专访金坤生物首席科学家乔长晟：合成生物原料拓宽多场景使用至关重要

2023-06-07

高管变更基因疗法

继“发现DNA双螺旋”和“人类基因组计划”两次生物科技革命之后，合成生物学被誉为“第三次生物科技革命”。“发现DNA双螺旋”和“人类基因组计划”，使人类实现了从认知生命到解读生命，合成生物学则开始推动我们跨向编写生命、创造生命。经过20多年的发展，多学科交融的合成生物学如今迎来爆发。据Coherent Market Insights发布数据，2022年全球合成生物学市场规模将达到139亿美元，预计2022~2030间GAGR为28.0%，其中，生物医学、新材料、农业技术、食品饮料等新兴市场有望推动市场快速增长。以合成造万物，合成生物学正式从幕后走向台前，追逐的资本和企业也越来越多，涉足领域从化工、能源、材料、农业、医学、环境再到食品、蛋白质、提取物原料等。热度居高不下之时，我们更需要冷静追问：合成生物学应当如何发展？合成生物学具备哪些机遇与挑战？从实验室走向工厂需要跨越多少难关？……处在合成生物学即将腾飞的风口上，我们更需要聆听来自产业界、学业界、资本界的多种声音。带着对合成生物学发展、行业痛点和创新机会的疑问，动脉网有幸采访到天津科技大学生物工程学院教授，金坤生物首席科学家乔长晟。乔长晟，天津科技大学生物工程学院教授、博士生导师，金坤生物首席科学家，长期从事微生物发酵研究及成果转化。现担任中国生物发酵产业协会理事、全国发酵工程技术工作委员会委员、中国生物发酵产业协会功能发酵制品分会副理事长等职务。主持参与国家级、省部级科研项目十余项，发表科技论文150余篇、申请国家发明专利200余项，其中授权70余项。医美、食品与农业，打造生物制造闭环动脉网：合成生物学的潜力有多大？乔长晟教授：理论上，我认为目前大概有35%的化学合成物质会被生物合成替换，也可能不止这个比例。而在实际操作中，我们需要考虑更多的问题，例如成本是否合适，工艺技术、底层技术是否能够支撑等。相较于化学合成而言，生物合成具有许多独特的优势。一是更安全，制造过程条件温和，不涉及高温高压等极端环境，二是环境污染更少，且更容易控制或处理，三是步骤更简单，将原本繁杂的步骤简化到1-2步，更容易实现规模量产。当然，这也不代表生物合成能够完全替代化学合成，例如化学合成制造某些二肽、三肽类产品效率更高、成本会更低。未来合成生物学的发展前景是不可限量的，可能会涵盖我们生活的方方面面，各行业也会基于应用场景积极介入，甚至会在意想不到的领域发挥妙用。动脉网：合成生物学将如何助力医美、食品、农业等多领域发生质变？乔长晟教授：无论是医美、食品或农业等领域，要发生质变都离不开合成生物技术的不断发展。上世纪90年代，我大概有十年的时间从事食品科学领域研究，后返回天津专注于研究新型生物反应过程。正是因为这个原因，我对食品领域总有一些情怀，一直也没有停止过向食品领域延伸的想法，恰好生物反应、生物发酵实际上是能够影响更多领域的。借此出发，我们利用生物功能强化的技术向着医美、食品、环保和农业等领域不断外沿，力图打造完整的生物制造闭环。具体而言，目前金坤生物已形成规模化量产的两大产品：普鲁兰多糖和聚谷氨酸，在发酵过程中会产生菌体蛋白，也就是废弃物，过去会交由废物处理厂统一处理，而基于我们所打造的闭环体系，能够将这些废弃物处理成饲料蛋白及生物肥料，整个生物反应过程中的水也可以通过发酵工程实现循环利用。生物功能强化，不见得是单一物质含量的增加或减少，而可能是生物发酵后某一功能的强化，再利用营养组学、代谢组学等多组学进行综合分析，开发各种功能来打造出一个闭环体系。生物强化与生物合成是相似的概念，但生物合成是明确能够合成一个具体产品，例如普鲁兰多糖或聚谷氨酸。未来，如果我们能够找到明确靶点，也会继续朝着功能强化的方向补充。重视选品，拓展多场景使用至关重要动脉网：我国的合成生物学发展到什么阶段了？存在什么技术难点？乔长晟教授：表面上看来，我国合成生物学的进展与海外基本同步，但基因测序、基因编辑、基因合成三个合成生物学底层技术还是来源于国外，在基础研究层面还需要进一步加强。目前我国合成生物学企业主要有几个方向，一是提供底层技术支持，帮助构建菌种、代谢途径及高通量筛选，这部分主要是由高校科研转化；另一部分则是产品开发，基于我国已有发酵行业基础，只要克服相当部分的难关，就能够在规模、产能上领跑全球。在发展的过程中还存在一些待解决的问题。首先是工程化人才储备不够，工艺放大环节存在大量的试错过程，这需要大量专业性人才的支持。更值得我们重视的是合成生物的选品。过去很长一段时间大家集中在一些共同的类目上，从PHA、PHB到赤藓糖醇，整个发酵行业产能过剩，闲置了很多的发酵罐及后续提取设备。因此在我看来，选品要考虑多方面的问题，首先是要确实把握市场脉搏，搞清楚市场需求是什么，需要哪一类型的产品；其次要充分了解国内外的市场准入法律法规，有很多高校老师开发出的产品要么没法产业化、要么不在国家目录里而缺乏安全性评价等，最后根本拿不到生产许可证；另外至关重要的是要考虑选品能否能被拓宽开发至更多场景使用，比如像金坤生物已开发并可规模化生产的普鲁兰多糖和聚谷氨酸等，实际上是可以不局限于用于医美，还可以在农业、环保等领域中应用。金坤生物的整体业务也分为“横纵”两条线，“横”是指选品丰富，包括聚谷氨酸、普鲁兰多糖、聚苹果酸等，“纵”就是将每一个产品的应用范围做宽、做深，通过各种灵活的组合实现多样功能，覆盖更多领域。综合来看，选品是一个非常重要的问题，既要有短平快，也要有长线发展规划，最好是长短结合去做更容易在市场中存活。动脉网：目前合成生物学选品集中在哪些领域？乔长晟教授：我认为主要集中在以下几个领域：医美领域，市场前景开阔，政策利好；农业领域，包括饲料、肥料、种子及农用地膜等，下一步要考虑降本增效问题；大健康领域，具有非常广阔的市场空间，可以开发具有特殊功能的食品，可以针对不同年龄段、提供特殊营养；生态环保领域，主要是土地整理项目，包括开发用于荒漠化治理、矿山修复、盐碱地修复、污染土地修复等的产品，目前金坤也朝着这个方向正在延伸；药品领域，促使化学合成的药品转变为微生物合成的过程，主要用在中药领域。另外就集中在生产环节，利用合成生物学的办法能够生产可再生材料，来源丰富，能够有效降低成本。所以其实选品领域非常广泛。金坤生物已有的几类产品也正在开发多领域的使用，例如聚谷氨酸在保水、增效、保湿及环保等方面都有广泛应用，目前已在玉米、小麦、草莓、金丝皇菊、韭菜等各类农产品种植中实验成功，不同产品的增收比例高达7.8%~25%，对于沙漠化土地、盐碱地改良效果显著，目前已实现数百吨销售；普鲁兰多糖已被应用在农业领域，我们正在开发一种核心原料为聚谷氨酸及普鲁兰多糖的农用地膜，可以实现在播种等环节对土地的保水、增效等功能；其他如聚苹果酸等原料我们也正在积极开发多领域的使用场景，目前项目已经启动。动脉网：聚焦医美领域，目前主要的竞争点是什么？乔长晟教授：医美领域最为关键的就是原料优化迭代。通过开发更多适用的、满足市场需求的原料，利用各类原料的优化组合再各自开发不同的产品。类似于中药，我们需要有原料和配方，通过组合才能得到有功效的药品。具体来说，我们要为医美市场提供更多的解决方案，主要的途径就是对原料进行优化和打造新的功能性产品。比如，过去我们一直利用使用玻尿酸作为原料进行产品开发，未来可以找到比玻尿酸更好的原料替代，或是通过组合各类原料的方式提升已有产品的功能性，匹配市场需求，为消费者提供更多的选择。跨越中试“死亡谷地带”：从0到1很难，从1到100也难动脉网：目前合成生物学有哪些关键技术待突破？乔长晟教授：应用场景的突破很重要，如果开发的产品仅能在一个场景下使用是相对局限的。市场层面上来说，火热的赛道大家蜂拥而至，要想脱颖而出就非常困难。以赤藓糖醇为例，作为代糖如果缺少各类饮品的二次开发使用就会导致产能过剩，但如果只靠其代糖的功能，赤藓糖醇不作为唯一代糖占据优势。所以我们应当在介入新领域前就做好准备，思考能不能设计或开发出新的应用场景？避开恶性竞争。技术层面上，生产的核心是生产效率的提高。在合成生物学领域，一是能否构建足够多的菌种、能否筛选出更高效率的菌种？二是优化发酵过程，通过生产工艺过程控制提高转化力，降低成本。三则是提纯工艺，这关系到产品质量问题，例如医药级别、化妆品级别可能对纯度要求不相同。最后必须提前考虑放大生产问题。生产规模扩大并不是简单的发酵罐规格的放大，从“克”到“千克”、再到“吨”，随着规模的扩大，发酵水平经常会下降，因此每一个步骤都需要重新摸索和优化。在生产规模扩大过程中，还要继续监测菌种的代谢情况，调整菌种的代谢通路，从菌种的生产能力、繁衍能力、对环境的耐受力等方面提高整体的发酵水平。目前，金坤生物已经破解了放大生产的难题，为聚谷氨酸、普鲁兰多糖等多种原料搭建出千、万吨级别生产线，利用纯水提纯工艺能够实现医药级别的原料生产，预计在今年年底将释放出巨大产能，满足市场需求。动脉网：合成生物学的科研转化要特别注意什么问题？乔长晟教授：在合成生物学领域的科研转化中，从0~1的过程依靠科学家，从1到100则需要工程化能力的支撑。科研院所教师更专注于技术原理的研究，很难要求其拥有工程化的能力，而工程化的能力则是跨越中试“死亡谷”的关键所在，需要长期的摸索和沉淀。因此，对于科研院所教师而言，在产品开发之初就要具备很强的工程化意识，最好寻求一个具有工程化能力的团队共同合作。动脉网：作为金坤生物的首席科学家，金坤生物未来会沿着一条怎样的技术路径迈进？乔长晟教授：在菌株丰富性方面，金坤生物依托菌种资源库和底层技术，已经开发出聚左旋乳酸、聚谷氨酸、普鲁兰多糖、聚苹果酸、重组胶原蛋白等多种原料，并依据此打造出金坤生物医美产品管线；在产业化落地能力方面，金坤生物已建成聚谷氨酸、普鲁兰多糖等多条千、万吨级生产线，突破合成生物材料规模化瓶颈，占据优势地位。聚焦于生物高分子材料的金坤生物，未来要以原料供应为基础，自研产品或与业内其他公司共同开发产品；同时要继续开发原料的多领域使用场景，包括医药、农业和生态等，目前我们已经与部分公司建立联系。此外，基于我们的技术，我们能够为矿山修复、盐碱地修复和荒漠化修复等生态问题提供整体解决方案，将合成生物学技术推广到更多领域，让其发挥更大效用。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台