Insulin human biosimilar(SemBioSys Genetics, Inc.)

编者按： 1型糖尿病（T1DM）是一种以胰岛β细胞被自身免疫破坏为核心机制的终身性疾病。目前临床仍主要依赖胰岛素治疗，而胰岛素难以改变自身免疫反应引发的β细胞功能衰退，也无法从根本上阻断病程进展。在全球和中国T1DM均快速增长、血糖控制仍不理想的大背景下，如何延缓胰岛功能衰退并降低临床转化风险成为迫切医学需求。近年来，围绕T/B细胞、炎症因子、免疫耐受和细胞疗法的免疫调节治疗策略不断推进，一些疗法已在II/III期研究显示积极信号。在11月19~22日召开的中华医学会糖尿病学分会第二十七次学术会议（2025 CDS）上，中南大学湘雅二医院李霞教授围绕“1型糖尿病的免疫调节疗法”作了精彩而深入的专题报告。 李霞 教授 中南大学湘雅二医院 主任医师  博士生导师 中南大学湘雅二医院代谢内分泌科主任 中南大学湘雅医学院内分泌与代谢病学系主任 国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任 中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委 中华医学会糖尿病学分会常务委员、1型糖尿病学组副组长 四大慢病重大专项首席专家；主持科技部重大研发计划、国家自然科学基金等课题； 获国家科技进步二等奖、湖南省青年科技奖等；湖南省卫生领域高层次人才； 长期从事糖尿病与免疫方面的临床和基础研究，成果发表在Nature Communications, Diabetes Care, STTT, J of Autoimmunity, Diabetologia，JCEM等杂志, 共同牵头制定首部《糖尿病分型诊断中国专家共识》、《中国1型糖尿病诊治指南》、参与制定国际糖尿病联盟等国内外指南和共识。 一、T1DM仍存在巨大的未满足治疗需求 尽管T1DM的病程特征与治疗方式已被认识多年，但患病率仍持续上升。全球数据显示[1]，T1DM的现患数与新发病例均不断增加，据估计，2024年患者约915万例，到2040年将增至1350~1740万例，较2021年增长60%~107%，且增长最明显的为儿童及青少年（尤其10~14岁）。同年全球相关死亡人数估计达16.8万例。中国也呈类似趋势[2]，过去十年我国T1DM发病率持续上升，使疾病负担加重，并带来更多长期依赖胰岛素的年轻患者。 然而全球与中国的血糖控制情况均不理想。美国T1DM Exchange研究显示[3]，青少年HbA1c达标率（<7.5%）不足17%，成人仅约21%，且2010~2012与2016~2018年相比甚至有所下降。中国多项研究亦表明，成人与儿童HbA1c达标率仅19.6%~27.5%，大量患者平均HbA1c高于9%[4~5]，提示整体控制长期不佳。 其根本原因在于胰岛素疗法无法逆转T1DM的本质——由自身免疫介导的β细胞破坏[6]。即使高度依从，患者的内源胰岛素仍会持续下降。此外，胰岛素治疗存在剂量管理复杂、低血糖风险及注射负担，青春期尤为突出。胰岛移植虽可恢复胰岛功能，但受限于供体缺乏及需要长期免疫抑制。非胰岛素类药物证据有限，儿童使用亦受年龄限制。在缺乏能保护β细胞、延缓病程的治疗手段背景下，T1DM的未满足需求尤显突出。 综上，目前T1DM仍主要依赖胰岛素控制血糖，而难以阻止病程进展与β细胞丧失。这推动研究从“补充胰岛素”转向“调控免疫系统”，为免疫调节疗法奠定基础。 二、免疫调节疗法是T1DM干预的重要新方向 随着对T1DM发病机制认识的加深，越来越多的研究证实该病的核心在于免疫系统对胰岛β细胞的持续攻击。因此，免疫疗法在T1DM预防和治疗方面显示出较大前景[7]，已有多项Ⅱ期临床研究验证了在新诊断T1DM人群中通过这些免疫干预保护残余β细胞的潜力。目前探索的免疫调节疗法包括靶向T细胞、B细胞、炎症因子、免疫共刺激通路以及促进免疫耐受等多种机制，同时也包括利用免疫调节细胞本身的细胞治疗（图1）。 图1. T1DM的免疫调节疗法概览 在T1DM的免疫干预策略中，国际与中国指南均明确提出：免疫治疗应根据疾病的不同阶段进行差异化、分层化的精准干预，这是当前T1DM免疫治疗研究的核心原则之一[6,8]。T1DM从0期到3期呈现由免疫激活到代谢异常再到临床发病的连续进展，因此免疫干预需按阶段实施。0期属于一级预防，目标是阻断免疫激活；1期二级预防早期，重点在于延缓免疫进展；2期仍属二级预防阶段，目标是延缓进入临床糖尿病；3期出现高血糖和临床症状，β细胞残余仅10~20%，进入三级预防，重点在阻止/减轻免疫攻击，保护残余β细胞功能并改善疾病预后（图2）。目前的免疫治疗大多是针对三级预防。 图2. 针对不同病程阶段进行免疫干预 靶向T细胞：抗CD3单抗是代表性治疗，通过结合T细胞表面CD3，使自身反应性T细胞进入耗竭与失能状态，从而减弱其对β细胞的攻击。研究表明[9]，该类药物可显著延缓C肽下降。由于效应T细胞是T1DM的核心破坏力量，该策略被视为关键免疫调节路径。 靶向B细胞：B细胞通过抗原呈递及促自身抗体生成参与T1DM发病，因此B细胞耗竭成为重要方向。抗CD20单抗可降低B细胞数量并减少自身免疫活性，在研究中延缓β细胞功能下降[10]。尽管多为II期试验，但为后续研究奠定了基础。 靶向炎症因子：TNF-α、IL-21等促炎因子加速β细胞损伤并促进T细胞扩增。抗TNF-α与抗IL-21治疗在临床研究中呈积极趋势[11,12]。值得注意的是，抗IL-21单抗联合GLP-1受体激动剂可获得更佳疗效，提示免疫调节与代谢改善可能协同[13,14]。 其他单抗/小分子免疫调节剂：多种靶向T细胞、B细胞或细胞因子的药物亦用于T1DM研究。Abatacept、Alefacept在3期试验中均可延缓β细胞功能下降。Ustekinumab（IL-12/23抑制剂）、伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂）、巴瑞替尼（JAK抑制剂）也表现出延缓胰岛衰退的潜力。总体而言，这类免疫抑制或趋化因子调节剂均可在T1DM发病后不同程度保护β细胞。 免疫细胞疗法：调节性T细胞（Tregs）、脐血来源Tregs、MSCs等在早期试验中均体现延缓β细胞衰退的能力[15~17]。其中脐血来源Tregs具有低免疫原性和易规模化生产优势，是我国创新方向。造血干细胞移植虽然可重建免疫系统，但副作用较大，仅适用于特定人群[18]。 其他策略：DPP-4抑制剂联合维生素D在T1DM患者中显示积极信号[19]。前者有助减少胰岛炎症、改善T细胞功能；后者具有免疫调节作用。二者联合可能共同改善免疫微环境，协同保护β细胞。 目前在3期T1DM患者中尚无获批的免疫调节治疗。尽管多种免疫疗法在试验中表现出调控紊乱免疫、延缓胰岛功能衰退的潜力，但尚无法完全逆转已建立的免疫异常。将治疗时机前移可能有助进一步提升这些疗法的效果。 三、T1DM 免疫调节疗法未来：更精准、更前移、更联合的免疫干预 伴随多种免疫调节疗法进入临床研究，T1DM的治疗理念正在发生重大变化，即治疗窗口不断从3期临床发病后前移至更早阶段2期和1期或0期。中国T1DM指南指出[6]，筛查T1DM亚临床期患者，积极进行二级预防（图3）。二级预防的目的是阻止或延缓已经发生的自身免疫反应进程，防治临床显性糖尿病的发生。这意味着未来T1DM的管理将不再局限于临床发病后，而是从亚临床期开始进行主动干预。 图3. 中国T1DM指南推荐的筛查流程 抗CD3单抗Teplizumab是首个获多国突破性资格、并被美国批准用于延缓≥8岁2期T1DM向3期进展的药物[21]。关键试验显示，其较安慰剂可将进展至临床T1DM的时间延后近3年[22]，首次证明免疫调节可在发病前期实现疾病修正，使治疗从“血糖管理”拓展至“延缓发病”。2025年9月其在中国获批，标志我国进入T1DM二级预防时代，也带来对亚临床诊断与筛查的更高需求。 脐血Treg正用于评估其在1/2期T1DM的有效性与安全性。但以烟酰胺、胰岛素为基础的二级预防研究均未获阳性结果，口服或注射胰岛素及补充烟酰胺均未延缓发病；GAD-alum虽安全但无明确临床获益，目前尚无确认有效的二级预防策略[8]。 除二级预防外，指南提出将治疗进一步前移，实现针对0期的一级预防，目标是阻断自身免疫紊乱的发生。该领域主要集中在饮食、感染及肠道菌群，但现有干预作用有限。目前一级预防仍处探索阶段，尚无可普遍推广的策略。 未来T1DM免疫调节的发展将聚焦两方面：其一是精准筛选适宜人群，结合疾病内型减少应答异质性，并将干预窗口前移至0~2期，在免疫紊乱未加速恶化前进行调节以最大化疗效；其二是推动联合策略，包括与降糖药、胰岛替代疗法或其他免疫手段配合。多策略组合有望放大治疗效果，提升T1DM防治潜力。 四、结语 综上，T1DM的治疗正在从传统的胰岛素替代向精准免疫干预不断迈进，从简单的血糖控制转向病程修正与发病延缓，未来将依托更准确的人群筛查、更早的干预时机和更多联合方案，推动疾病管理进入新的发展阶段。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Gregory GA, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022. 2.Weng J, et al. BMJ, 2018. 3.Foster NC, et al. Diabetes Technol Ther. 2019. 4.Liu L, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2015. 5.Huo L, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2022. 6.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2022. 7.Bluestone JA, et al. Science. 2021. 8.Dayan CM, et al. Lancet. 2019. 9.Ramos EL, et al. N Engl J Med. 2023. 10.Pescovitz MD, et al. N Engl J Med. 2009. 11.Quattrin T, et al, N Engl J Med. 2020. 12.Jan Z, et al, Front Immunol. 2025. 13.von Herrath M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. 14.Ren HM, et al. J Autoimmun. 2021. 15.Bluestone JA, et al. Sci Transl Med, 2015. 16.Powers AC, et al. The Journal of Clinical Investigation, 2021. 17.DiMeglio LA, et al. Lancet, 2018. 18.D’Addio F, et al. Diabetes, 2014 19.Zhou Z, et al, STTT, 2023 20.Charoenngam N, et al. Nutrients. 2020 21.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-can-delay-onset-type-1-diabetes 22.Herold KC, et al. N Engl J Med. 2019. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。