南京医科大学研究者们提出了一种治疗胶质瘤的潜在策略

2023-12-20

·生物谷

蛋白降解靶向嵌合体

铁死亡是一种由细胞膜上脂质过氧化物的毒性积累引起的非凋亡性细胞死亡形式，广泛参与包括癌症在内的许多疾病的病理生理过程。

铁死亡是一种由细胞膜上脂质过氧化物的毒性积累引起的非凋亡性细胞死亡形式，广泛参与包括癌症在内的许多疾病的病理生理过程。GPX4是八种谷胱甘肽过氧化物酶(谷胱甘肽过氧化物酶)之一，通过解毒细胞脂质过氧化而成为铁死亡的核心调节因子。

越来越多的证据表明，抑制gpx4介导的铁死亡是一种很有前景的癌症治疗策略。虽然GPX4在铁死亡中的重要作用已经得到了很好的证实，但其转录后修饰(PTMs)的机制仍然知之甚少。

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来源: 生物谷

图片来源： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37872147/

近日，来自南京医科大学的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“The E3 ligase TRIM26 suppresses ferroptosis through catalyzing K63-linked ubiquitination of GPX4 in glioma”的文章，该研究确定了GPX4 k63相关的多泛素化在铁死亡中的作用，并提出了一种治疗胶质瘤的潜在策略。

含硒酶GPX4作为铁死亡的中心调节剂，铁死亡是一种由脂质过氧化引起的铁依赖性非凋亡形式的细胞死亡。然而，对其转录后修饰的调控机制知之甚少。在这里，研究者鉴定了含有三方基序的蛋白TRIM26是GPX4的E3泛素连接酶。

TRIM26通过其环结构域直接与GPX4相互作用，催化GPX4在K107和K117位点的泛素化，促进GPX4从K48到K63的泛素化转换，从而增强GPX4蛋白的稳定性。此外，plk1介导的TRIM26的S127磷酸化增强了TRIM26与GPX4之间的相互作用。抑制TRIM26磷酸化导致GPX4 k63相关的多泛素化减少，并降低肿瘤细胞中GPX4蛋白水平。

进一步研究发现TRIM26在胶质瘤细胞中过表达。在体内和体外实验中，TRIM26的沉默显著地阻碍胶质瘤对铁的抵抗和肿瘤的发生。临床上，在胶质瘤样本中，TRIM26的表达与GPX4和PLK1水平直接相关，并与胶质瘤患者预后不良相关。

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TRIM26、GPX4与PLK1的临床相关性

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37872147/

综上所述，GPX4经历了trim26介导的K63-linked多泛素化，其拮抗GPX4 K48-linked多泛素化和降解。此外，plk1依赖的TRIM26的S127磷酸化对于TRIM26和GPX4之间的相互作用至关重要。破坏PLK1-TRIM26-GPX4轴通过促进铁死亡抑制胶质瘤的发生，提示一种潜在的治疗胶质瘤的策略。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zhangjie Wang et al. Cell Death Dis. The E3 ligase TRIM26 suppresses ferroptosis through catalyzing K63-linked ubiquitination of GPX4 in glioma. 2023 Oct 23;14(10):695. doi: 10.1038/s41419-023-06222-z.

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