Mol Cell | 中国科学院任捷/杨运桂揭示共转录m6A修饰建立机制及功能

2024-04-06

信使RNA临床1期

引言N6-甲基腺苷(m6 A)是调节人类细胞多种生物过程的关键RNA修饰，但其共转录沉积和功能尚不清楚。2024年4月2日，中国科学院北京基因组研究所任捷及杨运桂共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“DDX21 mediates co-transcriptional RNA m6A modification to promote transcription termination and genome stability”的研究论文，该研究发现了RNA解旋酶DDX21在指导新生RNA上的m6 A修饰以进行共转录调控方面具有先前未被认识到的作用。DDX21通过识别R环与METTL3相互作用，共同募集到染色质上，当新生转录物杂交到模板DNA链上时，R环可以共同转录形成。DDX21的解旋酶活性对于METTL3介导的m6 A在新生RNA上的沉积是必需的。在转录终止区，这种联系促进了XRN2介导的RNAPII转录终止。任何这些步骤的破坏，包括DDX21、METTL3或它们的酶活性的丧失，都会导致有缺陷的终止，从而诱导DNA损伤。因此，该研究认为R-loop-DDX21-METTL3连接弥补了m6 A共转录修饰、协调转录终止和基因组稳定性的缺失环节。m6 A是哺乳动物信使RNA (mRNA)中含量最多的修饰物。它是影响mRNA整个生命周期的关键表转录组调控层，包括mRNA前剪接、3’端加工、核输出、翻译、稳定和衰变。由METTL3、METTL14、WTAP、VIRMA、HAKAI、ZC3H13和RBM15组成的甲基转移酶复合物(MTC)催化。MTC与外显子连接复合物的抑制作用一起，共同塑造了m6 A的分布轮廓，其分布在基因体上，并表现出对停止密码子的特异性富集。这种模式是在共转录过程中建立的，并在稳定状态下保持不变。尽管有这些重要的功能和已确立的模式，关于MTC如何协同转录的证据仍然很少，尽管有一些迹象体外研究已经证明了DRACH的保守基序(D = a, G或U;R = A或G;H = A, C，或U)表示MTC的酶活性。然而，这个基序很难解释其分布模式，因为只有5%的基序在体内被利用，表明在新生转录本转录过程中，存在未知的分子决定因素来决定m6 A在新生转录本上的安装。此外，它在调节转录本身中的作用已经开始被揭示，共转录安装的m6 A可能具有不同的功能，这取决于它安装的位置。然而，其安装的上游决定因素和其功能的下游效应在很大程度上仍然未知。模式图（Credit: Molecular Cell）DDX21是DEAD-box亚家族的一员，是一种多任务RNA解旋酶，它利用ATP水解产生的能量来解绕结构RNA分子，从而使下游RNA加工或RNA -蛋白复合物的重塑DDX21与各种RNA底物结合，如rRNA、snoRNA、7SK和核酸结构，包括通常由新生RNA与模板DNA杂交共同转录形成的R环。DDX21参与了广泛的生物过程，包括核糖体生物发生的多个步骤，RNA聚合酶II (RNAPII)介导的转录调节，以及表皮分化的细胞葡萄糖水平感知等。这些多面功能与许多发育缺陷和疾病(包括癌症)有关，可能反映了DDX21可能存在于多种复合物中以介导相应的细胞过程。尽管越来越多的证据表明它的重要作用，但目前还不清楚这种解旋酶是否以及如何参与决定和促进m6 A的安装。在这里。该研究发现了R-loop-DDX21-METTL3-m6 A的一个以前未知的调控轴，它通过协调募集和酶活性的联系，弥补了共转录甲基化及其调控作用的缺失环节，并协调了转录活动与基因组稳定性的关系。这个分子轴为了解m6 A在共转录调控中的基础和功能提供了重要的机制见解。切割该轴的中介结构域和关键酶活性可能为调节m6 A表转录组提供重要靶点，从而促进转录终止并维持基因组稳定性。这些发现揭示了协同转录的m6 A沉积与下游调控结果之间的相互作用，并可能有助于开发创新策略来解决与m6 A代谢失调相关的疾病。原文链接https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(24)00188-6责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述