关注“新药研发质量指南”公众号，查看更多精彩内容！正文如下：分子胶成新药研发下一个黄金赛道今年初，艾伯维宣布以超16亿美元与生物技术公司Neomorph达成合作，就肿瘤和免疫学的多个靶点开发新型分子胶蛋白降解剂。这笔交易，让分子胶再次站在全球的聚光灯下。此前，分子胶的布局主要集中在IKZF1/3靶点，适应证为多发性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤。目前，全球药企正在不断拓展分子胶的应用范围，新发现GSPT1、RBM3、PRMT5等靶点，覆盖实体瘤、自身免疫性疾病等领域。凭借独特的作用机制和广阔的应用前景，分子胶逐渐成为跨国药企（MNC）必争的下一个黄金赛道，诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴等国内药企也进入了这一赛道。跨国药企纷纷布局分子胶降解剂临床应用广泛，且覆盖众多疾病领域，市场潜力巨大。据不完全统计，2023—2024年，分子胶领域已产生13笔交易，总交易金额超过180亿美元，合作方不乏默沙东、罗氏、百时美施贵宝（BMS）、武田等MNC巨头（详见表）。 2019年，BMS豪掷740亿美元收购美国著名生物技术公司新基，囊括了分子胶降解剂来那度胺、泊马度胺等产品管线。根据西南证券研报数据，来那度胺2005—2023年累计销售额高达近900亿美元；泊马度胺的年销售额保持在30亿美元左右。尽管目前已获美国食品药品管理局（FDA）批准上市的分子胶降解剂仅有寥寥几款，但这两款度胺类药物强劲的销售表现，充分验证了分子胶赛道是MNC的必争之地。从更深层次看，分子胶赛道的爆发离不开其独特的作用机制和治疗优势。与靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）一样，分子胶也属于蛋白降解剂的技术路线之一。尽管两者作用机制类似，但结构和药学性质存在较大差异。 PROTAC在构造上与抗体偶联药物（ADC）有一定的相似之处，也可分为3部分，即POI配体连接靶蛋白，通过linker与E3连接酶配体连接，通过诱导E3连接酶和靶蛋白连接，泛素化靶蛋白进而将靶蛋白降解。不过，由于PROTAC分子量较大，难以实现口服给药，存在较大的技术挑战。而分子胶是通过改变E3连接酶和目标蛋白之间的接触面，从而促进二者结合，进而导致蛋白降解，其具有分子量更小、化学结构更简单、空间干扰少、成药性更好等特点，且能够作用于没有小分子结合口袋的不可成药靶点，比如IKZF1/3。此外，由于分子胶分子量更小，具备更好的生物利用度，相较PROTAC更容易穿透血脑屏障，有利于治疗存在巨大未被满足临床需求的中枢神经系统疾病。此外，分子胶设计难度大、技术壁垒高，行业正处于潜力无限的蓝海阶段。目前，全球已进入临床试验阶段的分子胶管线较少，布局企业多以MNC与Biotech为主。MNC中布局最早且研发进度最快的是BMS，其次是勃林格殷格翰、安进、卫材、默沙东等。 BMS已有多款分子胶管线处于临床后期阶段。其中，靶向IRAK1/3的Iberdomide、Mezigdomide和Golcadomide处于Ⅲ期临床试验阶段；靶向GSPT1的CC-90009正处于Ⅰ期临床试验阶段。 Iberdomide是新一代口服Cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂，在体外可诱导转录因子Aiolos和Ikaros的降解，从而抑制骨髓瘤细胞的生长，目前正在开展对比来那度胺治疗新诊断的MM患者的Ⅲ期临床试验。 Mezigdomide也是新一代口服CRBN E3连接酶调节剂，其特点在于可克服骨髓瘤细胞系中的来那度胺和泊马度胺耐药性，并诱导强效免疫刺激活性。Ⅰ/Ⅱ期临床试验的初步结果显示，Mezigdomide联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过2~4种治疗（包括来那度胺）的复发或难治性MM患者，具有良好的疗效和安全性。 Golcadomide是一种针对NHL的口服CRBN E3连接酶调节剂，该药针对NHL的疾病特点做了优化，使其主要分布在淋巴器官。目前，Golcadomide正在开展针对多种类型B细胞淋巴瘤的Ⅲ期临床试验，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，该药针对B细胞淋巴瘤患者的客观缓解率达到91.1%。卫材研发了全新的芳基磺酰胺分子胶降解剂E7820，正在开展用于治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或单核细胞白血病（CMML）患者的Ⅱ期临床试验。 Monte Rosa Therapeutics的MRT-2359、安进的AMG 193、C4 Therapeutics的Cemsidomide也均进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。其中，MRT-2359是用于治疗实体瘤的类IMiD的GSPT1降解剂，针对适应证包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、任何原发部位的高级别神经内分泌癌等。AMG 193是一款MTA协同的PRMT5抑制剂，正在开展针对MTAP缺失型实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，初步展现出良好的有效性和安全性。Cemsidomide的Ⅰ期临床试验结果显示，联合地塞米松治疗MM、单药治疗NHL，均展现出良好的疗效和安全性。国内药企加速突围据不完全统计，我国涉及分子胶领域的企业覆盖上市巨头和新锐Biotech，包括诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴、万春医药、标新生物、康朴生物、格博生物、卫本药业、嘉越医药、医诺康、优济普世等。诺诚健华基于其分子胶平台研发的高效选择性IKZF1/3降解剂ICP-490，正在开展单一疗法或与其他疗法联用治疗MM、NHL等血液肿瘤的临床试验。相比前几代免疫调节剂，ICP-490表现出优异的抗肿瘤活性，可以克服来那度胺的耐药性。此外，该药物通过增强抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）活性，在临床前研究中与CD38单抗Darzalex展现出了协同作用，为临床联合治疗提供了科学依据。恒瑞医药的HRS-3738（靶点CRBN-E3连接酶）正在开展单药/联合（含地塞米松方案）治疗MM和NHL的Ⅰ期临床试验。公开资料显示，HRS-3738在来那度胺、泊马度胺等类似结构基础上增加了侧链，增大与CRBN的结合表面以增加亲和力，同时较来那度胺、泊马度胺对IKZF1/IKZF3在降解速率和最大降解幅度上也大幅改善，有望克服因CRBN表达下调引起的来那度胺耐药性。已进入临床试验阶段的国产分子胶管线还包括正大天晴的TQB3820、标新生物的GT929和GT919、康朴生物的KPG-818和KPG-121、格博生物的GLB-001和GLB-002、分迪药业的FD-001、卫本药业的WBC100等。其中，标新生物的GT919和GT929均已获得中美I ND批准，并在复发/难治血液瘤适应证中观察到了疗效。格博生物的GLB-001是CK1α分子胶蛋白降解剂，正在开展治疗髓系恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验，GLB-002针对的适应证为复发或难治性NHL。分迪药业的FD-001与BMS的CC-90009等单独降解GSPT1的分子胶不同，除主要降解GSPT1，后续研究证明其也降解I KZF1/3，双靶点的降解结合了对肿瘤细胞的有效杀灭和对免疫系统的调节作用，可产生更好的疗效和更少的潜在毒副作用，该药物拟开发的适应证包括AML、MM和NHL等。值得一提的是，万春医药子公司Seed Therapeutics在去年8月与卫材达成了一项15亿美元的分子胶降解剂协议，旨在开发针对多种未公开的神经退行性疾病和肿瘤学靶点的新型分子胶降解剂。Seed Therapeutics是一家专注于利用分子胶技术攻克“不可成药”靶点的创新公司，计划在今年推进潜在“Best-in-class”口服RBM39降解剂至Ⅰ期临床试验，用于治疗神经母细胞瘤、肝癌等。分子胶作为蛋白降解剂领域的一颗新星，其广阔的应用前景和巨大的市场潜力不容小觑。分子胶赛道的兴起，为我国药企提供了与国际巨头同台竞技的舞台。由于分子胶赛道技术壁垒高，竞争相对较小，且正从肿瘤向更广阔的疾病领域渗透，为具备快速跟进能力的国内药企提供了弯道超车的战略窗口。未来，随着临床试验数据不断涌现，一些具有潜力的国产分子胶管线有望脱颖而出，为我国药企在全球市场赢得更多的话语权。来源/ 中国医药报文/ 博腾制药股份有限公司邱浩洋陈浩新媒体编辑：李佳欢统筹策划：何红梅 ------< END >------来源：中国医药报免责声明：本文仅作信息分享，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编（32361149@qq.com）删除。近期制药课程推荐地点点击下方 ↓ 课题可查看全文直播 GLP实验室QA专员能力提升 //5.16-17日直播 AI 药品注册全流程 //5.16-17日直播国际多中心临床试验研究及管理提升专题 //5.23-24日直播清洁验证FDA观察项剖析及实战技巧 //5.28-29日直播 mRNA 药物注册申报流程核心分析技术与典型案例分析专题 //5.30-31日南京市南京 || 医药化工企业智能工厂梯度培育政策解析及智能工厂建设研修班 //5.22-24日（22日全天报道）直播【直播】计算机化系统及数据完整性全生命周期高效管理和重要缺陷分析与整改专题 //5.23-24日直播 FDA/EU GMP检查（迎检流程、关注重点、缺陷项解读等）事项培训班 //5.23-24日直播 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2026-04-30

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【Annals of Oncology】攻克“不可触及”靶点的药物研究进展——看看难点和新策略

本期分享Annals of Oncology杂志近期发表的综述Progress in targeting the untouchables: emerging approaches for hard-to drug cancer targets. 这篇综述将很多我们熟悉、热门、却很长时间无药可用的靶点拎了出来，讨论了成药的难点以及现在的新策略和研究进展，非常值得一读。以下我尽量精简内容与大家分享和讨论。肿瘤药物研发领域不断创新和演进，目前针对“不可触及”靶点，也属于一个正在开拓的领域。这篇综述内容主要讨论的靶点包括KRAS、MYC、WNT/β-Catenin、MTAP缺失、TP53，都是非常熟悉的和肿瘤相关的靶点或通路。注意：这篇综述写“不可触及”（untouchable）而不是“不可成药”（undrugable），是基于结构上，可能这个靶点使得药物不易接触结合。药物“不可触及”的常见原因： 1.空间定位与结构障碍包括蛋白细胞内定位、缺乏结合口袋、内在结构无序。很好理解这些为什么影响药物结合，空间上首先药物要能与靶点蛋白稳定接触结合，才能起到后续抑制作用。 2.生理毒性毒性包括在靶/脱靶毒性，是一个很重要的考量因素。药物要攻击肿瘤，但前提是不能把患者一起给干死。比如TP53和WNT信号对正常组织、骨骼发育与稳态必不可少，因此早期WNT抑制剂（如vantictumab）因严重骨毒性而终止。 3.信号通路复杂性信号通路复杂性主要指的是，有时你抑制一个信号通路后，不同背景下肿瘤细胞可能有其他反馈性或并存通路或补偿性的变化，比如WNT通路和Hippo/YAP通路，导致单药策略治疗无效。 4.表观遗传抑制的挑战表观遗传的机制和基因突变不同，主要是染色质结构和调节基因表达的区域改变。但针对表观遗传的药物，目前临床数据不理想，可能和缺乏生物标志物选择也有关系。接下来看看针对这些靶点的药物新策略和研究进展。一、KRAS突变 KRAS从“不可触及”到可成药主要源于结构学的进步。 KRAS G12C的靶向药Sotorasib和Adagrasib设计基于通过不可逆结合，锁定KRAS失活构象。在此之后其实很多研究进展，我们知道包括国产G12C的靶向药，还有其他KRAS位点的靶向药研发国内外有非常多，下面看一下综述提到的几个： Zoldonrasib（RMC-9805）：口服RAS（ON）三复合抑制剂，针对KRAS G12D的活性GTP结合型。NSCLC患者客观缓解率（ORR）达到61%，疾病控制率（DCR）达到89%。 KRAS降解剂：通过PROTAC技术诱导泛素化降解。包括HDB-82（降解G12D）、RP04340（降解G12C、G12D、G12V）、双PROTAC策略（通过结合VHL和KEAP1招募体克服hook effect，协同降解G12D）。 CAR-T：识别MHC-I分子呈递的突变KRAS肽段（尤其G12V）。 Neo-CARs：结合了工程化TCR模拟结构域，实现对细胞内新抗原识别。通过CRISPR敲除了 TCR 以消除脱靶反应，并装备了转基因诱导型 IL-12，在接触肿瘤后可局部重塑微环境。除了这些本公众号前几期还介绍过其他的KRAS新药比如“双态”Pan-KRAS 抑制剂 BBO-11818和KRAS G12D降解剂Setidegrasib，感兴趣可看看。二、MYC MYC在多种癌症表达失调，是一种转录调控因子。靶向它的技术难点在于：1）MYC缺乏明确的配体结合口袋，且具有极高的构象可塑性，缺乏可供药物结合的表面；2）MYC位于细胞核内，依赖短暂的蛋白-蛋白互作发挥功能，传统药物难以触及；3）MYC对正常细胞增殖和代谢同样至关重要，避免血液学和胃肠道毒性困难。 1. 间接抑制策略侧重于间接破坏MYC转录和稳定性。机制：BET 抑制剂阻断 BRD4 等溴结构域蛋白，从而干预调控MYC转录的超级增强子。尽管临床前研究表现亮眼（如JQ1），但临床研究中（如ODM-207），由于半衰期短、广泛转录抑制、缺乏预测性生物标志物、严重的在靶毒性（如血小板减少），临床疗效一般。目前BET抑制剂主要转向联合用药研究。 2. OMO-103的突破 OMO-103属于First-in-class小蛋白治疗药物，直接抑制MYC-MAX二聚化，调节MYC转录。在I期研究中，结直肠癌、胰腺癌等晚期实体瘤患者中表现出良好的安全性（多为 1-2 级不良反应，如乏力、恶心），疗效方面也初见活性（大部分SD）。三、MTAP缺失 MTAP（甲硫腺苷酸磷酸酶）缺失是一个比较重要的泛癌种合成致死靶点。可利用蛋白质精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）和蛋氨酸腺苷转移酶 2A（MAT2A）的依赖性。 MTAP缺失时，细胞内甲硫腺苷（MTA）积聚，并与PRMT5结合，形成PRMT5-MTA复合物。该复合物可被MTA协同型PRMT5抑制剂选择性地识别并抑制，与此同时，抑制 MAT2A 会耗竭 S-腺苷甲氨酸 (SAM)，从而进一步限制 PRMT5 依赖性的甲基化过程。第一代 PRMT5 抑制剂由于缺乏背景选择性（非 SAM 协同），受限于在靶毒性、治疗窗狭窄以及在 MTAP 缺失型肿瘤中疗效有限等问题。最新的策略将 MTAP 缺失重新定义为一种特定背景下的代谢脆弱性。目前多项针对该靶点的早期临床试验正在推进，包括 AMG193、MRTX1719 和 TNG462 等药物。四、TP53突变 TP53是一种抑癌基因。TP53缺失突变常导致细胞周期阻滞、凋亡、DNA损伤修复反应机制缺失，使得肿瘤具有基因组不稳定性并产生多药耐药。由于缺乏明确的酶活性位点且突变拓扑结构具有多样性，直接靶向方法长期以来一直停滞不前。 1. 解开野生型P53束缚对于保留wt-TP53的肿瘤，治疗策略侧重于阻断MDM2和MDMX的抑制性相互作用以重启抑癌功能。早期MDM2 抑制剂证实了稳定P53并诱导转录激活的可行性，但受限于严重的在靶血液学毒性（尤其是血小板减少症）。新一代 MDM2-p53拮抗剂旨在通过优化效力、药代动力学（PK）及选择性来拓宽治疗窗，在尽量减少系统毒性的同时，实现在野生型背景下的p53再激活。 2. 小分子突变特异性再激活高分辨率晶体结构分析揭示，p53(Y220C)突变蛋白在突变位点附近存在一个可利用的裂隙；p53 再激活剂可结合该口袋并从热力学上稳定 p53，使其转向野生型状态。 APR-246 (eprenetapopt)：虽最初被定为再激活剂，但证据显示其抗肿瘤活性更多源于氧化还原介导的效应，如谷胱甘肽耗竭。其临床表现在不同组织学中存在差异，体现了转化的复杂性。 PC14586：首创的针对 Y220C 突变的特异性矫正剂。它通过占据突变产生的表面裂隙，将蛋白稳定在野生型构象。早期临床已在卵巢癌、乳腺癌等 KRAS 野生型肿瘤中观察到临床缓解，开启了“突变匹配（Mutation-matched）”靶向 p53的新范式。五、WNT/β-Catenin WNT/β-catenin 信号级联在胚胎发育、干细胞更新及组织稳态中发挥着基础性作用。该经典 WNT 通路的激活会导致 WNT/β-catenin 降解复合物受抑，从而引起β-catenin 在胞质内积累并随后发生核转位。在细胞核内，β-catenin作为 TCF/LEF 家族成员的转录辅激活因子，启动驱动增殖、抑制分化并维持干细胞特性的基因表达程序。该信号对于正常组织稳态同样必不可少，因此在靶毒性和狭窄的治疗窗仍是主要的限制因素。 1.PORCN抑制联合治疗由于WNT/β-catenin兼具增殖和免疫调节的双重作用，这构成了在生物标志物筛选的肿瘤中将 Porcupine O-酰基转移酶（PORCN）抑制与免疫检查点阻断相结合的机制依据。 Zamaporvint (RXC004)：强效选择性 Porcupine 抑制剂。在 RNF43/RSPO 变异的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（此类患者通常对免疫治疗反应极差）中，Zamaporvint 联合纳武利尤单抗（Nivolumab）产生了持久的临床获益。关键的在靶毒性（如 WNT 相关的骨毒性）通过预防性联用地舒单抗得到了成功缓解。 2. 多样化的靶向策略 Tegavivint (BC2059)：WNT/β-catenin拮抗剂，可破坏β-catenin-TBL1 转录复合物，在早期肝细胞癌（HCC）队列中显示出初步活性。 DKN-01：一种针对 DKK1 的免疫调节抗体。近期研究报道，在生物标志物筛选的胃肠道癌症中，其与 PD-1/PD-L1 抑制剂联用表现出潜力。 3. GPC3替代靶点 WNT 信号下游的转录程序构成了另一种功能相关且具有治疗开发价值的替代策略。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 (GPC3)是一种受 WNT/β-catenin信号调控的膜结合肝素硫酸蛋白聚糖，在肝癌（HCC）和部分儿科实体瘤中高表达，但在正常成人组织中基本缺失。双特异性 T 细胞衔接器 (TCE)：SAR444200 是最受关注的药物之一。27.8% 的可评估 HCC 患者表现出 ≥50% 的AFP水平下降。其安全性概况可控，细胞因子释放综合征（CRS）可通过支持治疗完全恢复。 CAR-T 与 ADC： GPC3 靶向的 CAR-T 产品（如 C-CAR031）在 2024 年 ASCO 上报告了令人振奋的临床活性。同时，GPC3 靶向的 ADC（如 MRG006A 和 ZW251）也在临床前和早期开发中持续推进。平台技术的创新 1. 蛋白降解剂蛋白降解平台（如 PROTACs 和分子胶）正在重新定义可成药靶点。这些分子利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的选择性降解，将目标彻底清除，而非仅仅抑制其功能。这种催化机制使其能在极低的药物浓度下产生持久效应，特别适用于缺乏催化口袋的转录因子、核蛋白或骨架蛋白。 2. ADC：多元化的载荷与可编程平台 ADC 正从固定的“抗体+载荷”模式向可编程平台转型，载荷涵盖了从细胞毒性药物到蛋白降解剂和免疫调节剂的多种类型。 1）降解型 ADC (DACs)：例如 ORM-5029 (HER2 靶向) 和 ORM-6151 (CD33 靶向)，它们递送 GSPT1 降解剂载荷，将 ADC 的应用范围扩展到了非酶类靶点。 2）免疫刺激型 ADC (ISACs)：这些分子不直接杀伤细胞，而是携带 TLR7/8/9 或 STING 激动剂，激活肿瘤微环境内的先天性和适应性免疫，诱发免疫记忆。 3）组织穿透与屏障突破：新一代 ADC 正致力于提高肿瘤渗透能力，甚至通过工程化设计跨越血脑屏障，这对于存在 MYC 或 TP53 变异的中枢神经系统肿瘤至关重要。 3. 双特异性抗体与 T 细胞衔接器 (TCE) 邻近药理学通过将两个蛋白（如 CD3+T细胞与肿瘤抗原）拉近来实现治疗效果。 1）TCE 能够物理连接免疫细胞与肿瘤相关抗原（TAAs），其激活不依赖于 MHC 的呈递，从而扩大了可治疗的抗原景观。 2）为应对间质屏障、抗原异质性和脱靶/在靶毒性，新一代 TCE 和 CAR-T 引入了 synNotch 受体、“与门（AND-gate）”逻辑电路以及条件激活结构域（如 Probody），确保仅在肿瘤微环境中激活。 3）探索新靶点包括癌胚蛋白（如 SALL4）、发育抗原（如 FOLR1、间皮素）和异常受体（如 IL13Rα2、EGFRvIII、PTK7）。在复发性胶质母细胞瘤中，双特异性 CAR-T 同时靶向 EGFRvIII 和 IL13Rα2。在 13 名可评估患者中，8 人 (62%) 观察到肿瘤回缩，且安全性良好。

2026-04-24

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