政策服务丨药品上市许可持有人制度新规发布，分析解读「重点13条」

2022-12-02

药物审批

11月29日，国家药监局发布了《药品上市许可持有人落实药品质量主体责任监督管理规定》（以下简称《规定》），向社会公开征求意见。《规定》中有不少亮点和关注点，下面我们为大家分享一篇蒲公英Ouryao整理的分析解读，一起来看看吧！

分析解读如下：第三条【总体要求】持有人应当遵守《中华人民共和国药品管理法》等相关法律法规规定，按照药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范、药物警戒质量管理规范等要求，建立健全药品质量管理体系，依法对药品研制、生产、经营、使用全过程的安全性、有效性、质量可控性负责。分析解读：持有人是主体责任，以后推卸到“销售环节导致的各类质量事件，或者群体安全事件”，这个理由不再成立。至于持有人如何做到，需要投入多少成本才能做到，是持有人自己决策的。第四条【机构设置要求】持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员，明确药品研发管理、生产管理、质量管理、销售管理、药物警戒、上市后研究等职责，并符合相关质量管理规范的要求。其中，质量管理部门应当独立设置，履行质量管理职责，参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与药品生产经营质量管理有关的文件。分析解读：再次重申持有人负责“经营过程质量管理”责任。第七条【生产负责人职责及要求】生产负责人主要负责确保按照批准的工艺规程组织生产，确保厂房和设施良好运行，完成必要的验证工作，保证药品质量。生产负责人应当具有药学或相关专业背景，本科及以上学历或中级以上专业技术职称或执业药师资格，三年以上从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。分析解读：生产负责人全权负责工艺符合性，一些企业有所谓技术总监，技术负责人，那么需要调整组织结构，技术层面人员需要归到生产负责人管理范围之下。简单说，工艺规程批准应该是“生产负责人”。同时，生产负责人需要确定符合工艺要求的厂房设施和验证状态，完成持续工艺确认管理（持续工艺确认不再是技术层面独立负责的）。第八条【质量负责人职责及要求】质量负责人负责药品全过程质量管理，建立质量控制和质量保证体系，监督相关质量管理规范执行，确保质量管理体系有效运行；确保生产过程控制和药品质量控制符合相关法规要求、标准要求；确保药品生产、检验等数据和记录真实、准确、完整和可追溯。质量负责人应当具有药学或相关专业背景，本科及以上学历或中级以上专业技术职称或执业药师资格，五年以上从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。分析解读：质量负责人主要负责数据真实性，满足拓展的数据完整性管理。不断完善电子化记录和批生产记录，以及配套其他检验记录和辅助证明性记录，例如：空调系统运行状态记录、制药用水运行状态记录、动力传输压缩空气（与药品直接接触的气体类）。

第九条【质量受权人职责及要求】质量受权人独立履行药品放行职责，确保每批已放行药品的生产、检验均符合相关法规和药品注册管理要求和质量标准。未经质量受权人签字同意，产品不得放行。质量受权人应当具有药学或相关专业背景，本科及以上学历或中级以上专业技术职称或执业药师资格，五年以上从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作，并经过有关业务培训。分析解读：风险评估责任主体，完善风险评估数据的科学性，以及配套“第四账户，流程管理事项类账户”的审核与实施。第十条【药物警戒负责人职责及要求】药物警戒负责人负责药物警戒体系的运行和持续改进，确保药物警戒体系符合相关法律法规和技术规范的要求。药物警戒负责人应当是具备一定职务的管理人员，应当具有医学、药学、流行病学或相关专业背景，本科及以上学历或中级及以上专业技术职称，三年以上从事药物警戒相关工作经历，熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备药物警戒管理工作的知识和技能。分析解读：药物警戒管理作为药品管理法“安全有效可及”事项第一个关键词，企业产品年度药物警戒信息报告率，不应高于官方年度总结报告对应分类，例如：旧有中药产品说明书没有药物警戒相关描述和资料数据准备的，不予再注册；注射剂类型产品，需要不高于同类化药、中药、生物制品类年度官方报告发生率水平。第十四条【变更管理要求】持有人应当按照药品监管有关规定和药品生产质量管理规范等要求建立药品上市后变更控制体系，制定实施内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别，经批准、备案后实施或在年度报告中载明。委托生产的，应当联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证。分析解读：强化变更管理事项，明确任何变化需要纳入变更管理，明确变更管理的科学性、必要性、变更管理相关资料准备的科学性；任何资料必须满足已上市药品变更管理技术指导原则。任何变更应该至少在年度报告中予以列表等级展示，属于备案管理、补充申请等事项，其研究资料的科学性、数据分析的统计学评价提到企业内部管理提升事项的日程列表。第十五条【放行管理要求】持有人应当履行药品上市放行责任，制定药品上市放行规程，审核受托生产企业制定的出厂放行规程，明确药品的上市放行标准，对受托方出厂放行的药品以及药品生产记录、检验记录、偏差调查等进行审核，符合有关规定的，经质量受权人签字后方可放行上市。药品生产企业应当建立药品出厂放行规程，明确出厂放行的标准、条件，并对药品质量检验结果、关键生产记录和偏差控制情况进行审核，对药品进行质量检验。符合有关标准、条件的，经质量受权人签字后方可出厂放行。分析解读：加强偏差管理的评估与审核、批准，在GMP主条款要求基础上，提升偏差需要完成整体调查审核后，并经过必须的批准后，相关产品方可上市销售。其要求执行的严格程度，高于2010年版GMP主条款要求。

第十七条【储运管理要求】持有人应当确保药品储存、运输活动符合药品经营质量管理规范等要求。委托储存、运输、销售药品的，持有人应当对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估，按照有关规定与受托方签订委托协议和质量协议，并定期审核受托企业的储存、运输管理情况，确保储存、运输过程符合药品经营质量管理规范和药品的贮藏条件要求。接受委托储存、运输的企业应当按照药品经营质量管理规范的要求开展储存、运输活动，履行协议义务，并承担相应法律责任。分析解读：明确运输管理以及配套运输确认管理，在上述条款提升了“经营管理责任主体”之后，再次明确运输过程责任主体。第二十一条【药物警戒要求】持有人应当设立专门的药物警戒部门，建立药物警戒体系，按照药物警戒质量管理规范等要求开展药物警戒工作，进行药品不良反应及其他与用药有关的有害反应监测、识别、评估和控制等活动，最大限度地降低药品安全风险。分析解读：再次明确需要“独立的药物警戒管理部门”，而不是下属在其他部门之下，或者由其他部门代管。对于集团化药物警戒管理构架，持有人主体责任被再次明确，即：集团如果汇总管理分公司药物警戒，则一旦出现药物警戒群体事件等重大事件，集团主管机构负责人是法律责任主体。第二十二条【上市后研究要求】持有人应当制定上市后风险管理计划，主动开展上市后研究，并基于对药品安全性、有效性、质量可控性的上市后研究情况等，定期开展上市后评价，对药品的风险和获益进行综合分析评估。根据评估结果，依法采取修订药品说明书、提高质量标准、完善工艺处方、暂停生产销售、召回药品、申请注销药品批准证明文件等质量提升或者风险防控措施。对附条件批准的药品，持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究。第二十五条【责任赔偿要求】持有人应当具备法律要求的责任赔偿能力，建立责任赔偿的相关管理程序和制度，实行赔偿首负责任制。责任赔偿能力应当与产品的风险程度、市场规模和侵权损害人身伤残赔偿标准等因素相匹配。持有人应当具有责任赔偿能力相关证明或者相应的保险购买意向书、商业保险购买合同等。分析解读：持有人作为相关责任赔偿主体，落实药物警戒管理赔偿责任。其他任何质量相关的赔偿主体责任默认，除非有客观证据是其他过程导致，即：有罪推定，需要提供客观证明才能削减法律赔偿责任占比。第二十七条【月分析机制】质量负责人应当每月组织对生产管理、质量管理等情况进行回顾分析，对重复性风险和新出现风险进行研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。企业负责人应当定期听取质量负责人质量管理工作汇报，充分听取质量负责人关于药品质量风险防控的意见和建议，对实施质量风险防控提供必要的条件和资源。分析解读：第一次明确质量评测与定期评测管理的周期，不再是“年度质量评估管理报告”模式，而是需要增加月度质量评测报告。甚至同步需要提交“持续工艺确认月度报告”。

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