100 项与 AGT靶向siRNA(Silence Therapeutics) 相关的临床结果
100 项与 AGT靶向siRNA(Silence Therapeutics) 相关的转化医学
100 项与 AGT靶向siRNA(Silence Therapeutics) 相关的专利(医药)
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项与 AGT靶向siRNA(Silence Therapeutics) 相关的新闻(医药)Avacincaptad pegol(商品名:Izervay®,中文通用名:培阿普特)是用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性(AMD)的地图样萎缩(GA)的RNA适配体(RNA aptamer)药物,由Astellas(安斯泰来)公司进行全球商业化。在2004年第一款RNA适配体药物Pegaptanib上市后,此后长达近二十年间,再无适配体药物成功上市。Avacincaptad pegol于2023年获批,这一时间跨度本身就说明了适配体药物从实验室到临床的转化之路异常艰难。
Avacincaptad pegol针对的靶点是补体级联反应的终末蛋白C5,通过阻断补体终末通路膜攻击复合物形成,减缓干性AMD继发地图样萎缩GA病灶扩张,采用玻璃体内注射(每月2 mg),局部给药,全身暴露极低。
美国年治疗费用约18.5万美元/患者,属于罕见病高价眼科生物药。GA全球市场预计到2030年超过40亿美元,预计2028年Avacincaptad pegol峰值销售额预计达15-25亿美元。
Avacincaptad pegol作用机制示意图
Archemix Corporation公司最早发现并开发了Avacincaptad pegol适配体分子。
Iveric Bio公司接手了该项目的临床开发,完成了关键的GATHER1和GATHER2 III期临床试验,并于2023年8月推动其获FDA批准。
2023年7月Astellas以约59亿美元收购了Iveric Bio,因此Avacincaptad pegol现由Astellas所有。Astellas已在中国递交该药物的进口上市申请,2026年上半年被纳入优先审评,截至2026年7月尚未获批。
Avacincaptad pegol的RNA二级结构以及结合位点
Avacincaptad pegol的专利布局:
Orange Book上登记的Avacincaptad pegol专利信息和独占期如下,共计登记了6件专利,无独占期。
Orange Book上登记的Avacincaptad pegol专利信息和独占期
US7579456B2和US9617546B2均属于同一专利家族,标题同为"Aptamer therapeutics useful in the treatment of complement-related disorders",且均被Orange Book列为Drug Substance(物质专利),到期日均为2027年2月14日,原研公司针对这两件专利均提交了临时PTE请求(Interim PTE Request)。
根据Hatch-Waxman法案的"One Patent Rule"(一产品一专利延长原则),同一获批产品只能有一个专利获得PTE。因此,尽管两个专利都覆盖Avacincaptad pegol的物质,原研公司选择了以更早授权、基础更广泛的US7579456B2作为PTE申请对象,以最大化延长的商业价值。
US8236773B2(到期日2026-11-11)涉及治疗C5补体蛋白、C5a和/或C5b-9介导疾病的方法。
US11273171B2、US12016875B2、US11491176B2的到期时间均是2034年7月11日,且均保护治疗人类受试者地图状萎缩(GA)的方法,区别在于限定了不同范围的给药剂量、给药方案。原研公司通过进一步布局外围的治疗方法专利,来延长药品的专利保护周期。
Avacincaptad pegol的专利质押:
Orange Book上登记的6件专利有5件显示出存在过质押信息,如下图。
根据公开可查的信息,该质押源于Iveric Bio及其子公司与Hercules Capital, Inc.等之间的债务融资安排。
2022年7月,Iveric Bio与Hercules Capital, Inc.等签订了一份最高2.5亿美元的定期贷款协议。Avacincaptad pegol 专利的质押关系显示,这些专利已超越传统的技术保护工具角色,成为具备金融流动性、商业变现能力和法律排他效力的综合型战略资产。
综上,Avacincaptad pegol 已在多国获批用于AMD继发GA的治疗,目前正处于全球商业化扩张阶段。专利保护方面,核心化合物专利已获得PTE延长,治疗方法专利保护可延续至2034年,为商业化提供了较长期的 exclusivity保障。而其质押则体现核心产品专利可撬动数亿美元级别的资本,这是现代生物医药产业中,知识产权从成本中心转向价值中"的典型范例。
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Olezarsen(商品名TRYNGOLZA™)是由Ionis Pharmaceuticals开发的下一代RNA靶向反义寡核苷酸(ASO)药物,通过GalNAc3配体共轭技术(LICA技术)精准靶向肝脏,抑制ApoC-III(载脂蛋白C-III)的产生,从而显著降低血液中的甘油三酯(TG)水平。
Olezarsen给药方式为每月一次皮下自动注射器给药。针对家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)适应症,2024年12月获FDA批准,2025年在欧盟获批。
对于严重高甘油三酯血症(sHTG,TG≥500 mg/dL)适应症,2026年6月24日获FDA批准。
Olezarsen采用预填充单剂量自动注射器(autoinjector)设计,相比传统西林瓶+注射器或手动预填充注射器,具有高依从性和可及性的多维度的显著优势。
对于需要终身治疗的FCS患者,以及需长期管理的sHTG患者,这种设计直接解决了"因频繁就医而放弃治疗"的核心痛点。
在针对sHTG的Phase 3CORE/CORE2试验中,Olezarsen展现出突破性疗效:安慰剂校正后空腹甘油三酯降低高达72%;急性胰腺炎事件减少85%(p<0.001);86%的患者甘油三酯降至<500 mg/dL,54%降至正常水平(<150 mg/dL);残余胆固醇和非HDL-C也显著降低。
作为Ionis首个独立商业化的产品,Olezarsen上市首年表现超预期,2025年全年美国净产品销售额达1.08亿美元。
随着sHTG适应症的获批,Ionis已两次上调峰值销售预期,最新指引(2026年Q1)>30亿美元。
FDA批准TRYNGOLZA药品标签中Olezarsen的完整化学结构图
专利布局
在专利保护方面,涉及ApoCIII靶点Ionis布局了保护范围极大的美国专利,构建了更难以突破的专利壁垒。
Orange Book登记Olezarsen的专利信息和独占期如下图。
Orange Book 登记Olezarsen的专利信息和独占期
US9181549B2、US9163239B2、US9127276B2均标注为DS(Drug Substance)(到期日2034-05-01),Ionis针对US9181549B2提交了PTE申请,但尚未获得批准。
US9181549B2、US9127276B2保护特定化合物结构的缀合物基团,US9163239B2保护包含修饰寡核苷酸和缀合物基团的化合物,且限定了寡核苷酸序列。中国同族CN105392488B(到期日2034-05-01)同样保护包含特定序列的修饰寡核苷酸和缀合物基团的化合物。
目前,Olezarsen未在中国获批上市,不具备申请PTE的条件。
US9157082B2(到期日2032-04-27)和US9593333B2(到期日2034-02-14)涉及ApoCIII靶点的医药用途,涵盖任意序列的ApoCIII反义寡核苷酸。
具体而言,US9157082B2保护一种提高人体高密度脂蛋白(HDL)水平的方法,向受试者施用靶向ApoCIII、长度为12至30个核苷酸碱基的单链寡核苷酸的反义化合物,可使人体HDL水平至少提高20%。
US9593333B2保护一种治疗或改善脂蛋白脂肪酶缺乏症(LPLD)的方法,施用治疗有效量的含有ApoCIII特异性抑制剂的化合物,使甘油三酯水平降低至少10%,从而治疗或改善LPLD。
该专利涉及侵权诉讼,Ionis于2025年9月11日在California Central地区法院提起起诉,被诉方是Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.。
综上,Olezarsen是Ionis从研发平台走向独立商业化的标志性产品。从FCS罕见病切入,到2026年成功拓展至患者基数巨大的sHTG市场,其商业化路径清晰。凭借扎实的专利护城河(> 2034年)、强劲的临床数据以及分区授权的全球化策略,Ionis已将Olezarsen的峰值销售预期上调至30亿美元以上,有望成为公司首个"重磅炸弹"级产品。
附:国内研发企业
目前,中国医药企业也积极开发针对ApoC-III靶点的小核酸药物,部分已经处于临床阶段。
大睿生物医药科技(上海)有限公司开发的RN-0361,是针对ApoC-III靶点的siRNA,已在澳大利亚和美国开展临床实验,目前处于临床2期。
苏州瑞博生物技术股份有限公司开发的ApoC-III siRNA(研发代码RBD-5044),已在中国、澳大利亚、瑞典开展临床实验,目前处于临床2期。
厦门甘宝利生物医药有限公司开发的ApoC-III siRNA(研发代码Kylo-12),目前处于中国临床1期。
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5月29日,中国生物制药发布公告,附属公司正大天晴药业集团与葛兰素史克合作的bepirovirsen,已公布其用于治疗慢性乙型肝炎的积极关键数据。两项三期临床试验B-Well1(NCT05630807)和B-Well2(NCT05630820)结果同时在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)发表,并在2026年欧洲肝病学会(EASL)上展示。
Bepirovirsen(GSK3228836) 是葛兰素史克(GSK)公司开发的反义寡核苷酸(ASO)药物,靶向慢性乙型肝炎(CHB)的功能性治愈,目前是全球进度最快的乙肝ASO疗法,日本已受理其上市申请。
III期临床试验结果显示,Bepirovirsen可实现停药后持久应答,即达到功能性治愈的患者在停药后仍能维持HBsAg阴性状态,表明免疫系统已被有效重建。
Bepirovirsen(曾用名ISIS 505358 / IONIS-HBVRx)最初由Ionis Pharmaceuticals公司发现并开发。2019年8月,GSK以 2500万美元首付款+最高2.62亿美元里程碑付款,从Ionis获得该药的全球开发及商业化权益。
该药为20-mer 2′-O-甲氧基乙基(2′-MOE)"gapmer" 结构 ASO,全序列已公开(结合靶区:GCACTTCGCTTCACCTCTGC),两端各5个核苷酸为2′-MOE修饰核糖核苷酸,中间10个为寡脱氧核苷酸,全链采用硫代磷酸酯骨架修饰。
Bepirovirsen作用机制具有如下特点:序列特异性降解HBV RNA:通过结合所有HBV mRNA及前基因组RNA(pgRNA)共有的靶序列,招募内源性RNase H切割并降解病毒转录本,从而抑制病毒蛋白(包括HBsAg)合成,抑制病毒DNA复制,降低pgRNA水平,间接抑制病毒基因组复制。
免疫刺激:通过激活Toll样受体8(TLR8),增强先天免疫应答,促进免疫系统对病毒的持久清除。
III 期试验主要终点数据图表
专利布局
对于Bepirovirsen,原研Ionis以及GSK正在逐步建立其专利丛林,涵盖核心的分子专利,以及外围的用途专利、生产工艺专利等等。
首先,对于Bepirovirsen最核心的分子序列专利,涉及专利家族WO2012145697A1,涉及乙型肝炎病毒(HBV)表达的调控,其包含74个简单同族,申请数量达81件,公开数量达125件。
以中国授权同族CN103582648B(到期日2032-04-20)为例,授权权利要求1保护单链的修饰的寡核苷酸由具有核酸碱基序列SEQ ID NO:226(即GCAGAGGTGAAGCGAAGTGC )的20个连接的核苷组成,并具体限定了间隔段、2’-O-甲氧基乙基糖、硫代磷酸酯键等修饰。
该专利族可覆盖保护Bepirovirsen产品,整体到期时间为2032年,如果可获得最长5年的PTE延长,则可延长专利到2037年到期。
此外,GSK后续也对Bepirovirsen持续布局,构建防御性专利网,延长技术壁垒。
例如,专利家族WO2023144750A1涉及Bepirovirsen用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合疗法。
WO2025262623A1涉及治疗慢性乙型肝炎感染的方法,该方法包括向患有乙肝病毒/艾滋病毒合并感染且乙肝表面抗原基线水平不高于阈值水平的人类施用治疗有效量的Bepirovirsen。
WO2025242321A1涉及先使用达普利西兰/托利吉西兰进行序贯治疗,再使用Bepirovirsen进行序贯治疗。
WO2026110089A1涉及制备Bepirovirsen的方法。
综上,Bepirovirsen从Ionis的实验室发现到GSK的III期临床成功,代表了反义寡核苷酸技术在传染病领域的重大突破。其在B-Well 1和B-Well 2临床中展现的约26-29%功能性治愈率,是乙肝治疗领域的里程碑式进步。
而Bepirovirsen正在逐步构建的专利丛林,将为该药物未来市场独占提供有利保障、延长技术壁垒。
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中国ANGPTL3 siRNA相关专利清单(截至2025.2.9)
中国APOC3 siRNA相关专利清单(截至2025.2.5)
中国AGT siRNA相关专利清单(截止2025.1.26)
中国PCSK9 siRNA相关专利清单(截止2025.1.19)
中国流感病毒mRNA疫苗相关专利清单(截止2025.1.12)
中国呼吸道合胞病毒mRNA疫苗相关专利清单(截止2025.1.5)
中国带状疱疹病毒mRNA疫苗相关专利清单(截止2024.12.28)
100 项与 AGT靶向siRNA(Silence Therapeutics) 相关的药物交易