INCB-161734

编译：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯2026年1月19日～2026年1月25日，肿瘤资讯一周要闻。1. 最新共识！驱动基因阳性非小细胞肺癌脑膜转移临床诊疗中国专家共识（2026版）权威发布非小细胞肺癌（NSCLC）脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）因其进展迅速、缺乏有效干预手段，长期以来被视为预后极差的并发症，未经治疗的患者中位生存期仅2-4个月。然而，随着高中枢神经系统（CNS）渗透性靶向药物的广泛应用，LM的治疗格局正在发生深刻变革。为了改变既往指南多倾向于保守策略、难以满足精准医学需求的现状，中国医药教育协会肺癌医学教育专业委员会与北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会转移性肺癌协作组，集结肿瘤内科、影像、病理、放疗及神经外科等多学科专家，制定了《驱动基因阳性非小细胞肺癌脑膜转移临床诊疗中国专家共识（2026版）》（以下简称“本共识”）。该共识已提前在线发表于《中国肺癌杂志》[1]，旨在确立基于分子分型和多学科诊疗（MDT）协作的积极个体化治疗规范，倡导从“保守治疗”向“积极干预”的根本性范式转变。【肿瘤资讯】特将该共识的主要内容进行梳理，以飨读者。点击查看完整内容2. 2026 ASCO GI丨高选择性FGFR2抑制剂精准治疗胆管癌，ORR 达46.5%，DCR达96.5%在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO GI）上，来自法国Gustave Roussy癌症中心的Antoine Hollebecque教授代表研究团队发表了口头报告，公布了新型高度选择性FGFR2抑制剂Lirafugratinib的最新临床研究成果。该研究旨在评估Lirafugratinib在治疗携带FGFR2突变的晚期/转移性胆管癌（CCA）和其他实体瘤患者中的疗效与安全性。ReFocus研究的数据表明，Lirafugratinib在既往接受过治疗且携带FGFR2融合/重排的胆管癌患者中，表现出了强有力且持久的临床缓解能力，并具有良好的生存获益。基于这些结果，Lirafugratinib有望成为此类胆管癌患者的一种高效且耐受性良好的新型精准治疗选择。点击查看完整内容3. 【2026 CSCO血液肿瘤学术大会】陈文明教授：聚焦多发性骨髓瘤诊疗新篇章——卡非佐米的应用现状与前沿进展仁心为舟，创新为桨。2026年1月16日-18日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO白血病专家委员会、CSCO淋巴瘤专家委员会、CSCO骨髓瘤专家委员会主办的CSCO白血病、淋巴瘤及骨髓瘤专家委员会工作会议暨2026年CSCO血液肿瘤学术大会于海口隆重召开。本次盛会汇聚领域内顶尖专家学者，共同探讨科技成果转化、新药研发及临床应用等关键问题，旨在促进产学研用一体化发展，为血液肿瘤患者带来更多治疗希望。在会议现场，【肿瘤资讯】特邀首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授，围绕多发性骨髓瘤（MM）治疗格局的演变、卡非佐米在全线治疗中的地位跃升以及规范化诊疗理念的更新进行深入解读，为临床诊疗优化提供权威参考。点击查看完整内容4. ESMO Asia 2025 | AI辅助胸部X线筛查：韩国肺癌筛查的经济可行新策略肺癌的早期筛查对于改善患者预后至关重要。近年来，人工智能（AI）有望提高筛查的准确性和效率，但其经济价值尚未明确。2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia Congress 2025）上，一项研究开发了一个决策分析模型，评估了五种不同的肺癌筛查策略在韩国的成本效益。研究发现，AI辅助胸部X线（AI-assisted CXR）是一种具有成本效益的策略，支持将其纳入国家筛查项目。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。本研究的结论明确指出，研究发现AI辅助CXR提供了一种可推广、经济上可行的肺癌筛查策略。这一发现为支持将AI辅助CXR整合到国家肺癌筛查项目中提供了坚实的经济学证据。点击查看完整内容5. 2026 ASCO GI | ORR 64.4%！BRAF V600E突变mCRC一线恩考芬尼+西妥昔单抗联合FOLFIRI优于FOLFIRI±贝伐珠单抗在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，BREAKWATER研究（队列3）的一线治疗主要分析结果正式公布。该研究由MD安德森癌症中心的Scott Kopetz教授牵头，队列3旨在评估BRAF抑制剂恩考芬尼+抗EGFR抗体西妥昔单抗联合FOLFIRI化疗（EC + FOLFIRI），对比现行标准对照组在BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中的疗效与安全性。结果显示，EC + FOLFIRI方案显著改善了由盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），且展现出总生存期（OS）获益的趋势，安全性总体可控。点击查看完整内容6. 【2026 CSCO血液肿瘤学术大会】朱军教授：立足诊疗规范与前沿探索——探讨中国淋巴瘤诊疗发展的关键路径与未来方向仁心为舟，创新为桨。2026年1月16日-18日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO白血病专家委员会、CSCO淋巴瘤专家委员会、CSCO骨髓瘤专家委员会主办的CSCO白血病、淋巴瘤及骨髓瘤专家委员会工作会议暨2026年CSCO血液肿瘤学术大会于海口隆重召开。本次盛会汇聚领域内顶尖专家学者，共同探讨科技成果转化、新药研发及临床应用等关键问题，旨在促进产学研用一体化发展，为血液肿瘤患者带来更多治疗希望。在会议现场，【肿瘤资讯】特邀大会主席、北京大学肿瘤医院朱军教授，围绕创新药物可及与基层诊疗能力衔接、细胞疗法前沿突破等核心议题，分享了深刻见解与前瞻思考。朱军教授：我认为CAR-T细胞治疗在未来3~5年内，将在中国实现进一步发展。核心原因在于，我国CAR-T细胞治疗领域已跻身世界前沿，当前全球范围内，中国与美国在该领域的研究广度与深度均处于领先地位。在淋巴瘤治疗领域，我国CAR-T细胞治疗的适应症正逐步获批，且通过多元途径持续提升中国淋巴瘤患者对该疗法的临床可及性。点击查看完整内容7. 2026 ASCO GI丨新型KRAS G12D抑制剂展现强劲潜力，晚期胰腺癌迎精准靶向新希望在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，来自加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的Zev Wainberg教授代表研究团队，分享了一项备受瞩目的口头报告。该报告公布了新型口服KRAS G12D抑制剂INCB161734单药或联合化疗治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的初步I期临床研究结果。作为一种高选择性的KRAS G12D抑制剂，INCB161734为这一长期缺乏有效靶向手段的难治性癌种带来了新的治疗希望。点击查看完整内容8. 【2026 CSCO血液肿瘤学术大会】张钰教授：优化AML诊疗路径，探索个体化与新型疗法新突破仁心为舟，创新为桨。2026年1月16日~18日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO白血病专家委员会、CSCO淋巴瘤专家委员会、CSCO骨髓瘤专家委员会主办的CSCO白血病、淋巴瘤及骨髓瘤专家委员会工作会议暨2026年CSCO血液肿瘤学术大会于海口隆重召开。本次盛会汇聚领域内顶尖专家学者，共同探讨科技成果转化、新药研发及临床应用等关键问题，旨在促进产学研用一体化发展，为血液肿瘤患者带来更多治疗希望。在会议现场，【肿瘤资讯】特邀南方医科大学南方医院张钰教授进行专访，围绕AML长生存诊疗路径构建、FLT3突变AML个体化治疗及AML新型疗法前沿展望等核心话题展开深入分享。张钰教授：靶向治疗是当前AML领域的研究热点，目前国内可及的AML靶向药物包括IDH1/2抑制剂、FLT3抑制剂及BCL-2抑制剂，Menin抑制剂也即将步入临床应用。Menin抑制剂有望为高危AML患者带来突破性获益，尤其针对合并MLL重排、NUP98重排的AML亚型——此类患者传统化疗疗效欠佳，造血干细胞移植后复发率高，且长期缺乏有效靶向治疗手段，在临床中占比不低，Menin抑制剂的上市将显著改善该类人群的诊疗结局。点击查看完整内容责任编辑：肿瘤资讯-FF 排版编辑：肿瘤资讯-FF                  版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。

2025年12月21日发表于Thoracic Cancer 摘要 KRAS G12D突变是胰腺导管腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中一种高发的致癌驱动基因。与其他KRAS变体不同，G12D缺乏活性位点；因此，它被认为是“不可成药”的，并且具有激活PI3K/AKT通路并促进免疫抑制微环境的倾向。本文综述了近年来KRAS G12D抑制剂设计方面的突破性进展，这些进展正在重塑KRAS G12D的治疗格局。小分子抑制剂的开发取得了显著进展：非共价抑制剂（例如MRTX1133）利用与突变天冬氨酸残基的离子相互作用（盐桥）来实现高亲和力和选择性；新型共价策略正在涌现，包括应变释放烷基化和三元复合物抑制剂（例如RMC-9805）。本文还探讨了其他替代疗法，例如蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）、肽抑制剂和单克隆抗体。文章进一步评估了目前正在进行临床试验的候选药物的现状，并阐述了获得性耐药这一关键挑战，这种耐药可能由继发性突变或旁路信号通路引起。最后，文章强调了未来的研究方向，包括通过纳米颗粒优化药物递送以及实施联合疗法以提高疗效并获得持久的临床反应。 1. 引言 KRAS基因是人类癌症中最常见的突变癌基因之一。它是RAS家族的成员，位于12号染色体短臂上，与NRAS和HRAS具有高度同源性。它通常存在于实体瘤中，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）。该基因编码一种膜结合调节蛋白，该蛋白通过其GTP酶活性介导信号转导，在活性GTP结合状态和非活性GDP结合状态之间切换。核苷酸交换由G结构域、Switch I和Switch II完成，而C端的高变区则发挥辅助功能。在正常状态下，KRAS以GDP复合物的形式存在。在生长因子（例如EGF）刺激下，鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF，例如SOS）促进GDP的释放和GTP的结合，从而激活蛋白质；而GTP酶激活蛋白（GAP）则增强GTP水解，使其失活。然而，KRAS突变会导致其慢性激活，持续激活下游增殖和存活程序，从而促进肿瘤发生。 由于KRAS蛋白表面光滑且高度动态，缺乏适合小分子药物结合的位点，加之其细胞内浓度高，需要具有极强亲和力的抑制剂，因此KRAS靶向治疗面临着巨大的挑战，因为人们普遍认为KRAS蛋白“难以成药”。然而，近期的研究取得了显著进展：G12C突变的共价抑制（例如Sotorasib和Adagrasib）通过与半胱氨酸残基共价结合来靶向其活性；非共价和三元复合物共价抑制剂也在研发中，旨在克服耐药性并扩大应用范围。此外，KRAS信号通路上游（例如SOS1）或下游效应因子的抑制剂也已进入临床阶段。这些方法通过阻断KRAS激活或信号转导，开启了突变肿瘤治疗的新纪元。 KRAS G12C和G12D突变通过不同的分子通路驱动癌症发生，导致不同的临床表现。G12C突变常见于非小细胞肺癌 (NSCLC)，保留一定的GTPase活性，且主要依赖于MAPK通路。通过半胱氨酸结合使蛋白质处于非活性状态的共价抑制剂，例如Sotorasib和Adagrasib，可以有效靶向该突变。相比之下，G12D突变更常见于胰腺癌和结直肠癌，其GTPase活性更低，并且在某些模型（例如NSCLC和PDAC）中，KRAS G12C突变体更倾向于激活PI3K/AKT通路而非MAPK/ERK通路。天冬氨酸残基会干扰水解并稳定效应蛋白结合，从而形成免疫抑制微环境并导致耐药性。G12C突变体中第12位半胱氨酸残基的缺失使得传统的共价抑制成为可能，因此需要采用替代策略，例如非共价抑制剂（如利用离子键的MRTX1133）或靶向GTP结合状态的三元复合物共价抑制剂（如RMC-9805）。这些差异为精准靶向治疗提供了关键见解，使得G12D药物研发成为当前的研究热点。 近年来，KRAS G12C突变的治疗取得了诸多进展，选择性共价抑制剂如Sotorasib和Adagrasib（能够与半胱氨酸不可逆结合）已被批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。临床试验显示，这些药物可提高客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），且与抗PD-1单克隆抗体联合使用时观察到协同效应。然而，由于G12D突变缺乏半胱氨酸残基，传统的基于半胱氨酸配体结合的共价策略无法应用于该突变。不过，一些新型共价抑制剂，包括三元复合物修饰的抑制剂（如RMC-9805，其可与GTP结合状态下的Asp-12结合），正在研发中。此外，G12D在某些模型（例如非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌）中对PI3K/AKT通路的偏好性及其与免疫抑制微环境的关联，要求开发针对其特性的新策略。由于G12D突变没有直接的共价结合位点，因此开发了非共价药物，例如MRTX1133，它通过与突变天冬氨酸的离子相互作用与KRAS-G12D结合。考虑到G12C抑制剂主要靶向KRAS的GDP结合“OFF”状态，G12D抑制剂的设计必须考虑与“ON”状态或“ON”和“OFF”状态的结合，例如BI-KRAS multi（勃林格殷格翰公司研发的一种临床前G12D选择性非共价抑制剂）、TH-Z835和RMC-9805等化合物。另一种可能的解决方案是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），其中ASP3082通过直接与KRAS G12D突变蛋白和E3蛋白结合形成三元复合物来降解KRAS-G12D。 2. KRAS G12D的高级分子机制和靶向策略 KRAS G12D突变通过多种分子机制驱动癌症发展，包括蛋白质结构、GTP酶活性以及下游信号通路调控。G12D突变会损害KRAS蛋白的固有GTP酶活性以及GTP酶激活蛋白（GAP）催化的GTP水解，使其持续处于GTP结合的活性状态。与G12C等突变相比，G12D突变虽然改变了GTP水解水平，但不足以导致KRAS失活。在结构上，G12D突变引入了一个带负电荷的天冬氨酸侧链，该侧链占据了活性位点，破坏了Switch I区与核苷酸感应残基之间的连接。这使得KRAS无法与效应蛋白结合，并阻断了GAP介导的调控。 KRAS G12D突变可能通过调控肿瘤微环境来增强免疫反应并延长生存期，但其在肿瘤微环境中的独特调控能力也可能受到其他基因突变的影响。例如，CDKN2A/B的缺失或MET基因的异常会降低免疫疗法的疗效，促进肿瘤生长和免疫抑制性免疫细胞的积累，从而导致对免疫疗法的复杂反应。G12D通过磷脂酰丝氨酸依赖性界面促进KRAS二聚体和更高级寡聚体（纳米簇）在细胞膜上的形成，从而放大MAPK信号通路和细胞增殖。聚集在靶向治疗中发挥着至关重要的作用：它增强信号转导和细胞增殖，因此，通过抑制寡聚体形成或靶向寡聚体来降低信号活性和提高药物敏感性，为治疗提供了可能。 3. 靶向G12D的小分子抑制剂研发进展 3.1 小分子抑制剂的分类和设计策略 小分子抑制剂主要分为两类：非共价抑制剂和共价抑制剂。非共价抑制剂通过分子间相互作用（包括氢键和盐桥）与靶蛋白相互作用，而共价抑制剂则与蛋白发生不可逆的共价结合。目前，共价抑制剂已能靶向KRAS G12C，但由于天冬氨酸残基羧基的亲核性较弱，其在G12D中的应用仍面临挑战。然而，非共价抑制剂能够最大程度地与KRAS结合口袋契合，并形成稳定的氢键和盐桥，例如MRTX1133，它引入了一个桥联哌嗪基团以增强与G12D的结合。尽管非共价抑制剂可能存在选择性和亲和力方面的问题，但结构优化和合理设计提供了一种可能的解决方案。共价抑制剂在G12C中取得的良好结果推动了KRAS药物的发现，包括针对难以成药的等位基因G12R（Arg12酰化）和G12D（Asp12应变释放烷基化）开发的共价抑制剂，然而G12D的独特特性使得非共价抑制剂成为当前G12D靶向研究的主要重点。 3.2 非共价机制（例如，氢键、盐桥）和设计策略 KRAS G12D的非共价小分子抑制剂基于分子间相互作用（例如氢键、盐桥、范德华力）与KRAS结合，而无需形成共价键。最重要的设计策略包括优化分子结构，使其与KRAS的结合口袋相匹配，从而形成稳定的相互作用。例如，MRTX1133利用桥联哌嗪部分与突变天冬氨酸（Asp 12）形成离子相互作用（盐桥），从而实现选择性抑制。Switch II口袋是许多非共价抑制剂的靶点，MRTX1133就是其中之一，它在多种KRAS突变体中均表现出良好的效力和选择性，从而实现了可逆抑制。根据KRAS状态的不同，药物设计策略也各不相同：MRTX1133能够结合KRAS G12D的GDP结合“OFF”状态和GTP结合“ON”状态，但对“OFF”状态的亲和力和抑制活性显著更高；而其他G12D抑制剂可能优先结合双状态或“ON”状态。这类抑制剂通过占据特定区域（例如Switch II）来阻止效应蛋白的结合，或者引起变构变化，从而实现对效应蛋白的调控。选择性至关重要，MRTX1133对KRAS G12D的亲和力比野生型KRAS高1000倍以上。 3.3 非共价抑制剂研发前沿 MRTX1133是通过优化KRAS G12C抑制剂Adagrasib而开发的。针对Asp12羧基的亲核性弱于半胱氨酸巯基的问题，研究人员用桥联哌嗪取代了Adagrasib中的亲电丙烯酰胺基团，从而通过分子间离子相互作用增强了与G12D的结合。MRTX1133是一种强效、选择性的非共价KRAS G12D抑制剂，其对KRAS G12D的选择性比对野生型KRAS高1000倍以上。在细胞和体内研究中，MRTX1133显著抑制KRAS G12D信号通路，并在小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤作用。在25个KRAS G12D肿瘤模型中，有11个模型表现出超过30%的肿瘤缩小，在胰腺导管腺癌 (PDAC) 模型中疗效显著。 不寻常的KRAS抑制剂BI2852可促进KRAS G12D二聚化，并稳定细胞膜上β-β界面处的二聚体。研究人员利用HADDOCK结构建模和NMR数据，构建了含有BI-2852的稳定KRAS G12D β-β二聚体结构，有效破坏了KRAS信号传导和活性。 由清华大学研发的THZ835是一种非共价抑制剂，它与Switch II口袋中的Asp12形成盐桥，选择性抑制G12D突变型胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系中的KRAS信号通路。THZ835对G12D具有特异性，不会与G12C或野生型KRAS结合。在异种移植小鼠模型中，THZ835能有效抑制肿瘤生长。 INCB161734是由Incyte公司发现的一种口服生物利用度高、高效且选择性强的KRAS G12D抑制剂。它靶向Switch II口袋，并在KRAS G12D突变模型中显示出抗肿瘤活性。临床前研究表明，它具有强效抑制作用和低脱靶活性。目前，它正处于治疗晚期实体瘤的I/II期临床试验阶段。 QLC1101是由齐鲁药业开发的一种选择性可逆小分子KRAS G12D抑制剂。它与突变蛋白结合，抑制下游信号传导。临床前数据显示其对晚期实体瘤有效。目前该药物正处于I期临床试验阶段。 GFH375 (VS-7375)是一种口服生物利用度高的KRAS G12D抑制剂，靶向ON和OFF两种状态，由Genfleet Therapeutics和Verastem联合开发。在I/II期临床试验中，其在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中的客观缓解率 (ORR) 为52%，在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的ORR为42%。目前，该药物正在推进针对KRAS G12D突变型实体瘤的临床试验。 AZD0022是阿斯利康公司研发的一种强效口服KRAS G12D选择性抑制剂。它在临床前模型中表现出强大的通路抑制作用。目前，该药物正处于KRAS G12D肿瘤的I/IIa期临床试验阶段。 LY3962673是礼来公司研发的一种高效、突变选择性、非共价KRAS G12D抑制剂。它在KRAS G12D模型中显示出抗肿瘤活性。目前正在进行针对实体瘤的Ia/Ib期临床试验。 AC-4001、AC-4002和AC-4003是北京迪泰生物技术有限公司开发的一系列KRAS G12D抑制剂。这些化合物目前正处于晚期实体瘤的临床前/早期评估阶段，重点关注其在突变模型中的选择性和疗效。（已开发的KRAS G12D药物的详细信息见表1）。 表1. 候选药物的临床试验信息。 3.4 虚拟筛选和新型结构发现 KRAS(G12D)抑制剂的鉴定方法多种多样，包括虚拟组合化学和化合物筛选、高通量筛选以及蛋白质工程等。例如，通过虚拟组合化学和化合物筛选发现的化合物“KD-8”能够抑制KRAS G12D突变细胞的生长，其与KRAS G12D的结合亲和力（Kd）约为33 nM。研究人员还开发了一种KRAS(G12D)特异性单克隆抗体12D1。此外，通过基于结构的虚拟筛选发现的先导化合物3对KRAS(G12D)具有亚纳摩尔级的结合亲和力（Kd 0.13 nM），能够抑制胰腺癌细胞的增殖（IC50 43.80 nM），并以剂量依赖的方式抑制小鼠模型中的肿瘤生长。 3.5 共价抑制剂的作用机制及设计挑战 KRAS G12D共价抑制剂的研发旨在设计能与特定残基形成不可逆键的分子，从而实现永久性抑制。由于KRAS上缺乏明显的分子结合口袋，因此需要靶向半胱氨酸或赖氨酸等残基以提高亲和力和选择性。虽然G12C共价抑制剂（例如Sotorasib、Adagrasib）已获批准，但G12D缺乏半胱氨酸残基，这带来了巨大的挑战。 3.6 共价抑制剂研发前沿 目前的研究正在探索靶向G12D附近赖氨酸或丝氨酸等残基的新型共价探针，以实现选择性结合。例如，Zhao等人开发了一种化学酰化方法，使用含β-内酯的化合物，如G12Si-1，该化合物通过环张力释放机制与KRAS G12S的Ser12残基共价结合，从而促进亲核攻击和开环，最终实现酰化。丝氨酸残基的亲核性较弱，与天冬氨酸类似，这凸显了G12D抑制剂类似设计的挑战性和潜力。基于这种张力释放的概念，Zhang等人设计了基于苹果酸内酯的亲电试剂，利用环张力通过羧酸盐攻击烷基化KRAS G12D中的Asp12残基，形成稳定的共价复合物。这些化合物对KRAS G12D具有高度选择性，优于野生型KRAS和其他突变体（例如G13D），并在体外和体内实验中均显示出显著的抗肿瘤作用。本研究首次证实，通过应变释放烷基化机制靶向天冬氨酸残基是可行的，为开发靶向KRAS G12D和其他“不可成药”靶点的新型药物提供了重要的参考。另一个新兴的治疗机会是由Revolution Medicines公司开发的口服选择性RAS(ON) G12D抑制剂RMC-9805（Zoldonrasib）。该化合物与环孢菌素A形成三元复合物，环孢菌素A作为分子胶，能够对处于GTP结合“ON”状态的Asp-12残基进行共价修饰，从而阻断下游RAS信号通路。截至2025年，1/1b期试验 (NCT06040541) 的初步数据显示，该药物在KRAS G12D突变实体瘤（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）患者中具有可接受的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，在2025年美国癌症研究协会 (AACR) 上公布的早期研究中，客观缓解率 (ORR) 为61%，疾病控制率 (DCR) 为89%。 3.7 小分子抑制剂的未来优化策略 KRAS G12D抑制剂优化的关键领域包括选择性、亲和力、细胞渗透性和耐药性。KRAS的高细胞表达要求抑制剂具有极高的亲和力，而其结构的适应性进一步强化了这一要求。纳米颗粒递送系统（例如脂质体、聚合物纳米颗粒、外泌体）可提高肿瘤靶向性和渗透性，并减少脱靶效应。例如，AST2169脂质体可抑制KRAS G12D功能，下调信号通路，并在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤中显示出疗效。将G12D抑制剂与化疗、放疗、免疫疗法或MEK、PI3K或CDK4/6通路抑制剂联合使用，可增强疗效并克服耐药性。针对G12D诱导的免疫抑制（例如，减少T细胞浸润，增加髓系来源的抑制细胞），使用新型抑制剂旨在改善肿瘤微环境，为发展瓶颈提供多样化的解决方案。 4. 其他KRAS G12D靶向药物开发方法 4.1 肽抑制剂：设计与应用 肽类抑制剂通过模拟与效应蛋白或调控蛋白的结合界面，竞争性阻断信号传导，为KRAS G12D提供了一种替代疗法。设计方法包括基于结构的药物设计（利用G12D晶体结构构建高亲和力肽）、噬菌体展示技术（例如，筛选T7噬菌体库中的KRpep-2d）以及组合化学。KRpep-2d具有选择性抑制作用，其衍生物KS-58作为一种G12D特异性先导化合物，在体内显示出抗肿瘤活性。降解、渗透性低、半衰期短等缺点可通过N端乙酰化、C端酰胺化、D氨基酸替换或环化来克服，例如口服生物利用度高的环状肽LUNA18，它以纳摩尔级的效力抑制RAS-GEF相互作用，并已进入1期临床试验，与纳米颗粒或抗体递送系统联合使用以增强稳定性和靶向性。 4.2 PROTAC技术：靶向G12D蛋白降解 蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）利用双功能分子，其一端结合KRAS G12D，另一端募集E3泛素连接酶，通过蛋白酶体途径降解靶标。与传统抑制剂不同，PROTACs能够消除蛋白质，从而以低剂量高效克服突变或扩增引起的耐药性。其面临的挑战包括设计具有高亲和力和E3募集能力的分子、克服因分子体积较大导致的渗透性问题，以及提高选择性和稳定性。虽然G12C PROTACs（例如LC-2）已取得进展，但G12D特异性降解剂仍需进一步优化。例如，ASP3082是一种新型选择性蛋白降解剂，它通过泛素-蛋白酶体系统靶向KRAS G12D，在针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的I期临床试验中显示出良好的前景。 4.3 单克隆抗体抑制剂 单克隆抗体（一种合成结合蛋白）为KRAS G12D提供了一种选择性的细胞内治疗策略。通过噬菌体和酵母展示技术筛选得到的克隆12D1能够选择性地结合KRAS(G12D)·GTPγS，抑制RAF RBD的结合以及G12D介导的信号传导，且不与HRAS或NRAS G12D突变体发生交叉反应。深度突变扫描突显了其对Switch II口袋构象和核苷酸状态差异的选择性。通过病毒、载体或mRNA递送，以及与E3连接酶融合进行降解，都展现了单克隆抗体在G12D治疗中的应用潜力。 4.4 联合治疗策略：提高疗效的潜力 由于单药治疗KRAS G12D突变肿瘤的疗效有限，联合治疗已成为改善预后的关键策略。其核心原则是利用不同药物或治疗方式的协同作用来克服耐药性并增强抗肿瘤活性。关键方法包括将KRAS G12D抑制剂与MEK或SHP2抑制剂联合使用，以阻断关键信号通路节点，从而增强抗癌作用；以及与FOLFIRI等化疗方案联合使用，如NCT05737706试验所示。此外，将KRAS靶向PROTAC降解剂与其他疗法联合使用也被认为是一种克服耐药性的新途径。例如，HRS-4642与Adebrelimab（SHR-A1921）联合使用在晚期实体瘤中显示出良好的前景，能够增强免疫反应。这些策略旨在从多个角度攻击肿瘤细胞，但联合用药可能增加毒性，因此需要在未来的研究中进行仔细评估。此外，通过上游调控因子（例如SOS1抑制剂BI-3406）间接靶向KRAS信号通路，已显示出通过干扰核苷酸交换来限制KRAS G12和G13变体驱动的肿瘤生长的潜力，这为联合治疗方案中直接使用G12D抑制剂提供了一种补充方法。 4.5 克服阻力：未来面临的关键挑战 对KRAS靶向药物的耐药性涉及复杂的多方面机制，给有效治疗带来了重大挑战。肿瘤细胞通过多种途径产生对抑制剂的耐药性，包括继发性KRAS突变、KRAS基因扩增、旁路信号通路（如PI3K）的激活，以及下游MAPK或PI3K/AKT通路持续激活以维持细胞增殖。此外，肿瘤微环境的变化，例如细胞因子或生长因子的作用、免疫抑制或血管生成，也可能导致耐药性的产生。为了应对这些挑战，研究人员提出了多维策略：开发靶向耐药突变的新型抑制剂，特别是针对KRAS G12D突变的抑制剂；实施联合疗法，将KRAS抑制剂与其他治疗方法（例如化疗或靶向药物）联合使用，以阻断耐药通路；采用序贯疗法，分阶段使用不同的药物以延缓耐药性的产生；并根据患者的基因组和肿瘤特征设计个性化治疗方案。持续创新对于实现更有效、更安全的治疗方法至关重要，最终突破耐药性障碍，改善治疗效果。 5. 总结 KRAS突变是人类癌症中最常见的致癌驱动因素之一。尽管共价G12C抑制剂近期取得的成功打破了长期以来“不可成药”的固有观念，但靶向KRAS G12D突变仍面临着独特的挑战。其独特的特征，包括缺乏可靶向的半胱氨酸残基、易于激活PI3K/AKT通路以及促进免疫抑制微环境的形成，使得针对G12C的治疗策略无效。因此，研究已扩展到包括非共价抑制剂、共价三元复合物化合物、PROTAC降解剂和肽抑制剂等新型疗法。尽管一些靶向G12D的药物已进入临床试验，但尚未有任何药物获得批准。G12D靶向治疗的未来可能取决于克服耐药机制以及设计有效的联合疗法以实现持久的临床疗效。 微信号：maple31415926 点击“转发”吧