揭示核糖核苷酸还原酶在自由基状态下的三维结构

2023-10-17

寡核苷酸

尽管 DNA 在生物学中发挥着基础性作用，而且半个世纪以来对它进行了大量研究，但 DNA的构成单元（building block）是如何形成的许多方面仍不清楚。如今，在一项新的研究中，来自瑞典斯德哥尔摩大学、法国国家科学研究中心和美国劳伦斯伯克利国家实验室等研究机构的研究人员揭示了产生DNA构成单元的核糖核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase, RNR）的神秘面纱。这一发现为人们深入了解自由基酶---一种启动 DNA 合成的高活性分子---提供了思路，并可能为癌症和传染性疾病的医疗应用铺平道路。相关研究结果发表在2023年10月6日的Science期刊上，论文标题为“Structure of a ribonucleotide reductase R2 protein radical”。

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来源: 生物谷

自相矛盾的现象

几十年来，RNR一直困扰着科学家。它们产生自由基，其中自由基是一类可对细胞造成损害的分子，但同时也是多种生化过程所必需的。解开 RNR 之谜的关键在于了解它们的活性自由基状态，这是 50 年前首次发现的一种看似矛盾的现象，在这种现象中，该蛋白本身就是自由基，因此具有奇数个电子。

论文共同通讯作者、斯德哥尔摩大学研究员Martin Högbom说，“我有化学背景，当我得知酶使用自由基时，我感到非常惊讶。在那个时候，想要确定蛋白自由基是什么样子的想法甚至在理论上都是遥不可及的。但这种好奇心伴随了我的整个科学生涯。”

多年来，人们已经认识到许多酶系统都使用了自由基化学，但在此之前，由于蛋白本身对测量的敏感性，还无法观察到这种反应状态下的蛋白结构。

论文共同作者、SLAC国家加速器实验室科学家Roberto Alonso-Mori说，“我们使用 X 射线来测量蛋白的结构，但自由基对这些 X 射线束引起的辐射损伤极为敏感，。X射线会产生许多电子和其他自由基，从而使我们想要研究的RNR的自由基状态失效。”

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利用SLAC的Linac相干光源（LCLS）X射线激光器，这些作者采用了一种允许人们在蛋白和其他分子在自然界中发现时的温度下对它们进行观察的名为串行飞秒晶体学（serial femtosecond crystallography）的尖端技术，同时还采用了允许人们在易碎样品被激光炸碎前的瞬间从它们身上收集精确信息的破坏前衍射（diffraction-before-destruction）技术。这让他们首次捕捉到了RNR在活性自由基状态下的图像，从而直接了解了它在发挥功能时的行为表现。

治疗潜力

除了在生物学上的奠基意义，这一发现还具有治疗潜力，因为 RNR 对细胞分裂至关重要。论文共同作者、劳伦斯伯克利国家实验室科学家Jan Kern说，“通过这种新方法，我们可以了解这些反应状态的天然控制和利用，从而为治疗提供了潜在的进步，尤其是对癌症等疾病的治疗。”

为了开展后续工作，这些作者希望将他们的研究扩展到这种酶的其他形式。论文共同作者Hugo Lebrette说，“我们的目标是研究其他类型的RNR，扩大我们对不同类型酶中自由基形成的了解。”

斯德哥尔摩大学博士后研究员Vivek Srinivas补充说，“通过比较，我们可以深入了解相关有机体中特定酶的靶向作用。这将为观察不同蛋白的活性形式打开大门，希望能重塑疾病治疗方法。”

参考资料：

1. Hugo Lebrette et al. Structure of a ribonucleotide reductase R2 protein radical. Science, 2023, doi:10.1126/science.adh8160.

2. Shining light on the radical production of DNA building blocks

https://www6.slac.stanford.edu/news/2023-10-11-shining-light-radical-production-dna-building-blocks

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