GLPG-3312

Galapagos co-founder and chief executive officer Onno van de Stolpe has been in this position with the Belgian biotech for 22 years and is ready to step down, paving the way for new leadership. As CEO, Stolpe has presided over some highs with the launch of JAK1 inhibitor Jyseleca® (filgotinib) in Europe, as well as the devaluation of the company's share price by 70%. Stolpe is to stay in his role until a successor is found, the company announced in a statement. Because the biotech has been on potential buyers' radar as a takeover target/merger candidate, the co-founder's departure leaves the future of the business uncertain. Putting up a brave face, the CEO tweeted on his exit announcement, “Of course it would have been better if Galapagos was in a better situation. But I will leave a company with €5b in cash, guaranteed independence…” But there is no way of knowing for how long. Galapagos has left many of its investors feeling disheartened after seeing great success throughout 2019 and the beginning of 2020. In 2019, Galapagos and Gilead Sciences signed a 10-year deal worth $5.1 billion, which gave Gilead full access to Galapagos’s product pipeline. Under the terms of the agreement, Gilead gained access to a portfolio of innovative molecules, including six in clinical trials and more than 20 in preclinical development. A partnership with a multinational pharmaceutical company was termed a sure sign of Galapagos' success since most biotechs tend to get immediate benefits from such relationships. However, there has been more than one disappointment in Gilead's buy-in and it appears that the deal is crumbling. A string of disappointments has besieged the Belgian biotech. Despite its massive funding and new resources, Galapagos has yet to capitalize on the Gilead deal. In Galapagos' product pipeline, the drug filgotinib was stated to be a cornerstone development with partner Gilead for rheumatoid arthritis. With a market of $36.11 billion projected for rheumatoid arthritis drugs by 2027, the company was eager to tap into the market. However, as part of a broader investigation into the safety of the drug class, the U.S. Food and Drug Administration rejected the drug due to potential testicular toxicity concerns. This resulted in the pair missing out on a multibillion-dollar opportunity, resulting in a stock price drop of 63% compared to last year. The FDA rejection led Gilead to give back the European marketing rights to Galapagos and abandon its development plans for the drug in the US. As Gilead designated Galapagos as the sole commercialization company for the drug, Galapagos is about to launch Jyseleca in Europe and Japan for rheumatoid arthritis. Galapagos is set to face an uphill battle in the commercialization of drugs and medicines, however, since it can be a very challenging process for small biotech companies. The failures continued to pile up. Another molecule canned was AdamTS-5 inhibitor GLPG1972, which missed the mark in a phase 2 trial in osteoarthritis last year. Again in early February, Galapagos and Gilead decided to halt the ISABELA Phase 3 clinical studies with the investigational autotaxin inhibitor ziritaxestat in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. The original formulation of ziritaxestat was developed by Galapagos to inhibit autotaxin, an enzyme thought to be responsible for IPF progression. Ziritaxestat's ex-European rights were licensed to Gilead, which was sharing Phase III trial costs. Ziritaxestat was developed for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis and was set to penetrate a market that could generate up to $1 billion in sales annually. The dream, however, came undone this February. In May, Galapagos decided to refocus its clinical pipeline and make some cost adjustments expected to save the company €150 million. The Belgian biotech, however, just kept suffering disappointment after disappointment. Lead asset, GLPG3970 turned out to be another failed candidate in the 'Toledo' project, which aims to treat a broad range of autoimmune conditions with a range of SIK drugs. Following the failure of two out of three clinical trials of GLPG3970, Galapagos had no choice but to return to the drawing board last month with its SIK inhibitor program. After a Phase I trial with GLPG3312, Galapagos abandoned another Salt-inducible Kinase (SIK) 1/2/3 inhibitor. Though the company still has another idiopathic pulmonary fibrosis drug in its pipeline, these developments allow other companies to break into the market before Galapagos. Though Gilead and Galapagos intend to continue to broaden their pipelines to boost business, their blockbuster relationship has so far done nothing but disappoint. The exit of the CEO marks yet another downturn. "My time at the helm of Galapagos will come to an end. We have built a great company that bridges novel target discovery all the way to new medicines in the clinic and to the patient. Despite recent setbacks, we continue to progress a deep pipeline of novel target-based compounds, while the commercial roll-out of our first approved product is underway," Stolpe said in a statement. Dr. Raj Parekh, chairman of the Galapagos supervisory board added in the statement that Stolpe has built one of the most important biotechnology companies in Europe, guiding it from a new start-up to a public company that recently launched its first approved medicine. Incidentally, two weeks ago, Galapagos' chief scientific officer Piet Wigerinck announced that he would end his nine-year term at the company later this year. The question now doing the rounds is: Will the new CEO help Galapagos optimize its position in the European and Japanese market, or will a European heavyweight decide to purchase Galapagos to maximize its exposure and sales of filgotinib in Europe? Only time will tell.

丙肝（HCV），这个在全球范围内肆虐的疾病，影响了数亿人。曾经，丙肝患者对它无计可施，花光所有的积蓄，副作用一大堆，病情却反反复复，无法治愈，无数的家庭因丙肝而破碎。直到有一天，像一束光一般，神药降世，将丙肝踩在脚下，为亿万人带来了健康与希望。这一天，是2013年12月6日，这款神药，叫索非布韦/索磷布韦。后续陆续推出多款丙肝治愈新药。今天的主角就是目标做治愈疾病新药的公司---吉利德。 其实吉利德手中的明星产品不仅仅有索非布韦，抗艾滋病明星药物艾考恩丙替片也是出自吉利德之手，有着“史上最强乙肝药物”之称的富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)也是由吉利德研发。2020年初新冠肆虐之际，承载“全村人希望”的瑞德西韦也是出自吉利德，可还记得当时瑞德西韦每一步临床新进展都能牵动众制药人的神经。更让人叹服的是，这家已然成为全球抗病毒药物研发标杆的制药公司，居然只有30多年的历史。吉利德科学公司（Gilead Sciences），成立于1987年，到现在为止只有33年的历史，其2020年营业额达到224.49亿美元，堪称传奇。而这家传奇公司的研发管线到底长什么样，今天药融圈带领一起来揭开吉利德的面纱，来看看它的管线到底长什么样。 研发管线概览 根据药融云数据（www.pharnexcloud.com）、吉利德官网数据，以及在第39届JP摩根医疗健康大会（J.P.Morgan HealthcareConference，JPM）上披露的信息来看，目前研发管线主要在三大领域：抗病毒、炎症、肿瘤。并且，在抗病毒疗法以外，肿瘤学和炎症方面的创新疗法的开发将成为该公司未来的增长焦点之一。 抗病毒领域分为三类：新型病毒（COVID-19）、HIV（艾滋病）和HBV（乙肝）；炎症领域分为两类：炎症和纤维化；肿瘤领域分为两类：细胞疗法和非细胞疗法。 抗病毒领域 抗病毒领域分为三类：新型冠状病毒（COVID-19）、HIV（艾滋病）和HBV（乙肝）。吉利德在抗病毒领域一直保持着霸主地位，尤其在抗艾领域，始终保持先驱者的身份。 新型病毒领域 指的就是新冠病毒，目前就1款处于临床，也就是大众熟知的瑞德西韦（Veklury，2020年预计销售破28亿美元），这里就不多介绍了，值得一提的是，之前获批上市的是注射剂，而目前处于临床中的是吸入式喷雾剂，上呼吸道是新型冠状病毒肺炎在疾病早期最常见的病毒感染部位。用雾化吸入的溶液直接将瑞德西韦作用于感染的原发部位，可使非住院患者的用药更有针对性和触达性，并可能降低该药物在体内的全身性暴露。并且根据药融云数据，目前已处于临床二期阶段。 HIV（艾滋病）领域 在抗艾领域，长效HIV-1衣壳抑制剂lenacapavir（GS-6207）值得关注。2020年11月18日，吉利德公布了lenacapavir的II/III期试验结果，在患有多重耐药性HIV-1感染的重症患者中，使用lenacapavir治疗比安慰剂更好地降低了HIV病毒载量。这款强效抗HIV疗法的优势在于可能只需要每隔6个月接受一次治疗。如果被批准，将是第一个可以被处方用于治疗HIV-1感染的HIV衣壳抑制剂。 另外处于临床阶段的几种治疗新药分别为广泛中和抗体（bNAb）（GS-5423,GS-2872，Elipovimab（GS-9722））、TLR-9激动剂（Lefitolimod）、TLR-7激动剂（Vesatolimod（GS-9620））、蛋白酶抑制剂（GS-1156）、整合酶抑制剂（bictegravir，GS-9883）和艾滋病疫苗。 HBV（乙肝） 在乙肝领域，Hepcludex可能也是一款重磅药物。2020年12月10日，吉利德以11.5亿欧元的现金的价格收购了MYR GmbH公司，将Hepcludex收入囊中；Hepcludex丁肝适应症已于2020年7月在欧洲有条件地获得批准，预计在2021年下半年在美国提交加速批准。本品乙肝适应症正处于临床2期阶段。该药化合物专利为WO2012107577，专利申请日为2012年2月10日。 数据来源：吉利德收购公告 其他的有处于临床2期的TLR-8激动剂Selgantolimod（GS-9688）和处于临床1期的PD-L1抑制剂GS-4224。Selgantolimod在最近一届的美国肝病学会上公布了其临床2期部分结果。研究认为，每周一次，连续24周每日口服3mg的Selgantolimod是安全的，耐受性良好的。Selgantolimod可以诱发某些患者的HBsAg下降。剂量依赖性PD变化和没有出现快速抗药反应支持与其他药物联用进一步评估。并且在2021年1月12日，吉利德和Vir Biotechnology宣布，两家公司已达成临床合作，双方计划启动一项联合疗法的2期临床试验，针对接受过治疗和未接受过治疗的HBV患者。这项多臂试验将评估selgantolimod、VIR-2218和一款已上市PD-1拮抗剂的不同组合。研究的主要终点是实现功能性治愈的患者比例，定义为停止治疗后血清中检测不到乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和HBV的DNA。 PD（L）1在肿瘤领域的竞争已经进入了白热化阶段，在抗乙肝领域也有一席之地，不仅仅是吉利德的口服小分子GS-4224，我国歌礼药业的ASC22也是一款PD-L1抗体，目前处于临床2期。此外，乙肝疫苗（GS-6779）也处于临床阶段。 炎症性疾病 炎症性疾病领域分为两类：炎症和纤维化。炎症方面，最吸睛的当属JAK-1抑制剂Filgotinib，10项适应症同时开展，可见吉利德想把它打造成重磅产品的决心。目前其类风湿性关节炎适应症已经在欧盟、德国和日本获批上市。其他适应症正在临床中，其中，溃疡性结肠炎已提交上市申请，克罗恩病、银屑病关节炎处于临床3期阶段，强直性脊柱炎、皮肤红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征、脊柱关节炎、葡萄膜炎处于临床2期阶段。Filgotinib的专利公开号为WO2010010190，专利申请日期为2009年7月24日。其他炎症方面处于临床阶段的药物有TPL2抑制剂（GS-4875和GS-5290）、IRAK4抑制剂(GS-5718)、BTK抑制剂(Tirabrutintib，GS-4059)、α4β7抑制剂(GS-1427)、ADAMTS-5抑制剂(GLPG-1972)、GLPG-3312、GLPG-3970、GLPG-3667、GLPG-3121和GLPG-0555。 在纤维化疾病方面，2款药物是吉利德的重点，FXR激动剂Cilofexor（GS-9674）和ATX抑制剂Ziritaxestat（GLPG-1690）。Cilofexor原发性硬化性胆管炎适应症已处于临床3期，而Cilofexor与ACC2抑制剂firsocostat联用用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床试验正处于2期阶段。Ziritaxestat治疗特发性肺纤维化的临床试验正处于3期阶段，弥漫性皮肤系统性硬化症正处于临床2期阶段。其他处于临床阶段的纤维化疾病药物有ASK1抑制剂Selonsertib（GS-4997）。 重仓肿瘤 肿瘤领域已经成为吉利德后续增长的主要动力点，肿瘤领域分为两类：细胞疗法和非细胞疗法。 细胞疗法 吉利德管线中的目前主要的细胞疗法都来自其2017年斥资119亿美元收购的Kite Pharma，这样的巨资收购不是第一次了，丙肝神药就是由吉利德2012年花费110亿美元巨资收购Pharmasset所得，而2013年索非布韦上市，2014年销售额就达到了102.83亿美元。吉利德靠着这场“豪赌”跻身制药巨头行业。而此次，如法炮制，能否再出一款重磅神药呢？最引人关注的就是Axi-cel（商品名Yescarta，通用名axicabtageneciloleucel，研发代码KTE-C19）。吉利德在收购KitePharma时，此款产品还未上市，处于提交上市申请状态，吉利德花巨资主要就是看重这个产品。（国内首个CAR-T疗法！复星凯特「益基利仑赛注射液」即将获批上市）。 Yescarta最早2017年10月获批上市，成为继诺华Kymriah之后获批上市的第二款CAR-T疗法。目前上市的适应症有B淋巴细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。Yescarta2018年销售额2.64亿美元，2019年销售额4.56亿美元，虽然不像之前收购那样立竿见影，但是增长稳定，并且CAR-T疗法市场还处于快速上升阶段，未来可期。Yescarta已获批适应症正在全球未获批的多个国家开展临床试验，而急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、白血病、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤这几个适应症也正在开展临床。另一款CAR-T疗法Brexu-cel（brexucabtageneautoleucel，KTE-X19）已在美国和欧盟递交套细胞淋巴瘤的上市申请，如果获批，将会成为治疗套细胞淋巴瘤的第一种CAR-T细胞疗法，而急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病正处于临床2期。另外还有两款细胞疗法药物，KITE-439（HPV-16E7）正处于临床2期KITE-718(MAGE-A3/A6)、，KITE-037(Allo-HD CD19) 、KITE-222(CLL-1)和KITE-363(Dual targeting)正处于临床1期。 非细胞疗法 非细胞疗法领域，吉利德科学对收购全球领先的ADC平台Immunomedics公司获得的TROP-2抗体偶联药物Trodelvy（sacituzumabgovitecan-hziy，GS-0132）被寄予厚望，2020年9月，吉利德以每股88.00美元的现金收购Immunomedics，这笔交易的价值约为210亿美元，从而收获了这款靶向Trop2抗原的抗体偶联药物。该药物去年4月获得美国FDA的加速批准，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)成人患者。Trodelvy是一款Firstin class 抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。TROP-2是一种单次跨膜表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2(TACSTD2)，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。Trodelvy的分子结构式如下图： sacituzumabgovitecan-hziy结构式 此外，国内的以license-in见长的云顶新耀于2019年以高达8.35亿美元的总里程碑费用获得了Trodelvy大中华区、韩国及部分东南亚国家的独家权益。2021年1月6日，云顶新耀宣布，Trodelvy的一项临床申请已获国家局批准，即将在国内启动针对晚期尿路上皮癌（mUC）的III期临床。目前，Trodelvy正在开展临床的适应症有膀胱癌、乳腺癌、子宫内膜癌、食道癌、滤泡中心淋巴瘤、胶质母细胞瘤、头颈部肿瘤、肝细胞癌、激素抵抗性前列腺癌、转移性膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺肿瘤、肾细胞癌、小细胞肺癌、胃肿瘤、移行细胞癌、子宫颈癌。 其他还有与Arcus Biosciences合作的肿瘤免疫药物，2020年5月27日，吉利德宣布已与Arcus Biosciences建立了为期10年的合作伙伴关系，双方将共同开发和共同商业化下一代肿瘤免疫疗法。根据双方的协议，Arcus将获得1.75亿美元的前期预付款和2亿美元的股权投资，以及高达16亿美元的潜在研发资金。通过该协议，吉利德将获得Arcus当前和未来的研究性免疫肿瘤学产品在美国以外商业化的专利授权。为此，吉利德将向Arcus支付从最高数十至最低20%的特许权使用费。吉利德将在合作期限内进一步提供高达4亿美元的研发支持。 根据药融云数据，目前处于临床阶段和提交上市申请的共计四款：PD-1抑制剂zimberelimab、腺苷A2a受体拮抗剂etrumadenant、CD73拮抗剂AB-680和TIGIT抑制剂domvanalimab，具体如下图： 数据来源：药融云全球研发数据库 值得一提的是，zimberelimab（中文名赛帕利单抗）是由我国企业誉衡生物委托药明生物研发，国内专利权由誉衡持有，国外专利权则由药明生物持有。2017年8月，Arcus以1850万美元+7.975亿美元里程碑金额引进，首付款中誉衡分得150万美元（8.1%），药明生物分得1700万美元（91.9%）。目前誉衡生物在国内提交的NDA/BLA的适应症为霍奇金淋巴瘤，其他多项癌症适应症正在临床试验中。 另外一款吸睛的品种是magrolimab（GS-4721），它是吉利德于2020年4月斥资约49亿美元收购FortySeven后获得的一款阻断CD47信号的单克隆抗体。2020年9月，FDA授予magrolimab突破性药物资格，用于治疗新诊断的骨髓增生异常综合征（MDS）。在2020年欧洲血液学学会大会上公布的数据显示，接受magrolimab与阿扎胞苷联合治疗的可评估患者（n=33）中，客观缓解率（ORR）高达91%，完全缓解率（CR）高达42%。 其他处于临床阶段的有PD-L1抑制剂（GS-4224），CD73拮抗剂（GS-1423）、Flt3R激动剂（GS-3583）、Anti-c-KIT(GS-0174)、Anti-SIRP-a(GS-0189)、MCL1抑制剂(GS-9716)、TMEtarget、Tcell activator、CCR8(GS-1811)以及与Agenus、Tizona、Pionyr合作开发的产品。 结语 吉利德在短短30多年的时间，发展成为全球顶级的制药企业，这是一个传奇，而纵观它的发展历程，在垂直领域不断加深布局，除自研外充斥着并购与合作，不乏“豪赌”。吉利德的发展路径与其他的大药企完全不同，这值得国内企业好好的研究与学习。 分享：发送吉利德（请正确复制）至药融圈微信公众号（扫描下二维码）后台可获得吉利德JPM2021大会展示资料原文件。仅供学习交流分享，勿作他用！ 更多药物/药企信息，请扫药融云小程序或网站www.pharnexcloud.com 参考： NMPA/CDE； 药融云数据  www.pharnexcloud.com； FDA/EMA； 相关公司公开披露；Gilead Sciences； https://pixabay.com/photos/windmill-coast-sea-horizon-5913618/； 等等。 【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。 点分享点点赞点在看