科学界对CD137靶点的探索，已然开启了一扇通往癌症创新治疗的大门。这个曾被遗忘的靶点，正以全新姿态重返免疫治疗舞台中央。CD137（又称4-1BB）是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）成员之一，最早于1989年被鉴定为一种在抗原启动的T细胞上表达的诱导基因。25年前，Ignacio Melero课题组首次报道激动剂抗CD137单克隆抗体能够根除移植小鼠肿瘤，因为它增强了CD8+ T细胞抗肿瘤免疫。这个靶点因其在调节免疫细胞功能和肿瘤微环境中的重要性而逐渐成为研究热点。随着深入研究，科学家发现CD137不仅参与正常的生理过程，更在多种疾病的发生发展中扮演重要角色，这使得CD137成为了治疗干预的有吸引力的靶点。
01 CD137靶点的机制与生物学意义
CD137是T细胞和自然杀伤淋巴细胞（NK细胞）的共刺激受体，在免疫细胞的发育、调节免疫反应和促进T细胞活化中扮演着关键角色。当CD137被激活后，能够显著增强T细胞的增殖和细胞因子产生，同时减轻T淋巴细胞培养中的细胞死亡。CD137的激活需要与其天然配体CD137L（4-1BBL, TNFSF9）结合，后者作为三聚体分子对T淋巴细胞产生共刺激作用。CD137的表达不仅限于T细胞，还在树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、活化的CD4+和CD8+T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤T细胞（NKT）和肥大细胞中表达。CD137/CD137L信号通路在免疫调节中发挥着双重作用：一方面在肿瘤免疫中发挥抗肿瘤作用，另一方面也在自身免疫性疾病中参与病理过程。研究发现CD137可能是甲状腺功能亢进中Th1/Th17驱动自身免疫和B细胞过度活化的关键调控靶点。
02 CD137靶点药物研发历程
第一代抗体药物的挫折与突破
CD137靶向药物的研发历程可谓一波三折。最初进入临床的第一代4-1BB激动性抗体——urelumab（BMS-663513）和utomilumab（PF-05082566），分别因肝毒性和缺乏疗效而遭遇挫折。Urelumab在2008年的临床试验中表现出危险的肝损伤信号，导致试验一度中止。科学家们最终意识到，大幅降低4-1BB抗体的剂量，在合适的时间使用，可能会达到理想的没有毒性的抗癌效果。
新一代抗体的创新与优化
基于第一代抗体的经验，第二代4-1BB激动剂致力于解决毒性和疗效问题。这些新分子采用多种创新设计：
FcγRIIB交联依赖性4-1BB激动剂单抗（如LVGN6051），现处于全球临床Ib/II期开发阶段。双特异性抗体成为主流策略，如何同时与肿瘤相关抗原（TAA）结合，将CD137+T细胞激动剂限制在肿瘤微环境中，以减少全身毒性。目前有多种CD137靶向双特异性分子处于临床开发阶段，包括GEN1046（靶向PD-L1和CD137）、ES101（靶向PD-L1/4-1BB的四价双特异性抗体）、TJ-CD4B（靶向CLDN18.2和4-1BB）等。
小分子激动剂的突破
2024年，暨南大学陈良教授团队报道了首个CD137小分子激动剂JNU-0921，用于肿瘤免疫治疗。该团队通过高通量筛选体系，鉴定出老药阿塔卢纶（Ataluren）具有CD137激动剂特性，但激活能力弱，特异性不强。通过对该化合物化学结构的系统优化，得到了高效、高特异性的CD137激动剂JNU-0921。JNU-0921具有较高的组织穿透能力，对人类的抗原性低，制造/运输/存储相关的成本低以及管理方便等优点。它是全球范围内首个CD137小分子药物，为CD137靶向治疗开辟了新途径。
03 CD137靶向治疗的研究意义
CD137靶向治疗的研究意义不仅限于肿瘤领域。研究表明，CD137在多种自身免疫性疾病中也具有重要作用。在甲状腺功能亢进（GD）中，CD137可能成为Th1/Th17驱动自身免疫和B细胞过度活化的关键调控靶点。研究发现，未治疗GD患者组呈现Th1/Th17混合反应，IFN-γ、IL-17A水平显著升高，同时CD19+B细胞比例增加15%，且CD19+CD137+亚群扩大。CD137还通过增强IFN-γ/IL-17A分泌促进B细胞活化，证实其可作为GD免疫治疗的潜在靶点。在心血管领域，CD137-CD137L信号通路调控T细胞活化在静脉移植物动脉粥样硬化中发挥着重要作用。研究发现，CD137激动剂治疗可减少斑块内血管新生并改善管腔面积，而拮抗剂则加重病变。这为免疫调节治疗静脉移植物失败提供了新靶点。
04 CD137靶向药物的未来发展方向
联合治疗策略
CD137靶向药物的未来发展中，联合治疗是一个重要方向。临床前研究表明，抗CD137抗体与各种其他疗法具有协同作用。目前正在探索的联合策略包括：与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）联合使用；与现有癌症治疗药物（如利妥昔单抗）联合应用；以及与多种靶向药物联合治疗不同类型肿瘤。
双特异性/多特异性抗体开发
双特异性抗体特别是条件活化型双特异性抗体是CD137靶向药物的重要发展方向。圆祥生技公司开发的AP203（PD-L1 × CD137）、AP402（p95HER2 × CD137）和AP601（CD73 × CD137）都采用"条件式活化"设计，一端能启动T细胞，另一端则精準锁定肿瘤特定標靶，以兼顧療效與安全性。这类双特异性分子的优势在于：将CD137激动作用限制在肿瘤微环境，减少全身毒性；相比CD3靶向双特异性抗体，可能对抗原丢失更耐受；CD137共刺激可减轻T细胞衰竭，恢复耗尽的CD8+T细胞功能。
创新药物形式的探索
除了传统的抗体药物和新兴的小分子激动剂外，细胞治疗领域也开始关注CD137靶点。CD137的信号域已被包含在已批准的嵌合抗原受体（CAR）中，具有持久性和有效性。未来还可能看到更多创新药物形式，如三特异性或四特异性抗体（如百利药业的GNC-035和GNC-039）、抗体-药物偶联物（ADC）以及其他融合蛋白形式。
应对现有挑战
CD137靶向药物的未来发展也需要应对几个重要挑战：
(1) 首先需要建立可转化的临床前模型，更好地预测临床安全性和反应。
(2) 优化给药方案和剂量策略，以最大化治疗效果同时最小化毒性反应。
(3) 探索预测性生物标志物，用于识别最可能从治疗中受益的患者群体。
(4) 理解CD137在不同疾病背景下的双向作用，确保在抑制不利信号的同时，保留有益的免疫反应。
CD137靶点药物的开发经历了从初代抗体的挫折到新一代多元化药物的崛起，见证了肿瘤免疫治疗领域的重要进展。随着2024年更多临床数据的读出，CD137靶向药物的发展路径将更加清晰。跨国药企与国内生物公司的竞争与合作将进一步加速这一领域的创新。CD137靶点药物不仅有望为肿瘤患者带来新的治疗选择，也可能为自身免疫性疾病患者开辟全新治疗途径。那些能够精准把握联合治疗策略、深入理解免疫微环境、并有效管理毒性反应的企业，将在这一领域占据领先地位。
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