ADRX-0405

摘要：前列腺癌是男性健康的重大威胁，尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），不仅预后差，现有治疗也难以实现根治。近年来，抗体药物偶联物（ADC）凭借 “抗体靶向 + 毒素杀伤” 的独特机制，成为肿瘤治疗的 “生物导弹”。本文将通俗解读 ADC 的核心原理、针对前列腺癌的关键研发进展、临床挑战及未来方向，带大家了解这一精准疗法如何为晚期前列腺癌患者带来新希望。 一、前列腺癌：男性健康的 “沉默杀手” 前列腺癌是全球男性高发的恶性肿瘤，在我国，65 岁以上男性的发病率接近 60%。作为男性特有的癌症，它早期症状隐蔽，很多患者确诊时已发展为晚期。 晚期前列腺癌中，最棘手的是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）—— 这类患者的肿瘤已经扩散，且对传统的雄激素剥夺治疗（ADT）产生抵抗。数据显示，mCRPC 患者的 5 年生存率仅 34.1%，现有治疗只能暂时控制病情，无法根治，且 20%-50% 的早期患者治疗后会复发。 长期以来，化疗、靶向治疗等传统手段存在 “杀敌一千自损八百” 的痛点，如何精准打击肿瘤细胞、减少对正常组织的损伤，成为前列腺癌治疗的核心难题。而 ADC 药物的出现，正是为解决这一痛点而来。二、ADC 药物：“精准导弹” 的工作原理 ADC，全称抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates），通俗讲就是 “带着毒药的导弹”—— 它由三部分组成：负责精准导航的单克隆抗体、传递毒性的连接子，以及发挥杀伤作用的细胞毒性载荷。 其工作流程像一场精准的 “暗杀行动”（图 1）： 抗体部分如同导弹的导航系统，能精准识别并结合肿瘤细胞表面特有的抗原（相当于肿瘤细胞的 “身份证”）； 结合后，肿瘤细胞会将整个 ADC 复合物 “吞入” 内部； 进入细胞后，连接子在特定环境下断裂，释放出毒性载荷； 载荷发挥作用，破坏肿瘤细胞的 DNA 或阻止其分裂，最终导致肿瘤细胞凋亡。 这种 “精准投递 + 定点爆破” 的机制，让 ADC 药物既能像靶向药一样精准识别肿瘤，又能像化疗药一样强效杀伤，大幅降低了对正常细胞的损伤，提升了治疗的安全性和有效性。 三、ADC 药物的 “核心部件”：载荷与连接子一款 ADC 药物的疗效和安全性，关键取决于 “核心部件” 的性能 —— 载荷和连接子的选择至关重要。目前全球已有 13 款 ADC 药物获 FDA 批准上市，覆盖乳腺癌、胃癌、淋巴瘤等多种肿瘤，它们的核心设计差异（靶点、载荷、连接子类型）也为前列腺癌 ADC 的研发提供了重要参考（表 1）。 1. 细胞毒性载荷：ADC 的 “弹药” 载荷是 ADC 的 “毒性核心”，需要具备足够的杀伤力，同时还要能在体内稳定存在。目前用于前列腺癌 ADC 的载荷主要分为三类（图 1C）： 微管破坏剂：如奥里斯他汀（MMAE、MMAF）、美登素（DM1、DM4）等，通过阻止肿瘤细胞的微管聚合，让细胞分裂停滞并死亡。这类载荷是目前应用最广泛的 ADC 弹药，已有多款相关药物获批上市。 拓扑异构酶 I 抑制剂：如喜树碱衍生物（SN-38、DXd），通过抑制肿瘤细胞的 DNA 修复酶，导致 DNA 断裂，从而杀死肿瘤细胞。这类载荷对有 DNA 修复缺陷的肿瘤效果显著，是近年来的研发热点。 DNA 烷化剂：如吡咯并苯二氮杂䓬（PBD）二聚体、杜卡霉素（DCM），通过直接破坏肿瘤细胞的 DNA 结构，阻止其复制和转录。这类载荷杀伤力强，但毒性相对较大，目前仍在优化中。2. 连接子：ADC 的 “安全开关” 连接子负责连接抗体和载荷，相当于 “安全开关”—— 它需要在血液循环中保持稳定，避免载荷提前释放损伤正常组织；同时在进入肿瘤细胞后，能及时断裂释放载荷。 连接子主要分为两类： 不可切割连接子：只有当 ADC 被肿瘤细胞完全降解后，载荷才会释放。这类连接子稳定性高，但可能影响载荷的活性。 可切割连接子：在肿瘤细胞内的酸性环境或特定酶的作用下断裂，释放出活性载荷。目前多数 ADC 采用这类连接子，其中酶切连接子的稳定性和特异性最优，已被 8 款 FDA 批准的 ADC 采用。四、前列腺癌 ADC 的 “攻击目标”：关键抗原靶点 ADC 的精准性依赖于肿瘤细胞特有的抗原靶点。目前针对前列腺癌的 ADC 研发，主要聚焦于以下几类核心靶点：1. PSMA（前列腺特异性膜抗原） 这是前列腺癌最具特异性的靶点，在晚期前列腺癌中表达显著升高，尤其在接受 ADT 治疗后，成为 mCRPC 治疗的 “黄金靶点”。 针对 PSMA 的 ADC 研发最早，但早期药物如 MLN2704、PSMA ADC 因连接子不稳定、神经毒性等问题未能成功。目前新一代 PSMA-ADC 如 ARX517、SHR-4394 正在临床试验中，通过优化连接子和载荷，提升了安全性和疗效。 值得一提的是，PSMA 不仅是 ADC 的靶点，也是放射性配体疗法（如 177Lu-PSMA-617）的核心靶点，两种疗法的联合应用有望进一步提升疗效。2. B7H3（B7 同源体 3） B7H3 是一种在前列腺癌细胞表面高表达的抗原，不仅能促进肿瘤转移，还能抑制免疫系统对肿瘤的攻击。针对 B7H3 的 ADC 是目前前列腺癌研发的热门方向。 其中，DB-1311（BNT324）已获得 FDA 快速通道认定，临床数据显示，其客观缓解率达 42.3%，疾病控制率高达 90.4%，且安全性可控，成为最具潜力的候选药物之一。此外，DS-7300a、YL201 等多款 B7H3-ADC 也在临床试验中取得积极结果。3. STEAP1（前列腺六跨膜上皮抗原 1） STEAP1 在 90% 的前列腺癌中高表达，且在 PSMA 阴性的肿瘤中仍持续表达，成为弥补 PSMA 靶点不足的重要选择。 早期 STEAP1-ADC 如 DSTP3086S 已显示出一定的 antitumor 活性，目前新一代药物如 ADRX-0405，以及双靶点 ADC（PSMA×STEAP1）如 ABBV-969、DXC-008 正在研发中，有望覆盖更多患者群体。4. 其他潜力靶点 除了上述核心靶点，TROP2、CD46、Nectin-4、DLL3 等靶点也在 ADC 研发中受到关注。这些靶点在前列腺癌的发生发展中扮演重要角色，为 ADC 药物提供了更多研发方向（表 2）。 五、ADC 治疗的挑战与未来方向 尽管 ADC 药物为前列腺癌治疗带来了突破，但目前仍面临一些挑战： 脱靶毒性：部分 ADC 在血液循环中会提前释放载荷，导致神经毒性、骨髓抑制等不良反应； 靶点异质性：肿瘤细胞的抗原表达不均一，部分细胞可能不表达靶点，导致 ADC 无法有效杀伤； 肿瘤穿透性差：晚期前列腺癌的肿瘤组织 stroma 致密、血管稀少，影响 ADC 药物的渗透和分布。 为解决这些问题，科研人员正在探索多种创新方向（图 2）： 新型连接子技术：如点击释放连接子、串联切割连接子，提升载荷释放的特异性和稳定性； 双靶点/双载荷 ADC：双靶点 ADC（如 PSMA×B7H3）可同时识别两种抗原，扩大治疗范围；双载荷 ADC 可结合不同机制的毒性分子，提升杀伤效果并克服耐药； 肿瘤微环境靶向：针对肿瘤 stroma 细胞或血管的 ADC，可破坏肿瘤的生存环境，提升治疗效果； 联合治疗：ADC 与 PARP 抑制剂、免疫检查点抑制剂、放射性配体疗法等联合使用，有望产生协同效应。 六、总结：精准医疗时代的前列腺癌治疗新希望 ADC 药物凭借 “精准导航 + 定点爆破” 的独特优势，正在改变晚期前列腺癌的治疗格局。从早期的靶点探索到如今多款药物进入临床试验，ADC 的研发不断突破，为 mCRPC 患者带来了新的治疗选择。 尽管目前尚无专门针对前列腺癌的 ADC 药物获批，但随着靶点优化、连接子和载荷技术的升级，以及联合治疗策略的探索，ADC 药物有望在未来几年内成为前列腺癌治疗的核心手段之一。 对于患者而言，ADC 药物的发展意味着更多的治疗机会和更好的生活质量；对于肿瘤治疗领域来说，ADC 的成功也为其他实体瘤的精准治疗提供了宝贵经验。相信在不久的将来，这款 “生物导弹” 将彻底改写前列腺癌的治疗结局，让更多患者受益于精准医疗的进步。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击蓝字 关注我们 关于前列腺癌 前列腺癌（PCa）是全球男性中常见的恶性肿瘤，它的发生与雄激素受体密切相关。低、中风险肿瘤患者通常接受根治性前列腺切除术或放疗，高风险患者则需要系统、持续的雄激素剥夺疗法（ADT），如雄激素受体抑制剂（恩扎卢胺、阿比特龙醋酸盐），然而，随着时间的推移，一部分前列腺癌不可避免地会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。因此，在ADT的基础上，其他治疗方法如化疗药物（多西他赛）、PARP抑制剂（奥拉帕利）、免疫检查点抑制剂及各种靶向疗法等，也已成为标准治疗选项，联合应用方案更是当前的研究重点。 关于靶点STEAP1 六次跨膜前列腺上皮抗原1（STEAP1）是一种在PCa和mCRPC中持续高表达的理想靶点。然而，其复杂的多次跨膜结构曾让传统小分子与抗体药物难以有效靶向。近年来，得益于结构生物学及药物研发技术的进步，这一困境得以破局，针对STEAP1的多种创新疗法（如ADC、CAR-T、TCE和疫苗）正蓬勃发展，显示出广阔前景。 01 STEAP1结构及致癌生物学特性      图 1  STEAP1 蛋白结构、生物学功能以及可能的致癌调控途径 STEAP1致癌机制复杂，不仅参与调控金属离子的代谢，还通过调节细胞信号来影响肿瘤细胞生长。 STEAP1基因位于染色体7q21.13，编码339个氨基酸，其蛋白结构包含：六个跨膜结构域、两个胞内环和三个胞外环、胞内亲水的C端和N端。 02 STEAP1作为PCa诊断与预后的生物标志物 在临床诊断成像方面，STEAP1展现出重要应用价值。研究显示，一种靶向STEAP1的细胞外囊泡荧光探针能显著提升成像的靶向性与对比度，具备成为辅助诊断工具的潜力。此外，基于STEAP1的放射性标记抗体（如基因泰克的89Zr-DFO-MSTP2109A）已进入临床试验阶段，该药物可特异性结合肿瘤细胞，实现前列腺癌的精准成像。 03 STEAP1靶向治疗策略 图 2 ADC、CAR-T、TCE 及疫苗与表达STEAP1的前列腺癌细胞之间作用机制，STEAP1是PCa理想的治疗靶点，目前主要开发四大类疗法。 1.抗体-药物偶联物（ADC） ADC药物如AbbV-969、ADRX-0405等，通过将细胞毒性药物与STEAP1抗体结合，精准递送至肿瘤细胞。一项对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）病人群体开展的DSTP3086S I期研究（DSTP3086S：由人源化STEAP1的单抗与微管蛋白抑制剂MMAE偶联而成）表明：约 29%的患者实现了PSA改善，59%的患者出现了良好的循环肿瘤细胞转化，4%的患者达到实体瘤疗效评价标准（RECIST）的部分缓解。 ADRX-0405是新一代抗体药物偶联物（ADC），通过蛋白酶可切割连接子和稳定连接化学结构增强了药物输送能力和稳定性。 DXC008对STEAP1和PSMA 具有较高亲和力，在体外对前列腺肿瘤细胞表现出高活性，并在异种移植模型中显示出非常良好的持续抗肿瘤反应。 2. 嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T） 多个团队开发了STEAP1靶向的CAR-T细胞疗法，通过改造T细胞识别并攻击表达STEAP1的肿瘤细胞。抗STEAP1-BBζ CAR-T基于pCCL-c-MNDU3-X慢病毒骨架构建，在人类和小鼠转移性PCa模型中均表现出明显抗肿瘤活性。 3.T细胞衔接器（TCE） 安进与Xencor公司的AMG 509 （Xaluritamig）是靶向STEAP1和CD3的双特异性抗体，通过激活T细胞杀伤肿瘤。在一项针对mCRPC患者的试验中，高剂量组中客观RECIST和PSA缓解率分别达到41%和59%，目前该药物已进入III期临床试验。 4.疫苗 目前已有多种STEAP1免疫原性肽疫苗，通过MHC-I呈现激活细胞毒性CD8+T细胞。CV9103（一种含有多个编码PCa抗原的mRNA疫苗）I/IIa期研究表明，在CRPC患者中具有良好的耐受性和免疫原性。还有研究表明，靶向STEAP1的ChAdOx1-MVA疫苗接种方案联合抗PD-1治疗显著提高了小鼠的生存率。Sipuleucel-T是FDA批准首个用于无症状或微症状mCRPC患者的自体主动细胞免疫疗法，延长了mCRPC患者的总生存期（OS）。 表 2 针对 STEAP1 的治疗性药物 表 3  STEAP1在研药物管线及最新临床进展 总结 STEAP1作为一个在前列腺癌中稳定高表达的膜蛋白，治疗前景广阔，但其临床转化仍面临局限性，如脱靶毒性、免疫抑制微环境、疗法特异性副作用，这些挑战限制了当前疗法的有效性和安全性。针对STEAP1的更多创新疗法在未来将会涌现，为前列腺患者带来更多的治疗选择。 参考文献 原文：The Role of STEAP1 in Prostate Cancer: Implications for Diagnosis and Therapeutic Strategies. 注：部分内容通过AI整理引用，仅供参考，侵则立删！ 关于古格尔生物 成都古格尔生物，是一家专注于生物大分子，做有价值的抗体分子和非抗体支架蛋白分子研发服务的创新型生物高科技企业，主要聚焦全人源（非鼠源）抗体、全人源纳米抗体、驼源纳米抗体、TCR以及非抗体支架蛋白Affimer的临床前研发技术服务及相关产品。 公司基于噬菌体展示和酵母展示技术平台，拥有自主研发的超大容量全人源抗体库、全人源纳米抗体库，多样性丰富，现库容均已达到十万亿级；拥有Camel、Alpaca、Llama“三库合一”驼源纳米抗体混合库，可对任何靶点进行筛选，效率更高，周期更短；自建骆驼，羊驼养殖基地，组合式免疫服务技术平台，药物分子筛选技术平台，赋能创新生物药企早期抗体发现。 公司依托极尽可能的创新分子设计平台，强大的候选分子发现技术平台，专业的分子优化改造及评价平台，核心团队拥有200+个临床前早期项目研发管理经验，可为国内外创新细胞治疗、ADC、RDC、IVD、双抗、靶向治疗等生物药企提供个性化定制技术服务及优秀的药物Lead先导分子和PCC分子产品，为人类健康事业贡献古格尔方案。 抗体/纳米抗体发现技术服务流程 2025 SUMMARY 业务咨询 18408212798 技术支持 19938058825