Nature：新研究揭示BPTA综合征的致病机制

2023-02-22

临床研究

在一项新的研究中，研究人员详细研究了BPTA综合征这种极其罕见的遗传性疾病是如何产生的。他们发现一种蛋白的电荷变化破坏了细胞的自我组织，从而导致了这种发育障碍。

在一项新的研究中，来自德国柏林夏里特医学院、马克斯-普朗克分子遗传学研究所和石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医院的研究人员详细研究了BPTA综合征这种极其罕见的遗传性疾病是如何产生的。他们发现一种蛋白的电荷变化破坏了细胞的自我组织，从而导致了这种发育障碍。他们还确定了数百种与多种疾病（比如大脑发育障碍和癌症易感性）相关的可比较的基因变化。这一发现可能是众多无法解释的疾病和健康状况的原因。相关研究结果发表在2023年2月16日的Nature期刊上，论文标题为“Aberrant phase separation and nucleolar dysfunction in rare genetic diseases”。

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来源: 生物谷

数以千计的基因变化与多种疾病、发育障碍和状况有关。但是，这些突变究竟是如何产生疾病的，却很少清楚。这是因为这些变化涉及到具有无序三维结构的蛋白片段以及迄今为止所知甚少的细胞内功能。

论文共同第一作者Martin Mensah博士说，“很难研究这些类型的蛋白片段负责做什么，因为在许多情况下，它们必须与其他分子相互作用才能产生其效果。以BPTA综合征为例，我们如今详细描述了蛋白的无序区域中的变化如何导致一种遗传疾病。”这意味着这些作者发现了一种导致遗传性疾病的新机制---而且，根据这项新的研究，这种机制毕竟不是那么罕见。

BPTA是“brachyphalangy, polydactyly and tibial aplasia/hypoplasia（指骨缩短、多指畸形和胫骨增生/发育不全）”的缩写。患者有严重的畸形，影响到四肢、面部、神经系统和骨骼，以及其他器官。全世界有记载的病例不到十个，因此这种疾病极为罕见。

为了确定这种综合征的病因，这些作者对五名受影响患者的遗传信息进行了解码，发现所有患者的HMGB1蛋白都发生了变化。由于所谓的移码突变（frameshift mutation），该蛋白结构的最后三分之一携带正电荷，而不是通常的负电荷。

核仁凝固

这种电荷变化意味着HMGB1类似于倾向于聚集在核仁的蛋白，核仁是细胞核中的一个小区域，细胞的部分蛋白工厂在这里组装。

这一作用使得核仁对细胞的生存能力至关重要。正如这些作者根据利用分离的蛋白和细胞培养物开展的实验所显示的那样，突变的HMGB1蛋白如今有一个带正电的末端部分，被不适当地引向核仁。由于这种蛋白的延伸部分也变得更硬，HMGB1蛋白也会聚集在一起。

论文共同第一作者Henri Niskanen博士解释道，“在显微镜下，我们能够看到这导致核仁失去其自身的液体样特性，变得越来越硬。”

核仁的这种凝固对细胞的重要功能产生了不利的影响。在体外培养过程中，携带突变HMGB1蛋白的细胞比没有这种突变的细胞更多地死亡。论文共同通讯作者、石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医院人类遗传学研究所所长Malte Spielmann教授提出了他的结论：“我们展示了蛋白的无序片段发生的突变是如何导致疾病的。当发生这种电荷变化时，HMGB1蛋白错误地积聚在核仁中，对其重要功能产生不利影响。这导致了有机体发育障碍。”

对现有疾病的新解释

在他们的初步发现之后，这些作者搜索了包含成千上万人的DNA序列的数据库，寻找类似的情形。他们能够在66种蛋白中发现600多个突变，这些突变使蛋白的最后部分同时带有正电荷和更硬的特性。在这些突变中，有101个以前与多种疾病有关，包括神经发育障碍和对增加的癌症易感性。