Cell丨Warburg效应的百年历程与反思：癌症代谢的奥德赛之旅

2024-07-26

引言癌症，这一人类健康的顽敌，在医学史上一直是个难以攻克的难题。在众多研究癌症的科学家中，Otto Warburg的名字与一个独特的生物学现象——Warburg效应紧密相连。在科学的世界里，如果只允许你知晓关于肿瘤代谢的一件事，那就非Warburg效应莫属，它是癌细胞的独特特征——即使在氧气充足的情况下，癌细胞也倾向于通过糖酵解过程将葡萄糖转化为乳酸，而不是通过氧化磷酸化产生能量。那么，你是否了解Otto Warburg，又是否真正了解他的关于肿瘤代谢的发现是如何塑造了当前人们对癌细胞的代谢需求的理解的呢？今年，是Warburg效应发现的100周年。2024年7月25日，来自比利时VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的Sarah-Maria Fendt教授在Cell发表题为100 years of the Warburg effect: A cancer metabolism odyssey的观点文章，带领我们踏上癌症代谢的奥德赛之旅（注：一段漫长的追随某个目标的旅途泛称为奥德赛），领略Warburg效应的百年历程及其对现代癌症研究的影响。 Otto Warburg，1883年出生于德国的一个学术家庭。完成化学学业后，他转向医学研究，并在1908年发现了海胆卵受精后氧消耗量的显著增加。第一次世界大战中断了他的研究生涯，但得益于家人的支持，特别是母亲的努力，在阿尔伯特·爱因斯坦的支持下，他得以在战后继续科研工作，尽管资金状况十分凄凉。1923年至1925年间，Warburg发表了他出人意料的观察结果：即使在充足的氧气存在下，癌细胞组织切片也会将葡萄糖发酵成乳酸。而这一观察结果在48年后首次被命名为Warburg效应（图1）。为什么这一观察结果如此出人意料，又如此重要，以至于以Warburg的名字命名呢？实际上，基于海胆卵的实验，Warburg的预期是快速增殖的癌细胞会增加呼吸，就像受精的海胆卵一样，然而，使用体外肿瘤组织切片来研究癌细胞的代谢，他意外地发现了相反的情况。1925年，Carl和Gerty Cori通过测量一只翅膀上长有肿瘤的鸡翅膀中循环血液的乳酸水平，在体内证实了Warburg的观察结果，即与没有肿瘤的翅膀相比，有肿瘤的翅膀血液循环中的乳酸水平增加，葡萄糖水平降低。因此，Warburg关于癌细胞在氧气存在下比非转化细胞产生更多乳酸的观察结果，可以被视为癌细胞与正常细胞具有不同代谢的第一个假设。基于此，Warburg认为癌细胞从氧化代谢转变为发酵代谢以确保能量产生。然而，尽管这一观察结果很有趣，但在当时并没有足够的吸引力，以至于在1931年Warburg因他对呼吸酶的性质和作用方式的研究，特别是电子传递辅因子的发现而获得诺贝尔奖时，都没有被提及。尽管如此，Warburg继续研究肿瘤代谢，并进一步提出癌症拥有损伤的线粒体。直到1970年去世，Otto Warburg一直推广这样一个观点：呼吸缺陷是癌症发生的根源，营养和支持氧化线粒体代谢的补充剂可以预防肿瘤的发生。然而，在20世纪50年代，Warburg关于缺陷线粒体在癌症发生中的作用的主张已经变得极具争议性，而且他自己早期的研究结果也相互矛盾，其中包括发现视网膜的静止细胞产生乳酸的速度比Warburg测试的许多肿瘤组织都要高。因此，尽管有Warburg的重要工作和甲氨蝶呤（一种代谢靶向药物，也是第一个针对非实体肿瘤的化疗药物，其1953年的临床批准得到了Sydney Farber的研究支持）的发现，癌症代谢这个明星已经在走下坡路。后来，随着RB1肿瘤抑制基因的预测和发现，以及第一个癌基因的发现，癌细胞的治疗和基础发现开始聚焦其他领域。图1 癌症代谢研究的历史（Credit: Cell）然而，随着一系列事件的发生，例如通过2-[F18]氟-2-脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）测量的肿瘤葡萄糖摄取改善了诊断、分期和治疗控制；增加的葡萄糖摄取延缓了生长因子缺乏引起的细胞凋亡；PI3激酶（一种调节葡萄糖摄取的因子）可转化鸡细胞等等，癌症代谢领域在2000年左右重新点燃，肿瘤代谢的分子机制重新获得了关注，完全集中在Warburg效应以及肿瘤对葡萄糖的渴望从而导致乳酸的产生上，但这既是一种福音也是一种诅咒：一方面它促进了对癌症代谢的重新认识，另一方面它引发了关于癌细胞乳酸产生源于线粒体缺陷的长期研究。然而，现在我们知道大多数癌细胞的线粒体功能正常，以完全阻断糖酵解能量产生作为治疗的方法大多以失败告终。那么，这是否意味着围绕Warburg效应的“炒作”将该领域引向了错误的方向？答案是否定的。在那个奉Warburg效应为理解和针对癌症代谢的圣杯的时代，制药公司的兴趣激增，癌症代谢研究领域呈指数级增长。此外，该领域还因为针对癌细胞缺陷线粒体的初步成功而受到提振，这些成功使突变的三羧酸循环酶IDH2抑制剂（NCT01915498）进入了临床。与此同时，这种热度对于Warburg效应之外的大量新发现也极其重要，例如，癌症代谢与表观遗传调控的交叉；癌细胞对抗氧化防御的深刻生化需求的发现；新的代谢形式的细胞死亡（如铁死亡和铜死亡）的发现，等等。此外，对癌细胞使用的营养的研究扩展到了脂质和氮，也发现了使癌细胞能够实现各种表型的非典型代谢途径。癌症之外，对发育和其他过程中的代谢的兴趣也逐渐显现了。所有这些发现如果没有围绕Warburg效应的“炒作”所点燃的力量，可能需要更长的时间。那么，接下来发生了什么？在Warburg最初的发现100年后的今天，我们站在哪里？为什么频繁地听到“癌症代谢已经死了”的观点？与10年前相比，现在确实有所变化。首先，大型制药公司已经对这个话题失去了兴趣，因为体外代谢通常与体内的癌症代谢不匹配。此外，一些看似唾手可得的成果，比如通过完全阻断葡萄糖摄取来靶向Warburg效应的药物，结果大多无法用于治疗。每解决一个难题，似乎就会出现一个新的难题。最后，人们意识到不存在“一刀切”的癌症代谢，因为（表观）遗传景观、细胞起源、环境和细胞表型在时间和空间上动态地定义了癌细胞的代谢。尽管如此，Sarah-Maria Fendt教授仍然指出，对于该领域来说，经历起伏是完全正常甚至是重要的，因为这将推动基于来自临床前和临床评估的负面数据重新评估最初的前提，并保持开放的思想，允许在既定教条不符合新出现的证据时进行颠覆。此外，研究总是需要忍耐、坚持和适应性创新的（即从失败中学习而不是放弃），因为癌症很难理解，而且很容易被低估。同时，我们也不应忘记，过去和现在都有成功的例子。临床上已有正在使用的针对代谢的药物，也有多项相关的临床试验正在进行或即将开始。更何况，许多“改变游戏规则”的治疗方法，如CAR-T细胞疗法和mRNA疫苗，在进入临床实践之前都经历了漫长而艰难的科学探索过程。毫无疑问，癌症代谢经历的100年的奥德赛之旅是一项已经产生并将继续对患者产生影响的重要努力——只是不是通过直接靶向Warburg效应。参考文献 https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.026 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述