HPV vaccine (R-Pharm)

HPV疫苗领域最近喜报捷传，九价、三价预防性疫苗以及治疗性疫苗都迎来了新的临床进展。 8月12日，万泰生物全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的“重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗（大肠埃希菌）”被CDE拟纳入优先审评品种公示名单。 8月13日，康乐卫士宣布，其自主研发的重组三价（16/18/58型）HPV疫苗（大肠杆菌）的三期保护效力临床试验已由独立数据监察委员会（IDMC）完成期中分析揭盲、主要疗效指标和安全性评估，结果符合预期。预计将于年内递交BLA。 同日，绿叶制药集团宣布，其旗下控股子公司吉迈生物自主研发的人乳头瘤病毒（HPV）信使核糖核酸（mRNA）治疗性疫苗“LY01620”新药临床试验申请（IND）已获得CDE批准，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。 在以往由海外厂商占据主导地位的HPV疫苗市场，国产厂商正在加速崛起。 率先卷起来的“二价”市场 二价HPV疫苗市场率先感受到了来自国产厂商的冲击。根据山东省公共资源电子交易平台披露的山东省2024年入学适龄女孩二价HPV疫苗的采购成交公告，沃森生物旗下子公司泽润生物以2794.65万元中标101.62万支。也即二价HPV疫苗单支中标价格已降至27.5元。以往，二价HPV疫苗市场仅GSK一家独秀。2017年时，GSK在17省中标价格均为580元/支。而2020年5月之后，随着万泰生物、沃森生物国产二价HPV疫苗上市，售价来到了329元/支。而如今，以27.5元/支的价格来看，国产二价HPV疫苗价格跌幅超过90%。为何二价HPV疫苗可以探底到如此价格？沃森生物在回应时指出：“对于定价，公司会综合考虑利润和成本。公司持续聚焦重点惠民采购项目，持续提高产品的可及性，努力惠及更多的适龄女性。本次中标价格，是结合当地政府惠民项目采购总体数量及相关条件综合确定的。”简而言之，本次疫苗价格的探底可能受到采购机制影响。省级政府为适龄在校女性免费接种HPV疫苗而开展的集中采购，本身有着明确的需求评估和统一的财政支付。再加上在本次采购中沃森生物与万泰生物的竞争，最终促成了价格的探底。需要注意的是，27.5元/支的价格并不能代表整个市场的情况。二价HPV疫苗自费市场的价格仍旧在300余元/剂浮动。且HPV疫苗在国内公费市场的占比也远远落后于自费市场，占整个国内HPV疫苗市场10%不到。排除因特殊原因导致的价格探底，二价疫苗卷起来却是一个不争的事实。首先，国产二价HPV疫苗的上市，进一步蚕食了进口疫苗的市场。2023年，GSK进口二价HPV疫苗在国内批签发数量仅为13批次，而同年万泰生物二价HPV疫苗批签发328批次，沃森生物二价HPV疫苗批签发27批次。国产厂商实现了压倒性的胜利。其次，伴随即将到来的国产三价及四价HPV疫苗的上市，低价次HPV疫苗的竞争白热化。目前，康乐卫士三价HPV疫苗预计在年内递交BLA。相对于GSK二价疫苗，它增加覆盖了HPV58型。该型别在中国和东亚地区是宫颈癌病例和重度病变中检测到的第三种常见的HPV类型，仅次于HPV 16及18型。与此同时，四价HPV疫苗也在路上。今年7月4日，国药集团中国生物成都生物制品研究所和中国生物研究院（新型疫苗国家工程研究中心）联合申报的四价重组人乳头瘤病毒疫苗（6，11，16，18型）（汉逊酵母）上市许可申请已获得国家药品监督管理局受理。而面对这一态势，葛兰素史克（GSK）已于近日决定停止其第二阶段HPV疫苗的开发，原因是GSK认为“该资产不具备同类最优潜力”。在这个逐步卷起来的“二价”市场上，国内企业也在寻找新的发展方向。GSK或许为国内厂商提供了一条可借鉴的路径:进入HPV疫苗普及度不高的发展中国家。随着四价及九价HPV疫苗接受度的不断提升、九价HPV疫苗纳入美国免疫计划推荐目录，二价HPV疫苗市场发展受到极大限制。这也直接导致了GSK从2016年10月退出美国市场，销售额增速锐减。几乎与此同时（7月份），GSK进入到了中国市场。在2023年，GSK仍从二价HPV疫苗中获得了1.2亿英镑（1.54亿美元）的全球收入。国内HPV疫苗企业本身设计了每年千万剂次产能，它们也在加速出海。目前疫苗出海主流三种路径包括进行WHO PQ认证，进入国际采购、在海外开展临床试验，并实现本地化注册及生产、通过中国临床试验数据在其他国家提交上市申请。诸如万泰生物、沃森生物的二价HPV疫苗便相继通过了WHO PQ认证。目前，万泰生物陆续获得了摩洛哥、尼泊尔、泰国、刚果（金）、柬埔寨和埃塞俄比亚等多个国家的上市许可。在2023年3月，其二价HPV疫苗出口到泰国。 即将开“卷”的九价市场 九价HPV疫苗市场，正在准备迎接一场新的“战事”。在国内高价次疫苗市场上，目前唯一一款九价HPV疫苗为默沙东GARDASIL 9（佳达修9）。由于专利即将到期，智飞生物代理的默沙东九价HPV疫苗在近年开始逐步放量（注：智飞生物代理了默沙东四价及九价HPV疫苗，九价疫苗的放量在一定程度上也影响了四价疫苗的销售。四价HPV疫苗在2024年上半年仅批签发2批次）。不久前，默沙东公布新一季财报，财报显示HPV疫苗同比增长仅个位数。财报指出，中国国内市场销售的下降抵消了其在美国及其他地区的增长。它一度让人怀疑国内九价HPV疫苗市场已经陷入饱和导致销售疲软。但是默沙东随后在电话会中指出，它与中国市场HPV疫苗的发货时间和近年来的医疗反腐有关。业内人士也指出，“当季度的销售收入并不能如实反映疫苗当期的实际销售情况。在默沙东2024年一季度HPV疫苗仍靠中国驱动的情况下，并不能得出市场收缩的结论。”市场是否收缩暂且不论，潜在的市场竞争却是有目共睹。市面上多款九价HPV疫苗已经进入到三期临床阶段，留给曾经的明星产品、默沙东的佳达修9的时间也不多了。在2023年8月，国家药品监督管理局在针对十四届全国人大一次会议第4359号建议的答复时指出，“截至目前，已有10家国内企业的19个HPV疫苗获批开展临床试验，有10款为九价及以上的高价次疫苗，有至少8款已在三期临床试验阶段。”仅仅一年时间过去后，这一数字只增不减。据媒体不完全统计，目前国内共有17款九价HPV疫苗正在进行临床试验，其中瑞科生物、康乐卫士、沃森生物、博唯生物的管线均处于三期临床阶段，瑞科生物、康乐卫士的九价HPV疫苗预计在2025年提交BLA申请。而在今年8月12日，万泰生物全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的“重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗（大肠埃希菌）”被CDE拟纳入优先审评品种公示名单。国产九价HPV疫苗离上市只差一步。为了更好地应对国内九价HPV疫苗市场即将发生的变化，默沙东做出了一系列举措—— 其一，是在国内进一步拓展适应症针对的人群年龄阶段，实现九价HPV疫苗市场的进一步扩容。国家药品监督管理局曾于2022年8月23日批准默沙东佳达修9适用人群由16—26岁扩展为9—45岁女性。  其二，是通过疫苗接种程序的变化进一步降低适龄人群接种疫苗的经济负担。虽然九价HPV疫苗单针价格并未出现太过明显的变化，但是受益人群还是能够明显地感知到整体价格的下降——这得益于九价HPV疫苗三针接种程序降至两针接种程序。佳达修9于2024年1月5日获得国家药品监督管理局批准，在9-14岁女性人群中增加2剂免疫程序。 其三，是进一步拓宽疫苗受众群体。国内市场长期将男性排除在HPV疫苗受众之外。而HPV感染不仅会导致女性宫颈癌、外阴癌、阴道癌，同时也会造成男性阴茎癌、肛门癌、头颈癌等。康乐卫士、万泰生物等均意识到了男性市场的重要性，布局了九价HPV疫苗男性适应症。在国产疫苗企业前后夹击之下，默沙东在中国递交了九价HPV疫苗男性适应症的上市申请。2023年9月，这一新适应症上市申请获得受理。男性适应症的拓展，无疑将进一步带来HPV疫苗市场潜在空间的扩大，缓解市场对HPV疫苗生命周期的担忧。 但是，不得不强调的是，开“卷”的九价HPV疫苗市场，还需要面对来自更高价型HPV疫苗的竞争。国内十一价、十四价、十五价价型HPV疫苗正在临床试验中。例如，以十五价价型HPV疫苗为例，康乐卫士与辽宁成大生物股份有限公司合作研发的重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）（“十五价 HPV 疫苗”），已完成一期临床试验准备工作，并已于2024年3月28日正式启动一期临床试验。此外，根据CDE的数据，上海博唯生物科技有限公司目前也在进行十五价HPV疫苗的临床试验。 图源：CDE 未来高价次HPV疫苗领域将迎来混战的局面。 HPV治疗性疫苗正在路上 HPV疫苗，除了大众认知程度较高的预防性疫苗，还涉及到治疗性疫苗。后者主要面向已经发生宫颈癌及癌前病变的患者，通过诱导细胞介导的免疫反应，起到治疗或防止病情恶化的效果。 目前HPV治疗性疫苗主要分为DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、多肽疫苗等等。不过，HPV治疗性疫苗，目前尚无产品获批，这也意味着它是一片尚待开拓的蓝海市场。当前大量治疗性HPV疫苗正在开展临床试验中，赛道内有着诸如沃森生物、东方略、奥罗生物、诺未科技、仁景生物、普康生物等多家公司。如沃森生物，在布局预防性HPV疫苗的同时，也在布局治疗性疫苗。2013年时，其在公告中提及，其HPV治疗性疫苗相继获得了美国、澳大利亚发明专利授权。再比如东方略，在2017年开始布局治疗性疫苗，购买获得了Inovio的HPV治疗性疫苗VGX-3100产品及其专利、专有技术授权。2018年它又获得了Inovio在中国范围内的独家研发和商业化VGX-3100的权利。目前，东方略ABC-3100（即Inovio的VGX-3100）国内多中心三期临床试验正在进行中。 而最新的消息，当属绿叶制药集团宣布旗下控股子公司吉迈生物自主研发的mRNA治疗性疫苗“LY01620”新药临床试验申请已获得CDE批准，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。这个看起来十分诱人的HPV治疗性疫苗市场，大量从业者正在涌入其中。在这个全球目前尚无产品获批的领域，国产厂商是否可以加速出线，仍旧值得期待。毫无疑问的是，在HPV疫苗领域，国内厂商正在逐步攫取更多的市场份额，改变以往由GSK和默沙东占据绝对主导的局面。而无论是预防性疫苗还是治疗性疫苗，国产企业都在加速崛起。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

来源：药融云新药笔记，更多新药内容点击上方名片☝︎关注药融云新药笔记。 1.万泰生物九价HPV疫苗拟纳入优先审评，有望早日获批上市 8月13日，万泰生物发布公告，其全资子公司厦门万泰沧海与厦门大学合作研发的“重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗（大肠埃希菌）”被国家药品监督管理局药品审评中心拟纳入优先审评品种公示名单。2024年4月，万泰生物发布公告称，该公司九价HPV疫苗3期临床研究已完成揭盲，并取得主要数据初步分析结果。该3期临床试验采用了多中心、随机、双盲、二价HPV疫苗对照的设计。本研究共设置12次访视（V1-V12访视），截至V8访视（至首针疫苗接种后约30月）标本检测结束，主要分析数据集中已累积到方案预定的12月持续性感染终点事件数，主要数据初步分析结果符合预期。一直以来，万泰生物的九价HPV疫苗何时能上市备受关注。特别是今年以来，江苏、广东、海南、山东等多地陆续发布了二价HPV疫苗的采购价格，二价HPV疫苗单价一降再降，从跌破百元到如今30元不到。两大国产二价HPV疫苗厂商万泰生物和沃森生物之间的价格战异常激烈。对于万泰生物而言，在疫苗业务方面，2020年公司的二价HPV疫苗“馨可宁”上市销售，疫苗业务逐渐成为其最主要的收入来源，2022年公司疫苗收入占比超过75%。但到2023年，公司二价HPV疫苗销量大幅下降，疫苗板块收入不容乐观。目前国产二价HPV疫苗产能过剩，所以价格一路下行，企业的利润空间也被不断压缩。目前国内九价HPV疫苗研发企业中，包括万泰生物、康乐卫士、瑞科生物、上海泽润、博唯生物在内的这五家，其相关疫苗产品均已进入III期临床。其中，万泰生物进度领先，本次该九价HPV疫苗拟纳入优先审评，意味着该产品有希望加速来到患者身边。 2.奥赛康药业第三代EGFR-TKIASK120067新适应症申报上市，一线治疗肺癌！ 8月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，奥赛康药业申报的1类新药利厄替尼片（ASK120067片）上市申请获得受理。ASK120067是具有自主知识产权的全新分子实体，能选择性抑制EGFR T790M突变，对野生型EGFR抑制活性较弱，口服给药具有显著的体内、外抗肿瘤作用。本次为该产品的第二项上市申请，拟定适应症为具有EGFR外显子19缺失（19DEL）或外显子21置换突变（L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。2021年11月16日，由中国科学院上海药物研究所、中国科学院广州生物医药与健康研究院、江苏奥赛康药业有限公司联合开发的EGFR三代抑制剂ASK120067片的新药上市申请获国家药品监督管理局受理（受理号：CXHS2101052国）。该项目于2018年启动临床试验，用于含EGFR T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗。基于突出的I/II期临床研究结果，ASK120067片于2019年获得CDE许可，完成II期临床研究后可有条件批准。本次适应症的上市申请主要基于2021年完成的关键临床试验，结果显示ASK120067临床疗效突出，经第三方独立影像评估（IRC）的疾病控制率（DCR）达到92%，客观缓解率（ORR）达到68.8%，患者获益明显。本品对脑转移患者也具有突出的疗效，基线有脑转移的受试者IRC评估的ORR为64.6%。 3.百济神州MUC1\CD16A双抗BGB-B3227申报临床，针对实体瘤 8月13日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，百济神州1类新药注射用BGB-B3227的临床试验申请获受理。根据百济神州管线资料，BGB-B3227是一款MUC1/CD16双抗，临床前用于探索肺癌、胃癌和胆管癌的治疗潜力。2023年研发日上，百济神州介绍过BGB-B3227的相关信息，MUC1/CD16a双抗测差异化在于更高的CD16a亲和力，CD16a与MUC1臂空间距离近。通过CD16a的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用是NK细胞发挥效应器功能的主要机制之一。ADCC是一种有效的细胞毒性机制，主要通过自然杀伤（NK）细胞介导。当特异性抗体结合到靶向细胞膜上以后，免疫细胞通过该反应诱导细胞死亡。这是抗体限制和控制感染的几种主要机制之一。抗体和免疫细胞的相互作用通过一个受体家族发生：Fc受体（FcR）。在人类中，IgG的FcR家族（FcγR）由6个受体组成：FcγRI/CD64、FcγRIIa/CD32a、FcγRIIb/CD32b、FcγRIIc/CD32c、FcγRIIIa/CD16a和FcγRIIIb/CD16b，其中CD16a主要负责触发NK细胞介导的ADCC。近期，关于CD16A的NK相关双抗也在实体瘤取得了显著进展。2024年6月3日，基于NK疗法的EGFR/CD16a双抗AFM24，在本次ASCO会议期间更新的非小细胞肺癌的初步二期数据，德国生物技术Affimed股票大涨68.51%。 4.辉瑞新型TFPI抑制剂「马塔西单抗」在华申报上市，针对血友病 8月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，由辉瑞（Pfizer）申报的1类治疗用生物制品马塔西单抗注射在中国申报上市并获得受理。马塔西单抗（marstacimab ，PF-06741086）是由辉瑞研发的一种靶向组织因子途径抑制剂（TFPI）的抗体，通过每周一次的皮下注射给药，用于治疗血友病A和血友病B患者，无论患者体内是否存在对外来凝血因子产生的中和抗体。这种新型的治疗方式为血友病患者带来了极大的便利。血友病是一种遗传性出血性疾病，患者缺乏凝血因子，容易发生关节出血和内部出血。传统的治疗方式需要定期注射凝血因子，而且容易产生中和抗体，使得治疗效果大打折扣。Marstacimab的出现，有望改变这一现状。在2024年的WFH年会上，辉瑞公司带来了一项令人振奋的消息：其研发的血友病疗法Marstacimab（PF-06741086）在关键的3期临床试验BASIS中取得了成功。这一突破性成果为血友病患者带来了新的希望。BASIS试验结果表明，对于体内不含有抑制剂的重度血友病A和中重度血友病B患者，Marstacimab的预防性治疗可以在统计学上显著且临床上相关地降低年化出血率（ABR）。这一成果无疑为血友病患者的治疗带来了新的希望。具体来说，与导入期内接受按需治疗因子替代静脉治疗的患者队列相比，Marstacimab展现出优越性，出血率降低了92%；与接受预防性治疗队列相比，年化出血率降低了35%。这表明Marstacimab具有显著的疗效。如果Marstacimab获批，它将为血友病患者提供一种新的治疗选择，特别是对于那些需要长期管理病情的患者。这将极大地改善他们的生活质量。 5.LENZ Therapeutics向美国FDA提交LNZ100的NDA新药申请，用于治疗老花眼 8月13日，LENZ Therapeutics宣布，该公司已向美国FDA提交其醋克立定（aceclidine）眼药水配方LNZ100用于治疗老花眼的新药申请（NDA）。醋克利定是一种小分子拟副交感神经缩瞳剂，通过独特的瞳孔缩小机制增加景深，改善因老视导致的近视力下降。醋克利定是目前首个且唯一一个能够选择性激活瞳孔括约肌上的毒蕈碱型乙酰胆碱能受体（mAchR）的在研缩瞳药物成分，其独特的高选择性瞳孔作用机制和安全性使LNZ100具有同类最佳潜力，并适用于广泛的老视患者群体。2022年4月，LENZ Therapeutics与箕星药业就在大中华区开发和商业化针对老视治疗的LNZ100和LNZ101达成独家许可协议。根据协议条款，LENZ Therapeutics将收到高达1.1亿美元的预付款和里程碑付款，以及基于未来净销售额的特许权使用费。另外，投资创立箕星药业的RTW Investments还将向LENZ Therapeutics投资1000万美元。此次NDA的递交是基于LNZ100针对老视治疗的CLARITY 关键3期临床研究的积极结果。 在3期CLARITY临床研究中， LNZ100 达到了所有主要终点和次要终点，最佳远矫正下的近视力 (BCDVA) 在统计学上呈现三行字母或更佳的显著改善，且远视力下降未超过一行。在CLARITY研究监测的超过30,000个治疗日中，没有观察到与治疗相关的严重不良事件，这证明了LNZ100耐受性良好。FDA有60天的资料审核期，以确定NDA提交是否完整并可接受评审。 6.诺和诺德GLP-1R+胰岛素组合IcoSema糖尿病3期达主要终点，多地上市申请递交在即 近期，诺和诺德（Novo Nordisk）在今年上半年投资者会议上宣布其糖尿病在研疗法IcoSema在关键3期试验COMBINE 1当中取得积极结果，该公司预定在今年下半年向中国、美国、欧盟的监管单位递交该疗法用于治疗2型糖尿病（T2D）患者的上市申请。IcoSema是每周一次的基础胰岛素icodec和每周一次的司美格鲁肽（700U/2mg/ml）以固定比例组合的药物，滴定方式与胰岛素相同，每周注射一次。最新的研究成果表明，每周一次的IcoSema治疗方案在降低2型糖尿病患者的HbA1c水平方面，不仅不逊于每日基础胰岛素方案，而且还呈现出一系列积极的效果。这次所公布的COMBINE 1试验是一项国际性的3期试验，旨在比较每周一次的IcoSema与每周一次的依柯胰岛素（Icodec）在2型糖尿病患者中的血糖控制效果。该试验共招募1291位患者，随机分配接受IcoSema或依柯胰岛素治疗共52周，并接续为期5周的随访。分析显示，该试验达成主要终点，与基线相较，IcoSema组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平在第52周时下降了1.6个百分点，依柯胰岛素组则下降了0.9个百分点，差异具统计学意义。而在次要终点上，IcoSema组患者的体重在52周时下降了3.7公斤，依柯胰岛素组患者则增加了1.9公斤，两组差异具统计学显著性。 END 近期热门资源获取 后台回复关键词“报告”，获取数十篇药融云出品独家报告 后台回复关键词“CSCO”，获取2023CSCO指南 后台回复关键词“ASCO”，获取2023ASCO分癌种摘要 后台回复关键词“2023首仿”，获取2023年首仿药物获批名单 后台回复关键词“医保”，获取2022年医保目录    联系我们，体验药融云更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！