GPH-102

靴子落地，2023年，业界迎来了首款基于CRISPR的基因编辑疗法——距离该技术被发明的2012年，才堪堪过去11年。期间，因为这把“基因剪刀”，两位科学家摘得2020年诺贝尔化学奖。相关专利之争更是打得火热，直到2022年才尘埃落定。工具使用权上的“锱铢必较”，跟产业价值挂钩，至少有10家围绕CRISPR技术的Biotech成功上市，Graphite Bio便是其中之一。但戏剧性之处在于，曾经与有荣焉的Graphite，仅用3年时间就耗尽了精力和热情。11月15日，也就是历史性批准的前一天，它宣布将与一家名为LENZ Therapeutics的眼科疾病制药公司合并，来为自己画上句号。 这不单单代表着从“Graphite”至“LENZ”的更名改姓，还等同于该明星公司从前途无限的基因编辑领域退出。交易将在2024年第一季度完成，根据协议，Graphite的股东最终会获得新公司约35%的股份，而借此登陆纳斯达克的LENZ，则继续由LENZ总裁兼CEO Eef Schimmelpennink为首的管理团队领导。在公告中，并没有涉及CRISPR的笔墨。 此次整合后，LENZ计划用账上的2.25亿美元流动资金，继续推动其候选产品开发，包括两款含有乙酰克里定的小分子药物LNZ100、LNZ101，它们都进入III期临床。相比起来，这确实要比停在I/II期的基因疗法nula-cel（GPH101）更有希望。2020年9月，Graphite以4500万美元的A轮融资闪亮登场，9个月后，它完成2.38亿美元的IPO，众人追捧，风头无两。可事后回看，Graphite更像是“出道即巅峰”。属于Graphite的时代过去了。自上市到卖身到2年，Graphite发生了什么？对于CRISPR基因编辑疗法，这家短命的Biotech能在多少程度来说是个案？厘清这些问题，我们就更有可能跳出“后人而复哀后人也”的循环。1光辉岁月严格来说，Graphite的故事起点，需要追溯至2017年6月。彼时，这家在加拿大注册的Biotech叫做Longbow Therapeutics。2019年10月，Longbow进军美国，并于次年两度改名。先是2020年2月，Longbow更名为Integral Medicines；半年后，Graphite诞生。跟手机圈“科技以换壳为本”的埋汰不同，经过几年的折腾，Graphite叫法的落定，伴随着这家公司押注了新的“流量秘密”，一个让它一鸣惊人的起点。在招股书中，Graphite对前身的布局语焉不详：最初的技术研发于2018年停止，2019年该团队没有任何重大运营活动。但这些都不重要，因为2020年3月，即将“换壳”的Graphite团队发现了新的基因编辑技术，并决定深耕于此。同年12月，Graphite从斯坦福大学拿到相关授权，加速all in CRISPR工具的探索。Graphite并不避讳“后来者”的身份。这家公司相信，自己有后来居上的资本。团队方面，Graphite拉来了CRISPR Therapeutics的科学创始人Matt Porteus，这位斯坦福大学的教授，是刚问世的首款CRISPR基因编辑疗法的主要开发者，Graphite同样给了他科学创始人的头衔；Global Blood Therapeutics的前CMO Josh Lehrer，出任Graphite CEO一职。此外，Celgene、再生元、罗氏等巨头的相关负责人也汇聚于此。多家药企正在研究SCD的基因疗法，但Lehrer表示，旗下的GPH101与众不同。该疗法将为患者“纠正”错误的基因，从而实现疾病治愈。SCD有三种不同的形式，而GPH101有包圆的潜质。“高效”是Graphite一直强调的点。该公司通过化学修饰的gRNA增强Cas9活性，做到平均减少20倍的DNA脱靶切割，在SCD基因上这一优势甚至有30倍。其次，Graphite使用AAV6载体转导DNA模版，进一步提高转导效率。这套工具还能在多类型的细胞中，实现较高基因整合率。为了让故事更易理解，Graphite借用电脑的“剪切”和“粘贴”功能：CRISPR“剪切”缺陷基因，同源定向修复过程利用Graphite的DNA模板，“粘贴”新的DNA，以修复缺陷基因。至少，VC和华尔街的投资人被打动了。2021年3月，也就是披露A轮融资后6个月，Graphite完成了1.5亿美元B轮融资。再过3个月，这个CRISPR基因编辑领域的后起之秀，在纳斯达克成功上市，募资总额2.38亿美元——一个从最初设定的1亿美元修改为2.13亿美元，最终又因比原计划多发行12%股票得到的数字。招股书的分配方案是，大约9000万美元会用于GPH101的I/II期研究，另外两条管线GPH201、GPH301的临床启动和I/II期开发各占4000万美元，还有8000万美元被安排到针对CCR5和α球蛋白的发现项目上。如果深挖这些资产的背景，就更能看到Graphite备受追捧的想象市场。简言之，围绕CRISPR这把“基因剪刀”，Graphite设计了颇具说服力的“三步走”战略，分别为基因纠正、替换和插入。GPH101是第一步，解决的是单个碱基编辑的问题，选择SCD这种单碱基突变导致的疾病来验证再合适不过。如果这套工具被证明有效，Graphite就可以沿着单碱基基因编辑开发一系列产品，随后启动更大编辑区域多探索，例如基因替换（GPH201）、乃至“无中生有”的基因插入（GPH301）。在尚未臻于完善的新领域，小步快跑的迭代模式，有望给Graphite更大的灵活性和超车空间。IPO时，Graphite预计到2023年中期启动另外两项IND研究。不过这回，幸运女神并没有眷顾。在GPH201、GPH301等管线进入临床前，光是看似确定性最高的GPH101，就让Graphite疲于应付。2多米诺效应尽管已经与“改变SCD治疗格局”的名头失之交臂，GPH101一开始却备受期待，承载厚望。Graphite没少拿该标签说事。事实上，它获得的早期数据颇为亮眼。体外实验表明，GPH101编辑效率超过60%，并且能清除HbS（镰刀型血红蛋白）、恢复HbA（正常血红蛋白）的表达。这些迹象共同将Graphite送上纳斯达克。然而，IPO不到一周，Graphite股价开始呈现止不住的下跌趋势。如此局面，很难说是两年前的“投资者”对GPH101和Graphite当下走向的预判，因为该推论无异于“先射箭再画靶心”。可平心而论，我们还是能够找到一些“不对头”的信号。例如临床进展。2020年12月，FDA批准了GPH101治疗镰状细胞病的临床试验，Graphite却直到将近一年后，才招募到I/II期研究的首例受试者。钱似乎不是问题，即使退一步讲，上市前的接连两轮融资仍旧不够，那么2021年6月IPO之后，到11月第一位患者入组，也有小半年之久。至于完成给药，则要到2022年8月，较预期的2022年上半年再度推延。如果按照这个速度，想要实现该试验在美国多达5个临床试验地点招募约15名参与者的目标，不知等到猴年马月。Graphite未尝不想缩短开发周期，2022年5月，它继孤儿药资格认定后，又获得了FDA授予的快速通道资格。通常，FDA要求在审查开始前提交上市申请的完整资料，快速通道则网开一面，允许滚动递交相关文件。也就是说，倘若GPH101能顺利完成临床试验，拿到部分有利的数据，便可以着手寻求监管批准。前路已铺好，一切只看这项名为CEDAR的研究。然而，比起最终数据，I/II期研究先遭遇叫停的意外。2023年1月，Graphite报告了首位接受治疗的患者出现严重不良反应。研究人员观察到，GPH101输注后，患者产生长时间的低血细胞计数——癌症治疗过程中的一种严重并发症——需要持续的输血和生长因子支持。虽然该事件不符合研究停止的要求，但基于不断发展的临床数据，Graphite认为可能与治疗有关，决定自愿暂停试验，对意外进行全面评估，以期恢复CEDAR研究。还没等这个问题有答案，2月，CEDAR研究被Graphite彻底放弃。相关负责人曾透露，他们一直在研究针对风险因素的缓解策略，包括将GPH101的制造工艺转变为商业工艺。从结果看，Graphite没找到可行的方案。与此同时，当时的公告说，Graphite正准备启动一项重组计划，裁减约50%的员工，并采取其他措施以减少现金消耗，确保维持公司至少能运营到2026年。Graphite声称，自己还会继续开展造血干细胞移植的早期非基因毒性调节项目的研究，旨在使旗下基因疗法适用于更广泛的疾病和患者，却并未做进一步的具体说明，而GPH201、GPH301的去向更是语焉不详。其实，追问已无必要。当CEDAR研究刚被中止，Graphite就暗示，GPH102在2024年中期之前进入临床缺乏可能。从GPH101再到GPH201、GPH301的排列，彷佛连在一起的多米诺骨牌。如果施加向前的推力，即时挪走障碍物，它们固然可以一直朝着预定目标传递。最不济，这个被打断的过程还可以重启甚至改道，正如Graphite在重组计划中设想的那样。然而，现实还能更加不济。这副骨牌往回倒了，或者说，前期沉默成本令Graphite难以转向。6月，Graphite CFO离职。再之后的11月，Graphite宣布了与LENZ的反向并购协议。从现有信息看，新公司不再涉足CRISPR疗法。LENZ将继续待在它治疗老花眼的小分子药物赛道。3月亮与六便士SCD被称为世界上最古老的遗传性疾病。据估计，全球约1亿人患有该种疾病，它由β珠蛋白基因突变导致镰状血红蛋白异常产生而引起。血红蛋白负责运输氧气，而变异会引起一系列等器官功能失调、坏死。疼痛是SCD患者的宿命，这通常发生于坚硬粘稠的镰状细胞堵塞血管时。20世纪90年代末，FDA在批准了一种名为羟基脲的药物，用于治疗经历这些血管闭塞危机的成年患者。此后近20年，SCD再无新药可用，直到一种口服药物Endari于2017年获批。2019年，另有两款治疗SCD的药物上市，分别为诺华的Adakveo、Global Blood Therapeutics的Oxbryta。前者针对血管闭塞危象，通过抑制内皮细胞、血小板、红细胞、患病红细胞和白细胞之间的相互作用，避免器官衰竭；后者则是阻断红细胞镰状化，增加血红蛋白对氧的亲和力。可以发现，这些疗法都未触及根本——基因层面。它代表着突变的一再发生，必须持续用药。最新获批的CRISPR基因编辑疗法，改变了前述局限。但Graphite倒在了历史变革的前夜。这是一家Biotech决策者的失误吗？毕竟成功案例摆在那里，技术落地并非天方夜谭。然而，我们该怎么解释曾同样深陷临床暂停的其他案例？2021年2月，Graphite还未开展它的首项临床，另一家基因疗法明星Biotech Bluebird Bio就在SCD的研究中，发现患者产生了严重不良反应。为此，该项目的临床开发中止，经过调查后同年于7月恢复。Bluebird没高兴多久，同年12月，因为观察到18岁以下患者有贫血症状，针对该部分群体的研究被FDA暂停，到2022年12月才再次解除。也有近一点的样本。2月，Graphite叫停GPH101的同一天，Intellia Therapeutics披露的2022年财报显示，诺华已放弃了使用其CRISPR基因编辑平台开发的SCD项目；Sangamo Therapeutics同样宣布，将停止BIVV003临床III期的研发投入，把资源转移到其他适应症上。Sangamo与其他Biotech稍显不同，它采用的基因编辑工具并非CRISPR，而是独占的ZFN。可惜，专利牢牢在手，并未增加多少成功概率。 有业内人士评价，拥挤的智慧——CRISPR——比孤独的勇敢更有价值。Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics凭借Casgevy拔得头筹后，一批同样基于CRISPR基因编辑技术的疗法蓄势待发。前提是，它们得顺利解决安全性问题。但且慢，这样的视角好像将两波资产划得泾渭分明。已经获批的Casgevy，并没有跳脱出长期笼罩在基因疗法上的疑云。它的数据仅有短短几年，对于标榜“终身改变”的新技术，说服力显然有待加强。两家开发公司计划对Casgevy的使用进行长达15年的监测，这意味着，真正的考验可能才刚开始。另外，还有老生常谈的定价因素。Casgevy的商业化售价暂未公布，不过参照市面上其他基因疗法的情况，至少也要上百万美元起跳。Stuart Arbuckle——Vertex的COO认为，大多数医疗保健系统基本上都是为慢性病的慢性药物考虑和支付费用的。显然，诸如Casgevy这些“一次性治疗”确实挑战了该模式。目前，即使在美国也尚未走出足够成熟的新路径。4尾声在别处Casgevy背后的CRISPR基因编辑疗法，无疑有望改变我们对疾病的理解，甚至能期待，它们将在更多罕见病领域大显身手。可现实的另一面是，从商业市场看，这些新疗法估计成就不了多少体量庞大的MNC。就拿Bluebird来说，该公司先后将数款产品推向市场，接下来的12月20日，FDA会对其开发的SCD基因编辑疗法做出上市审查决定。然而，Bluebird的财务表现如何？11月公布的2023年第三季度报告显示，它在报告期内的营收为1239万美元，前三季度总收入2166万美元。同比涨势不错，不过也不要忘了，临床受挫那会儿它频频传出的裁员、重组消息。反观常年活跃在最赚钱药企名单的公司，它们凭的是什么？给艾伯维累计带来超过2000亿美元销售额的，是Humira，一款治疗自身免疫疾病的“药王”；而即将接过该头衔的Keytruda，揽获近40余项治疗肿瘤的适应症，让默沙东叱咤一方；一个并不年轻的靶点GLP-1，正在帮助诺和诺德，书写它作为“欧洲市值最高上市公司”的传奇：起于降糖，盛于减重，未来还会在更多常见病上占据一席之地。一个产业，两种世界，这是提前离场的Graphite所带不走的问题。某种程度上，Graphite通过卖身LENZ，选择去拥抱更大的确定性。CRISPR有它自己的使命，但这未竟之业，这关于理想与现实的接续，将留待还在场内的药企来完成。主要参考文献：（上下滑动查看更多）1.A gene editing biotech’s struggles end with reverse merger；BioPharma Dive2.Graphite pulls off $238M IPO to sketch out path to clinic for gene-editing sickle cell treatment；Fierce Biotech3.Graphite Bio Receives IND Clearance to Initiate Clinical Trial for Next-Generation Gene Editing Therapy GPH101 in Sickle Cell Disease；Graphite4.Graphite's hopes for sickle cell 'cure' blunted after first patient dosed experiences serious event；Fierce Biotech5.Graphite|主动暂停临床试验，基因治疗又添挫折，SCD治疗破局艰难；循因缉药6.Graphite Bio Cuts Sickle Cell Therapy, Half of Staff；BioSpace7.Gene Therapy could Change the Goalpost in Sickle Cell Disease；BioSpace8.SCD基因疗法的研究进展；药渡9.【药海听涛】孤者不勇：ZFN基因编辑先驱Sangamo连遭厄运；空之客10.历史性批准之后：如果CRISPR疗法并非一个简单选择，怎么办？；同写意11.Quarterly report which provides a continuing view of a company's financial position，11/07/23；Bluebird Bio12.巨头默沙东，还坐在过山车上；同写意13.后修美乐时代，艾伯维会从MNC营收榜单前列消失吗？；同写意14.4000多亿市值的诺和诺德，尝试成为一家Biotech；写意宣发识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

Josh Lehrer, CEO, Graphite Bio/company courtesy A once highly touted gene therapy for sickle cell disease (SCD) has come to an end, at least internally, as Graphite Bio announced Thursday it is discontinuing the development of nulabeglogene autogedtemcel (nula-cel), its lead asset. Simultaneously, the Bay Area biotech is launching a corporate restructuring program that will shave off about 50% of its workforce, among other initiatives, “to reduce cash burn,” according to the announcement. As of year-end 2022, Graphite had around $283.5 million in cash, cash equivalents and marketable securities. Nula-cel is an autologous hematopoietic stem cell therapeutic leveraging gene editing designed to precisely correct the mutation in the beta-globin gene that causes SCD. It seeks to suppress the production of sickle hemoglobin while also restoring levels of healthy adult hemoglobin. Graphite was studying nula-cel in the Phase I/II, open-label CEDAR trial, which enrolled 15 participants to evaluate the candidate’s safety, engraftment success, gene correction rate and effect on total hemoglobin levels. The company dosed its first patient for CEDAR in August 2022. A few months later, however, Graphite voluntarily put the trial on hold after a patient experienced prolonged periods of low blood cell counts, a condition called pancytopenia. While this alone did not meet the threshold to pause the study, the company deemed the serious and unexpected adverse event likely related to the study drug. While the patient in question achieved neutrophil engraftment as defined by CEDAR, and has shown no signs of myelodysplasia, the episode of pancytopenia required ongoing transfusion and growth factor support. Graphite had been working on risk factor mitigation strategies, including changing its manufacturing process for nula-cel into a commercial process, Stephanie Yao, VP, communications and investor relations, told BioSpace at the time. Yao said Graphite would “assess whether these modifications could address important drug product attributes.” In Thursday’s announcement, however, Josh Lehrer, CEO, said it was no longer a sound business decision to continue nula-cel’s development, given “the time and resources needed to resume the CEDAR study and the evolving treatment landscape” for SCD. The company still believes in its gene-correction approach to treat SCD and will explore potential external development for nula-cel. In line with the strategic realignment, Graphite will continue research activities for its early-stage non-genotoxic conditioning program for hematopoietic stem cell transplantation, which aims to make the company’s gene therapies accessible to a wider range of disease and patients. Graphite has yet to detail plans for its remaining assets in development, including its beta-thalassemia gene replacement therapy GPH-102 and its targeted gene insertion candidate for alpha-1 antitrypsin deficiency.