环会进一步恶化这个过程。 一旦形成Th2-Trm，皮肤就建立了炎症记忆，极易被再次激活。 因此，Th2-Trm处于核心地位。更有效地治疗乃至根治AD，关键在于清除这群细胞以消除免疫记忆，或者将它们诱导转化为具有抑制功能的调节性T细胞（Treg）。 从药物研发角度看，需要针对疾病的不同阶段采取策略。在早期，干预重点应是修复皮肤屏障缺陷，从而降低Th2反应和IL-31相关的瘙痒应激。阻断IL-13和IL-31是此阶段的重要方向。 对于已形成大量Th2-Trm的中重度及慢性AD，治疗需兼顾阻断核心的IL-13通路，并中断Th2细胞与DC之间的恶性循环。靶向OX40/OX40L或CD40/CD40L等共刺激通路，有助于提高免疫耐受，是值得探索的路径。 最终的挑战是如何防止复发，即干预抗原特异性的Th2-Trm。因为Th2-Trm清除策略（如ST2-ADC）面临靶点特异性和血液毒性等高风险。更具前景的策略是将Th2-Trm诱导转化为Treg，从而建立持久的免疫耐受。 目前，有几个靶点展现出了这种潜力。 AhR激动剂是芳香烃受体调节剂，可促进CD4+T细胞分化为Foxp3+Treg细胞，抑制DC的成熟和活化，修复屏障和抗炎，具备诱导免疫耐受的潜力。 另一个值得关注的靶点是ITK。它主要在T细胞内表达，是T细胞受体（TCR）下游的一个关键信号分子。抑制ITK可以精准调控Th2、Th17等致病性T细胞亚群的分化，减少多种促炎因子的产生，同时还能增强调节性T细胞（Treg）的功能，从而改善免疫耐受(TEC家族的价值演进：BTK百亿市场之后， ITK能否接力？)。 此外，还可通过改变细胞代谢来诱导Treg。Th2细胞和Treg细胞依赖不同的能量来源：Th2依赖糖酵解，而Treg依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化。因此，理论上可以通过阻断糖酵解、促进脂代谢，来“迫使”致病的Th2细胞转向Treg表型。例如，使用mTOR抑制剂或AMPK激动剂，就可能实现这一代谢重编程。 另一种思路是模拟体外诱导Treg的过程，例如联合使用TGF-β和维甲酸。这种方法能有效促进Treg分化。但挑战在于，TGF-β在体内可能诱发其他副作用，比如在特定环境下诱导产生Th17细胞，或引起纤维化。因此，未来的关键是如何实现TGF-β向皮肤组织的精准递送，或设计更安全的调控方式。 六、潜在标的 综合来看，有潜力改变AD现有治疗格局的管线，主要集中在这几个方向。 Almirall的IL-13/OX40L双抗已经进到临床I期，覆盖了AD发病中早期的关键因子，值得一提的是，IL-13单抗Lebrikizumab正是Almirall开发的。另一个IL-13/OX40L双抗是Belenos（康诺亚授权）的BEL536，也在I期。 NM26-2198是IL-4Rα/IL-31双抗，专注于早期止痒和抗Th2炎症，虽然是强生重金引进的，但于2025年底被终止，推测可能是IL-31的加入在疗效上并没有显著超越Dupi。 AhR激动剂Tapinarof（本维莫德）已经上市，注册临床数据显示IGA 0/1率超过45%，EASI-75超过55%，而且停药后无复发中位时间长达4个月，验证了诱导耐受的可行性。要是能开发出口服AhR激动剂就更好了。 ITK抑制剂Soquelitinib由Corvus开发，I期数据显示用药8周EASI-75达到75%，远超安慰剂，IGA 0/1达33%，并且对难治性患者也有效，显示出不小的潜力。 七、结语 自免炎症领域，是免疫学前沿不断转化为现实疗法的生动见证。我们目前所见的，或许只是其广阔潜能的冰山一角。 回顾历程，从TNFα抑制剂创造了超2000亿美元的销量神话，到PD-1重塑肿瘤治疗格局，每一次突破都源于对免疫机制的深刻理解，并催生了庞大的市场。 在自免赛道，以IL-4Rα单抗（如Dupi）为代表的创新疗法，同样通过颠覆传统治疗模式，推动了整个市场的高速增长，使其规模已达1600亿美金。 聚焦到特应性皮炎，这个单适应症市场已近两百亿美元。尽管现有疗法已取得飞跃，但深刻的未满足需求依然清晰存在：约半数患者应答不佳，疗效存在天花板；疾病异质性高，共病复杂；停药后易复发。 这些痛点指向了明确的未来方向——更精准的分层治疗、针对共病的组合策略，以及能实现持久缓解甚至疾病修正的下一代疗法。 自免领域能持续诞生重磅产品，根植于其独特的属性：疾病需长期管理、靶点机制常可跨适应症拓展、患者基数庞大、支付意愿相对较强，且研发路径与成功率相较其他领域更具吸引力。这种优越的商业模式，构成了其持续创新的坚实基础。 对于每一位行业观察者、创业者或投资者而言，免疫炎症都是一片充满机遇的“沃土”。它的故事远未写完，下一章关于精准与治愈的探索，正在展开。 附表、AD相关临床管线数据汇总