mRNA疫苗技术的兴起疫苗是医学上最重要的进步之一，在预防传染病和改善全球健康方面发挥着至关重要的作用。天花疫苗的成功是医疗史上的一项巨大成就，它导致了一种曾经毁灭性的疾病的完全根除，并展示了疫苗方法的有效性。从创建第一个天花疫苗到沿途获得的洞察，为疫苗技术的当代进步铺平了道路，包括mRNA疫苗的出现。 mRNA疫苗技术是一项近期的革命性进步，为抗击病毒提供了快速开发和灵活部署的能力。这种创新方法，指导细胞产生抗原蛋白，以其在COVID-19大流行期间前所未有的成功而声名鹊起，展示了快速发展、适应性和高效性，从而标志着抗击传染病的新时代。这些现代疫苗与其传统的对应物形成鲜明对比，后者使用弱化或灭活的病毒形式来刺激免疫，而是采用开创性的方法，利用遗传蓝图来触发免疫防御（图1A）。这一演变突出了疫苗发展的连续性，从早期的接种技术到今天复杂的遗传方法，这些方法正在重新定义我们对免疫的方法。 mRNA疫苗在全球COVID-19大流行紧急情况下的应用 mRNA疫苗技术的引入为疫苗开发开辟了新的视野。COVID-19大流行加速了mRNA疫苗的开发和部署。前所未有的全球健康危机需要迅速响应，而mRNA技术的灵活性允许快速设计和测试针对新型冠状病毒的疫苗。辉瑞-BioNTech（BNT162b2）和Moderna（mRNA-1273）疫苗成为首批获得针对SARS-CoV-2的紧急使用授权（EUA）的mRNA疫苗，同时还有CureVac、赛诺菲/TranslateBio、Arcturus/新加坡杜克-国大医学院、伦敦帝国理工学院、Providence Therapeutics、Abogen Biosciences、CSPC Pharmaceutical等许多其他参与者也参与了这一追求。辉瑞-BioNTech（BNT162b2）和Moderna（mRNA-1273）疫苗针对病毒的刺突蛋白，两者都包含编码该蛋白的mRNA序列，这些序列都经过了修改。它们包括在986和987位置的两个脯氨酸替代，被称为“2P”突变，这锁定了刺突蛋白在其融合前构象。位于刺突蛋白S1和S2亚基交界处的弗林切割位点被移除，以防止过早切割并确保刺突蛋白保持在其融合前状态。编码抗原的mRNA被封装在脂质纳米颗粒中以实现有效递送。虽然它们的临床试验展示了显著的效力，但部署工作面临了一些挑战，例如mRNA疫苗的热稳定性，这一问题最近已基本解决。mRNA疫苗显示出高效性、安全性和适应性，为未来针对各种传染病的疫苗开发铺平了道路。Moderna能够迅速更新其疫苗的mRNA序列以应对刺突蛋白突变，例如在SARS-CoV-2的Beta、Delta和Omicron变体中发现的突变，这展示了mRNA技术在应对全球紧急情况下新变种的有效潜力。 mRNA疫苗在应对全球猴痘爆发中的作用猴痘的再次出现和全球传播已升级为公共卫生危机，迫切需要快速开发既有效又安全的疫苗。猴痘病毒（MPV），一种人畜共患病原体，自2022年1月以来导致感染激增，全球110个国家确认了超过80,000例病例。2022年7月，世界卫生组织（WHO）宣布猴痘为全球卫生紧急情况。这一警报级别曾与COVID-19、脊髓灰质炎、埃博拉和寨卡病毒爆发等重大全球危机相关联，代表了WHO发出的最严重分类。该病毒被归类为两个分支：中非和西非，后者病情较轻，但负责当前的全球爆发。在其复制过程中，MPV产生两种不同的病毒颗粒：包膜病毒（EV）和成熟病毒（MV）。EV在感染的初期阶段通过外泌作用从感染的宿主细胞中释放，而MV在后期通过宿主细胞溶解释放。尽管两者都能感染新的宿主，但EV和MV在表面蛋白的组成上表现出对比，每种在免疫原性和感染性方面都有独特的特性。为了应对猴痘爆发，多个研究小组迅速使用mRNA疫苗技术开发了针对MPV的疫苗候选物。从MPV表面蛋白的一组中选择了两种、三种或更多种病毒抗原的不同组合，即A35R、B6R、A29L、E8L、H3L和M1R。这些抗原是基于先前的正痘病毒研究数据和对其免疫原性潜力的评估而选择的。这些不同的mRNA疫苗在给小鼠注射后，产生了强大的免疫反应，包括抗体产生和偏向Th1的抗原特异性CD4+ T细胞反应。这些mRNA疫苗在减轻小鼠在接种高剂量牛痘病毒（VACV）感染后的体重减轻方面表现出极高的效力，并保护动物免受致命剂量的VACV挑战。多价mRNA疫苗特别设计为分别针对EV、MV或EV和MV表面蛋白，以研究它们的有效性和保护的分子基础。虽然对所有免疫原的强烈IgG反应得到了确认，但更高的累积IgG反应与暴露的免疫原数量更多的相关性表明，每种抗原在刺激免疫反应和根除VACV感染中的累积效应。此外，需要EV和MV抗原才能对致命剂量的VACV感染提供最强大的保护。最近，一种针对正痘病毒和SARS-CoV-2的单组分mRNA疫苗被巧妙地设计出来，并显示出保护免疫小鼠免受兔瘟病毒（ECTV）感染。这种疫苗候选物有潜力在同时增强对COVID-19的防御的同时产生抗正痘病毒的免疫力。这些开发工作为开发更强大、更安全的mRNA疫苗奠定了基础，以中和未来的猴痘爆发，这是控制爆发和保护公共卫生的重要一步。因此，mRNA疫苗技术成为应对猴痘等新兴传染病的强大工具。利用mRNA疫苗的其他应用从传统疫苗方法向mRNA技术的转变，现在正朝着解决各种传染病和人类健康障碍的方向发展，这突出了疫苗科学在保健方面的活力和适应力（图1B）。我们必须将历史见解与当代创新相结合，以保护全球健康免受各种医疗挑战。mRNA疫苗技术正在被利用和探索，以准备防御各种传染病，包括流感、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、疟疾等。例如，针对流感的mRNA疫苗开发在诱导针对多种流感菌株的强大免疫反应方面显示出有希望的结果，包括季节性和大流行菌株。研究表明，mRNA技术在适应不断演变的流感病毒株和提供有效且可扩展的疫苗平台方面具有潜力。针对寨卡病毒的mRNA疫苗在临床前研究中显示出强大的免疫原性和保护作用，为控制寨卡病毒爆发提供了潜在策略。呼吸道合胞病毒（RSV）引起严重的呼吸系统疾病，威胁着全球数百万人民，特别是婴儿和老年人。Moderna的RSV mRNA疫苗（mRNA-1345）在临床研究中显示出有希望的结果。值得注意的是，最近报道了一种针对RSV和SARS-CoV-2感染的双价mRNA疫苗候选物，在小鼠和仓鼠中引发了强大的保护性免疫反应，防止了这两种传染病。图1. mRNA疫苗技术和其应用。A，mRNA疫苗利用遗传蓝图（mRNA）来触发人体中的免疫防御。B，mRNA技术的发展，以及在防御传染病和其他应用中的应用。除了传染病，癌症免疫疗法是mRNA疫苗技术的下一个前沿。可以设计mRNA疫苗以针对肿瘤抗原，激活免疫系统识别和摧毁癌细胞。BNT111、mRNA-4157、CV9202和BNT122是由BioNTech、CureVac和Moderna Therapeutics开发的mRNA疫苗的一些例子，针对在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌中表达的肿瘤相关抗原或新抗原。它们通过引发肿瘤特异性免疫反应来消除肿瘤细胞，在单独使用或与其他治疗剂如检查点抑制剂联合使用时显示出巨大的治疗潜力。mRNA疫苗也有望治疗自身免疫疾病、过敏免疫疗法、再生医学、罕见遗传疾病等，通过调节免疫反应和针对致病因素。虽然针对这些疾病的mRNA疫苗仍处于早期开发阶段，但研究人员正在积极探索mRNA疫苗在这些领域的潜力。 mRNA疫苗技术的未来展望 mRNA疫苗的诞生是疫苗历史上的一个决定性时刻。mRNA疫苗技术在应对新出现的传染病方面的潜力已在COVID-19大流行中得到展示，并且通过迅速开发猴痘mRNA疫苗候选物得到进一步证明。mRNA疫苗技术正在迅速发展（图1B）。环状RNA（circRNA）是一种形成共价闭合连续环的RNA类型，被用来代替mRNA编码抗原。circRNA在细胞中自然存在，比线性RNA更稳定，可以维持蛋白表达，减少重复剂量的需求。自复制RNA（saRNA）能在宿主细胞内自我复制，可以代替mRNA延长编码抗原的产生。saRNA通常具有来自RNA病毒的额外遗传元素，以实现自我复制。自我复制的特性允许更低的疫苗剂量，同时仍能实现有效的免疫刺激，减少疫苗接种的负担。利用AI辅助设计优化mRNA序列可以提高蛋白表达水平，减少先天免疫系统的激活，并延长细胞内mRNA的半衰期，从而提高疫苗性能。通过计算模型微调mRNA结构和组成对最大化疫苗效力和安全性至关重要。正在探索新的和改进的脂质纳米颗粒（LNP）配方，以增强mRNA的摄取、细胞内释放和抗原表达。应探索针对特定细胞类型（如树突状细胞或淋巴细胞）的靶向LNP输送系统，以优化抗原呈递和免疫激活。未来的mRNA疫苗可能结合新的佐剂策略来增强免疫原性和提高效力。免疫刺激复合物（ISCOMs）、Toll样受体（TLR）激动剂、佐剂脂质体或细胞因子佐剂等佐剂技术可以与mRNA疫苗结合使用，以调节免疫信号通路并促进抗原特异性免疫记忆。针对特定疫苗目标和免疫概况量身定制佐剂配方，有望优化疫苗诱导的保护性免疫。这些技术特点代表了正在进行的进步和令人兴奋的前景，用于下一代疫苗，这些疫苗在提高效力、稳定性和多功能性方面具有增强的特性，以应对传染病和其他健康挑战。 mRNA疫苗研究和分发的全球合作与传统疫苗开发相比，呈现出独特的挑战和考虑因素。围绕mRNA疫苗的知识产权格局，包括专利和专有技术，可能阻碍全球合作。在保护知识产权和促进技术共享及知识转移的需求之间取得平衡，对于促进合作研究和扩大全球mRNA疫苗获取至关重要。在全球部署方面，合作举措应促进监管协调、数据共享和相互认可批准，以简化疫苗授权并促进跨境分发。合作努力必须解决定价机制、许可协议和供应链物流问题，使mRNA疫苗对全球弱势社区负担得起且易于获得。总之，mRNA疫苗技术的兴起标志着疫苗策略的新时代。合作举措和技术发展及转让在推进mRNA疫苗研究和确保公平分配以全球范围内应对传染病方面发挥着至关重要的作用。它不仅展示了对大流行应对的巨大潜力，而且还有潜力转变各种医学领域疾病治疗的方法。mRNA疫苗技术的持续发展可能会塑造疫苗开发和公共卫生的未来格局。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗信使RNA紧急使用授权

2024-06-06

·阿基米德Biotech

尖端科技，我们不跟？

不希望发生的事，正在发生。当海外mRNA三剑客Moderna、BioNTech、Curevac全面复苏之际，国内mRNA产业链却全面溃败。沃森生物今日股价创下近7年新低，曾经把超一半研发费用投入到新冠mRNA疫苗临床研究中，最后拿到船票时船却不开了。国内mRNA三剑客艾博生物、斯微生物、丽凡达生物颗粒无收。艾博生物2021年获得共计超11亿美元融资，位居全球生物技术融资之首，创始人英博意气风发：mRNA技术拥有无限潜力，而一切只是刚刚开始。他没有说错，mRNA技术在海外狂飙突进，而国内却一直卡在开始阶段。在尖端生物科技领域，我们有停滞甚至放弃的迹象，风险宽容度最高的一级市场也变得保守。综合医药观澜数据，2024年1-5月，国内至少57家Biotech完成新一轮融资，其中仅有2家mRNA创新药企，涉及前沿技术领域的有15家，仅占比26%，以往霸榜的核酸药物、细胞疗法、基因编辑全面退潮。回报在哪里？前沿技术穿越的死亡谷过于漫长，各方都心生寒意。当Biotech拥抱工程抗体（ADC、双抗）的组合式创新、小分子me-better的改良式创新，当传统药企驻守以仿创结合、以仿养创的商业堡垒，生物科技的中国式创新正走上一条务实的道路。冒险精神消失了，少年老成，这是幸还是不幸？ 01 mRNA外热内冷 mRNA技术没有证伪，只是在中国被打入冷宫。 Moderna的mRNA呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗（mRESVIA）5月31日获得FDA批准上市。这是继新冠疫苗后全球第二款商业化mRNA疫苗，也是全球首款非新冠mRNA疫苗。 mRNA疫苗的成功高度依赖资本输血。mRESVIA的批准主要是基于一项在22个国家或地区开展的III期临床试验ConquerRSV，共有约3.7万名60岁或以上成年人入组。 mRESVIA在III期试验中未发现严重安全性问题，有效性方面不劣于全球已有上市的2款用于60岁以上成人的RSV疫苗，mRESVIA、Arexvy（GSK）、Abrysvo（辉瑞）分别可将RSV相关的LRTD风险显著降低83.7%、82.6%及66.7%。 2023年，Arexvy销售额为12.38亿英镑，Abrysvo销售额为8.9亿美元，mRESVIA也势必成为爆款。Moderna的2024年全年销售指引约为40亿美元，其中包括RSV疫苗的收入。 Moderna下一个重磅是mRNA-4157，有望成全球为首款上市的mRNA肿瘤疫苗，最早将于2025年商业化。与K药单药治疗相比，mRNA-4157联合K药治疗可显著改善经手术切除高风险黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS），可使复发或死亡风险降低49%，并改善无远处转移生存期（DMFS），使患者的远处转移或死亡风险降低62%。目前该款疫苗有三项临床III期试验进行中，分别用以治疗经手术切除的黑色素瘤、非小细胞肺癌与皮肤鳞状细胞癌患者。 BioNTech在通用型肿瘤疫苗（FixVac，针对共有TAA的通用型货架产品）、细胞治疗（CARVac，CAR-T增强RNA疫苗）、细胞因子（IL-2/7）及小分子免疫调节剂（TLR激动剂）领域广泛布局。 BioNTech在手现金169亿欧元（2024Q1），成为融资渠道枯竭的中国Biotech的最大白衣骑士。自2023年起，BioNTech相继与昂科免疫、映恩生物、道尔生物、普米斯、宜联生物和药明生物达成协议，引进了多款单抗、双抗和ADC的开发和商业化权益。 Curevac今年4月催化剂不断，与德克萨斯大学MD安德森癌症中心联合开发mRNA新型癌症疫苗，与葛兰素史克合作的季节性流感疫苗开发计划的第二阶段中期数据披露。 Curevac股价自4月25日以来翻倍，主要受益于美股生物科技的整体回暖。纳斯达克生物科技指数（NBI）权重股福泰制药最近连续3天历史新高，年初以来涨幅接近19%，其他主要权重股年初以来涨幅也都可圈可点，包括Moderna莫德纳（55%）、阿斯利康（21%）、再生元制药（14%）、安进（8%）等等，BioNTech、Curevac也是其成分股。美国通胀黏性过强，造成降息预期混乱，NBI今年经历较长时间蓄势，但长期向上趋势是明确的。6月5 日，加拿大央行宣布下调基准利率至4.75%，在G7国家中率先降息，而美国一系列经济数据疲软，5月ADP新增就业15.2万人，为3个月最低水平。市场共识转向全球降息，有利于NBI重拾升势。纳指生物科技ETF（513290）跟踪NBI，最近悄然逼近新高。纳指生物科技ETF（513290）兼顾稳定性和高弹性，其标的指数NBI相比于XBI跟踪的标普生物科技指数的长期走势更加规整，风险收益特征更优。错过了纳指100，不应该再错过纳指生物科技。相信未来生物科技，定投纳指生物科技。纳指生物科技ETF(513290)在场内可以T+0交易，在场外可通过联接基金A(017894)、C（017895）进行申购、定投。 02 做配套，我们是擅长的马云曾说：“天不怕地不怕，就怕CFO做CEO”。然后，他让张勇担任阿里巴巴CEO。互联网科技领域的教训是，过于注重眼前的KPI、财务稳健，可能在长期的生态和创新模式迭代中输掉。国内mRNA研发管线主要处于临床前或临床I期，创投机构确实会眼前一黑，看不到退出的那一天。艾博生物官网称，mRNA药物研发是一场漫长的马拉松，其狂犬病疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗（RSV）、带状疱疹疫苗、四价流感疫苗全部处于临床前阶段，肿瘤管线进度最快的是ABO2011（编码细胞因子IL-12mRNA的脂质纳米球注射液），去年6月获批临床，其他5条肿瘤管线还没提交IND。据医药魔方数据库，国内药企开发的RSV mRNA疫苗多数处于临床前阶段。石药集团、阿法纳生物RSV mRNA疫苗IND申请均在今年4月获得受理，深信生物二价RSV mRNA疫苗IND申请在今年3月获得受理。艾美生物RSV mRNA疫苗及带状疱疹mRNA疫苗今年6月提交临床试验预申请。三叶草生物二价RSV PreF-三聚体亚单位候选疫苗，目前处于I期临床阶段。星锐医药的STR-V003海外进展较快，于6月启动I/II期研究。艾棣维欣的重组蛋白RSV疫苗(AEO11佐剂)AD110，预计2024年可以完成II期临床。 RSV疫苗算是国内mRNA非新冠管线中进展最快的，mRNA肿瘤疫苗估计还要在黑暗中摸索5年以上。尖端生物科技在早期总是会遇到效率低下、浪费巨大的问题，当前环境对这种不划算的创新模式已经没有耐心。创新不能被计划，如果凡事都去卷即时回报、即期满足，生物科技领域将永远受制于人。于是，引进模式再次抬头。今年2月7日，和其瑞医药完成近2亿元人民币的B+轮融资，堪称资本寒冬的一个亮点，其核心产品HMI-115是从拜耳（Bayer）引进的一款靶向泌乳素受体（PRLR）的单克隆抗体。临床在研的基因编辑治疗项目前面提到的福泰制药，其CRISPR/Cas9基因编辑疗法去年12月在美国上市，用于治疗12岁及以上的镰刀型细胞贫血病（SCD）患者，定价220万美元。国内上市药企集体缺席基因编辑疗法，仅有财力薄弱、高度依赖融资的初创公司布局，并且处于临床早期，获批上市还有5年左右（详见2023年11月《基因编辑疗法在国内没戏》）。下游基因编辑公司可能会受制于支付条件，广东为地中海贫血高发病区，是目前唯一可行的商业化突破口。国内企业在基因编辑领域的优势还是做供应链，上游提供原料、耗材等基因合成，中游提供CDMO业务。做配套，我们是擅长的。

信使RNA上市批准疫苗临床3期核酸药物

2024-06-03

·今日头条

死亡风险降62%！mRNA癌症疫苗杀入3期临床，首批成功接种！

据BBC 2024年4月26日报道， mRNA-4157 （一种个性化癌症疫苗）与派姆单抗（Keytruda）联用，治疗已经切除的高风险IIB至IV期黑色素瘤的3期临床试验，已在伦敦大学学院（UCL）医院招募了首批患者。去年美国癌症研究协会（AACR）大会报告的数据显示，与单独使用Keytruda治疗相比， mRNA-4157可在18个月内将复发或死亡率降低62% 。其中，音乐家史蒂夫·杨（Steve Young）作为首批报名参加临床试验的患者，已顺利完成了疫苗接种治疗。现年52岁的Steve于去年8月确诊为 II期黑色素瘤，尽管当时接受了手术切除治疗，但仍然可能存在尚未被发现的癌细胞。他在接受英国BBC节目采访时表示“ 我很幸运能参与这项临床试验，这让我并没有坐以待毙，而是真正做一些事情来对抗一个潜在的、看不见的敌人，这是我阻止癌症复发的最好机会！ ” ▲图源“BBC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 mRNA-4157显著延长生存期，远处转移/死亡风险降低62% mRNA-4157（V940）是一种新型mRNA个体化新抗原疗法（INT），根据患者肿瘤DNA序列的独特突变特征设计并生产的，由合成mRNA（编码34种新抗原）组成。注射到体内后，会产生特定的T细胞反应，使其训练和激活抗肿瘤免疫反应，从而识别和攻击特定的癌细胞，最终达到防治黑色素瘤的目的。在2023年ASCO（美国临床肿瘤学会）会议上，公布了“ mRNA-4157（V940）联合派姆单抗（Keytruda），治疗高危III/IV期黑色素瘤 ”的IIb期临床试验结果。基于该惊艳结果，mRNA-4157疫苗已被美国FDA授予“突破性认定” 。本次研究共纳入157例完全切除的高风险皮肤黑色素瘤（Ⅲ B/C/D和Ⅳ期）患者，并将其分为两组，即派姆单抗单药治疗组 (n=50)、 mRNA-4157疫苗与派姆单抗联合治疗组（n=107）。治疗18个月后结果显示： 1、无复发生存期（RFS）：与派姆单抗单药治疗组相比，mRNA-4157联合治疗组患者的无复发生存期明显延长，18个月RFS率分别为 62.2% （单药治疗组）、 78.6% （联合治疗组）。 2、无远处转移生存期（DMFS）：与派姆单抗单药治疗组相比，mRNA-4157联合治疗组患者的无远处转移生存期明显延长。18个月DMFS率分别为 76.8% （单药治疗组）、 91.8% （联合治疗组）。综上，mRNA-4157疫苗与派姆单抗联用，将高危III/IV期黑色素瘤患者的远处转移或死亡风险降低了62%，复发或死亡风险降低了49% ，显著改善了患者的生存期！据全球肿瘤医生网小编获悉，目前 mRNA-4157的Ⅲ期临床试验（V940-001，NCT05933577）已经启动，旨在评估mRNA-4157与派姆单抗联合应用，治疗1089例高风险（IIB-IV期）黑色素瘤的疗效及安全性，并计划迅速扩展到非小细胞肺癌等其他肿瘤类型。本文开头提到的Steve，参加的就是mRNA-4157的Ⅲ期临床试验，并且幸运的成为了首批接种者。mRNA-4157也有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗，最早将于2025年问世！如何寻求mRNA或其他癌症疫苗帮助？目前有两款mRNA癌症疫苗（JCXH-211注射液、ABO2011注射液）的临床试验，正在招募肺鳞癌、肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、食道癌、三阴性乳腺癌、头颈部肿瘤等多款恶性实体瘤患者。想参加上述临床试验的病友，可将近期病理报告、影像学或血液检查、治疗经历等相关资料，提交至全球肿瘤医生网医学部！ mRNA抗癌疫苗：“定制版”新型免疫治疗方法 mRNA（信使核糖核酸疫苗）疫苗是一类新型免疫治疗策略，通过编码免疫反应过程的关键成分，包括肿瘤特异性抗原（TSA）、肿瘤相关抗原（TAA）、免疫调节因子，每种类型都涉及疫苗内化到细胞中、转录编码选定靶标的mRNA序列、递送至免疫细胞，从而促进免疫系统激活，以达到杀伤肿瘤细胞的目的（详见图1）。图1 mRNA癌症疫苗的作用机制 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除与传统的灭活病原体或基于蛋白质的疫苗相比，治疗性mRNA癌症疫苗能提供更强的细胞或体液免疫，而且具有免疫原性强、开发快速、成本低、安全灵活等优点。目前，多款mRNA癌症疫苗的I/II期临床试验正在进行中，早期结果令人鼓舞，适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等多款侵袭性/转移性实体瘤。下图展示了mRNA癌症疫苗的综合设计和生产过程，主要包括样本采集、基因测序和靶标识别、mRNA序列设计、疫苗生产、最终疫苗产品给药等治疗流程。图2 mRNA癌症疫苗的综合设计和生产过程 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除多款mRNA疫苗，精准打击实体瘤 BNT122：胰腺癌新利器，中位无复发生存时间长达13.4个月 BNT122（RO7198457，自体cevumeran）是一款可编码20余种特异性新抗原的个体化新抗原mRNA疫苗，可用于治疗胰腺导管腺癌（PDAC），以降低复发率，延长生存时间。世界权威期刊《Nature》报道了“ BNT122治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期惊艳临床研究结果 ”，本次共入组34例患者（其中28例接受过手术治疗）。19例患者在术后接受 Atezolizumab（阿替利珠单抗）治疗，其中部分患者随后接受 BNT122疫苗接种（16例）、改良版四药化疗方案（mFOLFIRINOX，包括亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）治疗（15例）。结果显示，8例无应答患者的中位无复发生存时间（RFS）达13.4个月之久。值得一提的是，其中29号患者治疗后短暂出现血清CA19-9水平升高、新的肝脏病变（7mm），但该病变在随后的影像学检查中消失了，这表明该疫苗可能具有根除微转移病灶的能力（详见图2）。图2 接种BNT122疫苗前后患者腹部MRI对比 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除总之，上述Ⅰ期临床数据表明，BNT122与mFOLFIRINOX+Atezolizumab联用是安全可行的，且疫苗扩增的T细胞，有助于预防肿瘤复发。 BNT211：mRNA疫苗联合CAR-T暴击实体瘤，疾病控制率达67% BNT211是BioNTech公司研发的一款独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗相结合的治疗方法，将靶向CLDN6 （癌胚抗原的一种，在多种实体瘤中高度特异性表达）抗原的CAR-T细胞疗法，与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗（CARVac）相结合，疫苗的注射有助于将全身RNA，递送至淋巴器官中的抗原呈递细胞（APC），从而增强抗癌效果。世界知名期刊《自然医学（nature medicine）》报道了“ BNT211-01的1/2期临床试验结果（NCT04503278） ”，旨在评估CLDN6 CAR-T细胞单独使用，及与CARVac联合使用，对复发或难治性CLDN6阳性实体瘤的治疗效果。本次接受治疗的22名复发或难治性CLDN6阳性实体瘤患者中，13例为睾丸癌、4例为浆液性癌，此外，胃腺癌、子宫内膜癌、促纤维化小圆细胞瘤（DSRCT）、输卵管浆液性癌、原发性不明癌各1例。治疗后，在21可评估疗效的患者中，结果显示，客观缓解率（ORR）达到33% （详见下图）。在较高剂量水平下治疗的生殖细胞肿瘤患者的反应率最高， ORR高达57% 。其中， 6例患者达到部分缓解（PR）；另有 1例幸运患者奇迹般的获得完全缓解（CR）。数据截止时， CR持续了10.5个月。疾病控制率（DCR）为67% ， 7名患者显示病情稳定（SD），5名患者靶病变缩小可量化。所有7名反应者的中位缓解持续时间（DOR）为2.8个月。 ▼所有疗效可评估患者（n=21）治疗后的反应示例图 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 LK101注射液：国内首款获批进入临床阶段的个性化肿瘤新抗原疫苗 2023年3月15日，我国“北京立康生命”自主研发的一款个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”，新药临床试验申请（IND）获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，用于治疗晚期实体瘤。据悉，它是我国首款获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗！在我国mRNA癌症疫苗的研发领域中，留下了浓墨重彩的一笔！ ▲图源“NMPA”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语 mRNA癌症疫苗既可刺激强大的免疫反应，又可降低不良反应，增强机体抗癌的能力！迄今为止，美国国立卫生研究院（NIH）临床试验网站上收录了7000余项处于研发阶段的肿瘤疫苗项目，其中，mRNA疫苗多达600余项，涉及新抗原疫苗的项目包括190余项，此外还包括树突细胞（DC）疫苗等。目前，疗效及预防复发效果较为突出几款癌症疫苗包括古巴肺癌疫苗、树突状细胞（DC）疫苗、个性化新抗原疫苗等，为肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、乳腺癌等实体瘤患者，带来了新的希望近日更是迎来了mRNA-4157三期临床试验的开展，以及首批接种该疫苗患者的积极反馈，这无疑为癌症疫苗研发打了一剂“强心针”！小编也期望mRNA及更多癌症疫苗能尽快问世，让更多实体瘤患者获益，最终实现“打一针就能精准抗癌”的美好愿景！参考资料 [1]Khattak A,et al.Distant metastasis-free survival results from the randomized,phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial[J].2023. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9503 [2]Wang B,et al.Recent advances in mRNA cancer vaccines: meeting challenges and embracing opportunities[J].Frontiers in immunology,2023,14:1246682. https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1246682/full [3]Rojas L A,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature,2023,618(7963):144-150. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y [4]Mackensen A,et al.CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial[J].Nature Medicine,2023,29(11):2844-2853. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02612-0 [5]https://www.bbc.com/news/health-68897731 [6]https://www.uclh.nhs.uk/news/first-patients-getting-individualised-risk-reducing-therapy-melanoma [7]https://www.merck.com/news/merck-and-moderna-initiate-phase-3-study-evaluating-v940-mrna-4157-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-for-adjuvant-treatment-of-patients-with-resected-high-riskstage-iib-iv-melanom/

临床结果临床3期AACR会议ASCO会议疫苗

100 项与 mRNA疫苗（Evaxion）相关的药物交易

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