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让Avidity大涨33%的AOC疗法前景如何？

2024-07-02

临床3期siRNA寡核苷酸

2024年6月12日，美股上市公司Avidity Biosciences公布AOC1020治疗FSHD的1/2期临床FORTITUDE最新数据。当天股价大涨33%，市值达到37亿美金；AOC 1020是Avidity Biosciences的第2条研发管线，第一条管线AOC 1001已经启动三期关键临床试验。AOC 1020靶向DUX4，证实可以显著下调DUX4相关基因。图1 Avidity公司研发管线在1/2期FORTITUDE中，最新公布数据显示，经AOC 1020治疗使得DUX4调节基因显著减少，这被认为是面部肱骨肌营养不良(FSHD)的根本原因。加上强大的安全性和耐受性，进一步支持该疗法的进展。FORTITUDE是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，对约39名成年FSHD患者进行单次和多次剂量AOC 1020或del-brax的评估。该试验探讨了该疗法的临床活性，包括活动度和肌肉力量的测量，以及患者报告的结果和生活质量测量。图2 AOC 1020处于临床1/2期治疗FSHD 在6月13日至14日于科罗拉多州丹佛市举行的第31届FSHD学会国际研究大会上，初步数据包括2 mg/kg组和4 mg/kg组患者在治疗4个月后的安全性和耐受性。对2 mg/kg组的12名参与者的DUX4调节基因、循环生物标志物和肌肉力量和功能数据进行了评估。如下图，在这个较小的亚组中，在肌肉中DUX4调节基因表达的多个面板中观察到DUX4调节基因平均减少超过50%。如下图，在FORTITUDE为期4个月的评估中，2 mg/kg队列的患者接受单剂量1 mg/kg AOC 1020，随后接受2剂量2 mg/kg AOC 1020 (siRNA剂量)或安慰剂。在2 mg/kg的队列中，所有接受研究治疗的参与者DUX4调节基因的减少幅度大于20%。此外，研究人员报告了新型循环生物标志物和肌酸激酶的平均降低至少25%。抗体-寡核苷酸偶联物(Antibody - oligonucleotide conjugates, AOCs)是一类新型的合成嵌合生物分子，在现代生物技术的不同领域不断受到关注。这主要是由于其两种成分的独特组合特性，卓越的靶向能力和抗体生物分布概况，以及广泛的寡核苷酸功能和结构作用。将这两类生物分子结合在一个嵌合结构中已成为许多生物技术应用发展的重要里程碑，包括成像(DNAPAINT)，检测(PLA, PEA)和治疗(靶向siRNA/反义递送)。已经开发了许多合成方法来获取AOCs，从随机化学生物偶联到通过蛋白质工程引入抗体序列的活性手柄的位点特异性偶联。图3 AOC可用于治疗、成像、检测通过产生嵌合结构将不同的功能组合在一个实体中一直是生物学、化学和医学领域的一种有吸引力的策略。从天然蛋白质的化学功能化到使用重组蛋白方法生成嵌合结构，这些方法使现代研究中不同领域的许多技术和基本问题得以解决。例如，重组技术的发展允许不同的蛋白质功能“融合”在一个分子中，这反过来又导致了全新的嵌合疗法家族的产生。虽然蛋白质的功能多样性很广泛，但通过引入非蛋白质标签(也称为标签)，这种功能可以进一步扩展。例如，通过将蛋白质与荧光标记或细胞毒性药物结合，可以开发出高灵敏度的检测方法和靶向治疗方法。与严格控制化学计量学的蛋白质融合相反，偶联通常产生每个生物分子具有不同数量标签的物种混合物。严格的化学计量学控制可以极大地促进蛋白质偶联物的许多应用，因此，人们对新的选择性偶联技术进行了大量的研究。图4 万物皆可偶联（来源国泰君安）单克隆抗体和寡核苷酸(ONs)是两个重要的生物分子家族，它们已经引起了很大的关注，并已经彻底改变了治疗、诊断和生物学领域。虽然这两个家族分别为许多重要的治疗药物和检测技术的发展做出了贡献，但嵌合实体直到20世纪80年代才开始出现。抗体：抗体(Ab)，也被称为免疫球蛋白(Ig)，被描绘成y形糖蛋白，由B细胞中的免疫系统产生，以保护生物体免受细菌和病毒等病原体的入侵。这些大分子(约150 kDa及以上)可以识别抗原(通常是引起免疫反应的外来物质)上的特定区域，并可以高选择性地与之结合。利用这种结合，抗体可以标记病原体以供免疫系统的不同成分进一步攻击，或者通过阻断病原体生存所必需的机制直接中和入侵者。这种抗原识别的特殊选择性，抗体的独特功能特征，最终导致它们发展成为有效的靶向治疗药物，既可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)作为单一药物，也可以作为药物递送(抗体-药物偶联物，adc)和成像(免疫荧光)的载体。寡核苷酸：短RNA和DNA分子以及它们的合成替代品(被称为xeno核酸，简称XNA)自1953年发现DNA结构以来一直受到积极的研究。随后发现的与神经网络相关的生物机制促进了大量的应用。对于许多治疗应用，XNAs实验需要克服天然RNA和DNA底物的基本限制，例如，通过提高它们在体内的稳定性。随着固相化学合成技术的发展，核苷酸的大量应用成为可能。迄今为止，它们已成为许多常用实验室技术的关键，包括聚合酶链反应(PCR)，DNA测序和阵列制备。最近，第一个治疗应用也已成为可能，并已不断获得普及至今。自发现siRNA以来，已经进行了数百项临床试验，2018年第一个药物patisiran (Onpattro)被批准上市。核苷酸的重要参数是它们的长度(核苷酸碱基的数目，用-mer后缀表示)和组成。这两个参数定义了on的大部分特征和功能属性。因此，核糖核酸可以发挥许多功能作用，其中最重要的是结构(DNA折叠)、靶向(适体)、检测(DNA微阵列)、基因表达调控(微RNA, miRNA)和基因沉默(反义核糖核酸，ASO和小干扰RNA, siRNA)。最后，on的选择性沃森-克里克碱基修复特性使它们成为组装各种分子结构的完美平台。抗体与寡核苷酸的结合：因此，抗体和ON分子已被证明是在各个领域分析、检测和治疗应用的强大工具。在一个嵌合结构中结合这些不同的功能直到最近才被探索，并成为基础研究和工业应用的兴趣。为了理解对AOCs日益增长的需求，应该认识到这两种成分的功能和独特的力量：抗体的高亲和力(亚纳摩尔范围内的解离常数)和ON功能的多样化。由于这种功能的多样性，这些结构可以触发复杂的生物机制，从免疫应答到细胞分化、凋亡和蛋白质表达。在AOC应用中，抗体通常被用作目标识别单元，而ON则具有多种功能作用，例如用于敏感信号扩增(PCR)，作为空间排列的支架，或作为治疗药物(siRNA)。在治疗药物(Ab-siRNA)的情况下，抗体可以作为递送载体，通过增加治疗药物在体内的循环时间，并通过限制其肾脏消除，因为产生的嵌合结构的尺寸更大。生物偶联物的重要特征之一是偶联度(DoC)，表示每个抗体的ON分子数。平均DoC值可以通过质谱分析或凝胶电泳得到。DoC值直接决定了AOC的分子量和大小，因此决定了AOC的溶解度、亲和力和聚集性等理化性质。此外，ONs的显著负电荷对抗体有重要影响，抗体在中性pH下带正电荷。因此，共轭物质的总电荷与DoC值成正比。在分析方法方面，在质谱分析过程中，DoC可能会影响共轭物对电离的敏感性，导致不同DoC值的共轭物对应的峰之间的比例不定量。这使得AOC组成的精确、可靠的定量分析相当具有挑战性，需要新的分析技术。图5 AOC的简化图和平均DoC为1的赖氨酸共轭AOC 在治疗应用中，AOCs已被用作含有ASO或siRNA作为有效载荷的治疗剂，并作为放射性核素治疗和成像的预靶向模块。在这些情况下，抗体提供感兴趣位点的靶向，在那里连接的ON可以发挥其功能，作为基因沉默或预靶向治疗剂。由于on (DNA和RNA)在基因调控、基因沉默、蛋白质合成和酶抑制中的重要作用，已经提出了许多基于on作为预靶向或治疗剂的治疗应用。作为治疗手段，AOCs已被报道为有前景的基因沉默抗癌和抗病毒药物，放射治疗增强剂，或研究抗体内化和代谢机制的工具。下表1列举了目前的一些治疗型AOC。表1 智慧芽新药情报库中的治疗性AOC 从制备的角度来看，大多数治疗性AOC是通过重组表达与鱼精蛋白融合的靶向片段获得的(图6 b)。鱼精蛋白是一种经过验证的阳离子多肽，用于离子的非共价络合。采用化学方法生成了许多共价的AOCs，包括将马来酰亚胺和叠氮化物残基引入mAb，然后分别与巯基或炔基修饰的on反应。一种有效的释放机制允许ON进入细胞质(不被循环到细胞外空间或转运到溶酶体)，这是使用AOC作为治疗药物的持续发展的绊脚石。图6 AOC不同的应用通常有益的长AOC循环时间可能是一些基于强效组织损伤剂的治疗方式的问题。例如，在放射免疫治疗中，如果采用两步治疗方案，可以将对正常组织的影响降到最低(图6c)。在这种情况下，首先施用针对目标标记物的“裸”AOC，并允许其被吸收和分布(预靶向)。在此步骤之后，进行放射性同位素标记的互补ON的管理，其分布更快，结果比直接给药放射性同位素标记的抗体偶联物更有利于肿瘤对正常组织的摄取比。总结具有不同功能的生物分子在单一嵌合结构中的结合已经在各种应用中取得了丰硕的成果。生物技术的许多最新进展，如新型治疗方法(如融合蛋白、基因治疗、ADC)和新型敏感检测方法(如iPCR)的出现，都是这一努力的结果。两种截然不同的生物分子的偶联-以其特殊的靶向能力而闻名的抗体和以其丰富的功能，结构和信号作用而闻名的寡核苷酸-最近成为生物偶联研究的活跃和一致的焦点。鉴于这两个片段已被证实的功能潜力以及生物偶联的生物和化学工具的快速发展，AOCs将很快在现代医学、生物学和化学中占据重要地位。参考资料 1.https://www.neurologylive.com/view/aoc-1020-shows-significant-impact-underlying-pathology-facioscapulohumeral-muscular-dystrophy. 2.https://mp.weixin.qq.com/s/3b6lT4PhLWdfj29j7vUsfw. 3.Alain Wagner et al, Antibody−Oligonucleotide Conjugates as Therapeutic, Imaging, and Detection Agents. Bioconjugate Chem,DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.9b00306. 点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇