SSK Corp.

3.8 知识分子 The Intellectual 匈牙利裔美国生物化学家卡塔林·考里科（Katalin Karikó），2023年诺贝尔生理学或医学奖得主。图源：https://www.britannica.com/biography/Katalin-Kariko  导读 在科学史上，突破常被讲述为“天才的一瞬”，但卡塔琳·卡里科的故事提醒我们：许多改变世界的发现，并不是在掌声中诞生的，而是在被忽视、被低估、被排挤的岁月里，一点一点熬出来的。今天是三八妇女节，重读这位女科学家的经历，我们看到的不只是mRNA疫苗的前史，更是一个女性研究者如何在偏见、功利与冷眼中，守住自己的判断，最终改写医学史。 撰文 ｜【美】卡塔林·卡里科  翻译 ｜李敬 梁贵柏 这是一个关于时间与执着的故事：一个移民女科学家在冷眼、挫败与边缘化中，用四十年孤独的坚持，铺就了mRNA疫苗的基石。 上世纪80年代，从匈牙利辗转至美国宾夕法尼亚大学的卡里科，成为了学院研究体系下的三重边缘人。作为移民、职场母亲、执着于冷门领域的基础研究者，卡里科整个研究生涯几乎都在与挫败斗争。 在宾大，她三度作出重要的科学发现。但在经费至上的学术丛林里，她的mRNA研究被斥为“实用性有限”，连续申请经费无一成功。对应她三次科学发现的，是三次待遇跳水：被降职为“非教职员工”，被赶出实验室，被迫提前退休。 当系主任反复用“每净平方英尺美元”衡量她的价值时，卡里科的回答是：“我的实验结果必须无可挑剔。”这份近乎偏执的严谨，成了她对抗功利主义科学的唯一武器。 而当她与BioNTech团队完成新冠疫苗设计时，世界终于意识到，那些曾被判定为“无用”的坚持，恰恰是拯救人类的密钥。2022年后，卡里科因为在mRNA领域的贡献连获大奖，甚至与合作者德鲁-韦斯曼（Drew Weissman）分享了2023年诺贝尔生理学或医学奖，成为第十三位获得该领域奖项的女性科学家。 在接受采访时，卡里科却说“在我近40年的研究生涯中，我几乎没有获得任何奖项，然而只是继续做实验就让我很高兴了。” 当卡里科在林肯中心作为时代周刊年度接受致敬，当她获得诺奖后宾大把她的成就记在名下。她过往在宾大被驱逐出实验室、物品被当作垃圾清理的遭遇显得无比的讽刺。卡里科的经历让我们看到，资金、头衔和性别偏见是如何联合绞杀“非主流”研究和边缘科学家的。  ●                  ●                   ● 后来，记者们总是倾向于以同样的方式表述：一系列不幸的事件。 我在宾大的时光长达几十年。多年后，当世界发生翻天覆地的变化，陌生人突然知晓我的名字时，在韦斯曼时代与我共事的一名年轻医生写了一篇关于我的文章。他既非不准确也非不友善地这样描述我的职业生涯：“只是作为告诫年轻科学家的警示故事”被“小声地”讨论。 这是因为我在宾大的三个阶段尽管各有不同，但都遵循相似的模式：一系列的挫折，中间插入非凡的突破时刻。在大多数情况下，这些突破几乎完全是看不见的。但挫折呢？它们都得到了充分展示。 至于我的经历是否真的是一个警示故事，嗯，我想这取决于你的价值观。 01 边缘人 当我来到宾大时，mRNA学科正在快速发展。 让我们回顾一下历史，mRNA是在1960年才被发现的， 而在20世纪70年代结束之前，辛辛那提大学的科学家们就已经在实验室中分离出了 mRNA，用它生成了小鼠球蛋白（红细胞中携氧蛋白的一部分）。1969 年，他们在试管中使用无细胞培养基在体外完成了这项工作。但为了将mRNA导入真正的活细胞中，科学家们还需要其他东西。 首先，他们需要一个脂质包，就像我在匈牙利生物研究中心脂质实验室使用的脂质体一样。时间来到1978年，伦敦和伊利诺伊大学的科学家们分别独立地将脂质体包装的mRNA成功递送到了小鼠和人类细胞中。然后，细胞开始制造编码的蛋白质（在他们的实验中，这是兔子的乙种球蛋白）。 那些实验还处于早期阶段，临床实用性有限。然而，以下观念一直吸引着我：我们可以指导身体按需制造特定的蛋白质，而这些蛋白质可以发挥保持身体健康的重要作用。该过程仅涉及临时性的分子，它们很容易被普通细胞降解。 在那个年代，既当母亲又当学术研究员的情况有点罕见。宾大这样的地方根本不适合职业母亲。有才能的女科学家通常会成为实验室管理者——做幕后管理，但她们的工作从未得到认可。她和我一致认为，我们想要一些不同的东西：我们希望成为发现者，而不仅仅是在其他人（通常是男性）取得突破时提供帮助。 在我受聘之初，埃利奥特打包票说，团队会为我的工作寻求资助。他擅长申请经费，而他的实验室也获得了大量资金，包括来自美国心脏协会、国立卫生研究院和私人投资者的资金。他乐观地认为，我的mRNA研究会吸引资助者，我也一样。 那些日子里，我一直在写申请材料。我会把材料带回家，彻夜修改。当他们都已入睡时，我还在继续工作。我们小区的灯光会渐次熄灭，只有我桌上的灯还在亮着。我仍在精进英语，所以这些研究计划书花了我很多时间。 埃利奥特一直在帮忙：他审阅我的申请书，调整我的语法或帮我重整结构，让行文更有吸引力。他解释说，资助方想看到的是你向他们推销一个项目。你必须向他们展示足够多的数据，让他们愿意资助，但数据又不能太多，那会让他们觉得你已经完成了研究。他们想要看到抱负，但又不乏务实精神。这是一种微妙的平衡。埃利奥特明白这种平衡，他也让我明白了这一点。 但仍无济于事。我每个月至少写一份经费申请书，这样的状态持续了两年。我向私人组织和政府机构以及宾大研究基金会提交了研究计划，但没有一次获得通过。拒绝我的总是同一个理由的不同变体： 我们已经完成了对研究计划的审阅，很遗憾无法为你的计划提供经费…… 实用性有限…… 关于该研究项目的实验方法是否有实用价值，存在疑问…… 存在mRNA稳定性的问题…… 我很遗憾我们不能…… 我很遗憾我们不会…… 我希望你能够找到其他资金…… 我仔细阅读拒信，试图从中学习并有所改进，但拒信仍纷至沓来。由于在经费申请方面连连碰壁，我们开始接触私人投资者。1994年，我在宾大工作了近五年后，埃利奥特和我前往新泽西州普林斯顿，在那里，我们向一家投资公司寻求支持。 会议进行得很顺利——事实上，非常棒。一队穿着昂贵西装、打着丝质领带的男士认真地听我们讲，提出了很好的问题，并热情地与我们握手。他们说会给我们钱——我认为他们承诺了七万美元。埃利奥特和我回到费城，相信我的工作终于得到了资助。 然后……就没有下文了。我们再也没有收到这些投资者的消息。他们对我们之后的电话和电邮皆不予理会。他们消失不见了。（如今，我有时会想到那些投资者，我想知道他们是否在自责。很显然，那本来会是他们花过的最值得的七万美元。） 总之，我的mRNA项目从来没有得到过一分钱资助。正如你想象得到的那样，这在宾大不太行得通。 但我总是那么固执。当面临要求我产出更多更快的研究成果的压力时，我只会更加坚定精心设计实验的决心。我必须让自己的工作结果具有真实性和完整性。我发表论文的速度比别人慢。我不想让我的科学论文仓促完成。 我不愿急于发表，以免科学文献被不确定的结果污染。重要的是，我的实验结果不仅清晰透彻，完全令人信服，而且可以被重复。至于去做容易获得资助的研究，嗯，我绝对不做。 1995年，我的时间到了。自从我受聘以来，五年过去了，我“非升即走”的时刻到了。从表面上看，很简单：我没有找到钱，没有研究经费，也没有私人资金。我对宾大这个机构的价值显然就是这样评定的：我什么也没有。 我飞速思考着或许可以证明我的价值的所有其他方式：我做了很棒的实验，发表了论文，还有更多论文即将发表；我的同事们一次又一次地找到我，要我帮他们设计实验；与此同时，我正在稳步实现一个伟大的想法，那就是让mRNA有一天可以用于治疗。好吧，这项研究还没有在宾大获得太多关注，但它确实是一个很好的想法。 但和衡量标准比起来，这些并不重要。 02 打印机旁的巧合 在1997年，也就是我转到神经外科的那一年，我仍然在图书馆中偏远的书架之间徘徊。每当看到一篇有趣的文章，无论是在家里还是在宾大，我总是会复印一份。这意味着我从未远离复印机，我甚至开始将宾大的一台复印机“视为己有”。大多数时候，的确只有我一个人在用。 有一天，我留意到一个新来者正在使用“我的”那台复印机：一个看上去很严肃、年龄不详的家伙。他有点谢顶，但没有皱纹，也没有双下巴。比我年轻，我想，但也许不会年轻太多。他穿着领尖有纽扣的衬衫，整齐地塞进没有褶皱的卡其裤里。鞋子舒适，做工精良。务实、不张扬的男性装束。他注意到我，郑重地微微点了点头，继续复印。 他就是德鲁·韦斯曼(Drew Weissman)，他的名字有一天将永远与我的名字联系在一起。 德鲁不久前来到宾大，他之前在国立卫生研究院工作，是著名的托尼·福奇博士实验室的研究员。他刚刚在宾大建立了自己的实验室，虽然现在规模很小，但他有宏大的计划。他想找到针对传染病——流感、疱疹、艾滋病、疟疾——的新疫苗。他告诉我，他目前正在研究艾滋病疫苗。 在那一刻之前，我想的全都是mRNA的治疗潜力，对疫苗从来不感兴趣。现在，站在我不愿与人分享的复印机旁，我开始看到mRNA的全新前景。你做疫苗需要mRNA吗？当然，我也可以提供！ 在我向德鲁描述我的研究工作时，他严肃的表情发生了变化。这种反应很微妙，他的眼睛微微睁大。换成别人，这可能毫无意义。但低调如德鲁，这种肌肉的轻微收缩可能像是一声可以听见的倒抽气：我可以看出，我引起了他的注意。事实证明，德鲁最近对他可能将抗原——一种能触发免疫反应的微小之物（如病毒、细菌或寄生虫）——递送到细胞中以进行疫苗开发的所有不同方式进行了评估。 他确定他和他的实验室工作人员使用了所有可能的方法，但有一种除外：因为他无法获得mRNA。德鲁本人没有合成RNA的经验。现在纯属巧合，他站在一名mRNA研究人员旁边！ 回首往事，我感觉这样的机缘巧合真是让人难以置信。有时，即便是充满严谨性和纪律性的科学，也依赖平凡而古老的运气。 我们不久后就开始合作。但古怪的事情发生了，似乎mRNA本身的某些东西引起了炎症反应。 如果mRNA引起免疫反应，它就永远不能被用于治疗。十年来，我一直致力于治疗性mRNA的研究。我被忽视、贬低、降职，并受到驱逐出境的威胁。这些事情中没有一件比这个新的事实更让我心烦意乱：如果我们不能弄清楚如何阻止mRNA激活免疫系统，我的工作将毫无价值。 德鲁和我并肩从事这项研究——有时在他的实验室，有时在神经外科系的实验室。是的，我还在神经外科系工作；是的，我主要是与一位免疫学家一起工作。你对此感到困惑？没错，神经外科系的其他人也很困惑。在我眼中，系与系之间的边界很武断。从管理角度来看，也许有道理，但从科学角度来看呢？没道理。 万事万物相互作用，彼此渗透，在医学上尤其如此。炎症是德鲁这样的免疫学家的研究课题，但慢性炎症会导致心脏和大脑出现问题，事实上，心脏和大脑的问题也会导致全身炎症。 我是一名基础研究人员。基础研究的全部意义就是去往它引领你去的任何地方。我要去我的研究结果指明的方向。我太忙了，无暇操心自己在哪个系工作。 新任神经外科主任肖恩·格雷迪告诉我们所有人，他将严密关注预算问题和资源分配,这意味着谁可以获得实验室空间。上任后不久，肖恩即找我严肃地谈了一番。他很有礼貌，听我描述了我的研究。 他问了几个问题，告诉我这听起来很令人兴奋，但他的语气中并没有多少兴奋。他注意到我在一些知名（尽管规模较小）的期刊上发表过文章，但是他说，他面临巨大的预算压力，并且担心我缺乏资金。 他问我是否知道一个精确的计算公式，即“每净平方英尺美元”比率，它可以根据研究人员的资金来计算他们有资格拥有的实验室空间。“从现在起，宾大将严格执行这一财务指导方针，”他告诫我，“所以，你需要开始优先考虑外部资金。” 神经外科系主任肖恩对我越来越没耐心了。每年至少一次，他会跟我坐下来一起评审我的工作，而每次评审总是以同样的方式进行。我们先讨论我的研究，我会简要描述德鲁和我正在设法弄清楚的事情，我们可能已经快搞清楚为什么mRNA会引起炎症反应了。 肖恩会面无表情地听着，说一些泛泛的鼓励之语，比如，“是的，这看起来非常重要，卡蒂”。然后，他话锋一转，从我的研究转向宾大评估我的指标：发表论文的记录（还行，不算特别出色），被引用量（有一些，但和系里其他人比有差距），以及资金（仍然没有）。 “卡蒂，”肖恩解释说，“我们系面临压力。如果我们不能提高每净平方英尺美元……” 又是每净平方英尺美元。似乎这才是最重要的事情，我们运行的系统才是最重要的，必须予以维护的东西。 事实上，我几乎没有给这个系带来任何薪酬成本。我的薪水不高，与身边的神经外科医生的收入相比，这份薪水简直可笑。我现在已经五十多岁了，所有的实验仍然亲力亲为。我没有技术员，没有博士后。自从被降级以来，这些年里，我一直参加教职员工会议，而我却不是一名教职员工！ 此刻，在我面前，肖恩还在说话。不是关于科学，不是关于mRNA可能帮助世界的所有方式，而是一如既往，关于预算、资金。 03 被忽视的突破 在德鲁和我开始研究mRNA的近十年里，科学家们做出了一个关于免疫系统的重要发现。树突状细胞和先天免疫系统的其他细胞含有“监视”蛋白，名为Toll样受体（Toll Like Receptors，缩写TLRs）。 一个Toll样受体可以被视为一名保安的分子等价物，这名保安经过训练，可以识别卡通图片上的窃贼的一些明显特征：他可能戴着黑色帽子和黑色面具，并且/或者穿着条纹衬衫。实际的入侵者可能与这种刻板的描述不符，但如果保安发现一件条纹衬衫和一个手电筒，她知道要去拉响警报。 未修饰的mRNA激活了几种类型的Toll样受体。但尿苷修饰mRNA（其中U核苷被修饰了）没有激活。这意味着通过修饰尿苷，我们可以避免迄今为止与合成mRNA相关的炎症。这就是我们最终需要的信息，全世界都需要的信息！由此，可以开始研发安全的mRNA疗法。 我发现了！ 当我们审核数据时，德鲁坐直了一点，他的眼睛稍微睁大了一点，就像那天我告诉他我可以制备mRNA时一样。我记得自己低声说：“它不具有免疫原性。”（免疫原性是生物学家的用语，意为“引发免疫反应”。）我说了好几次，好像唯有重复说才能确认这一点：“它不具有免疫原性，它确实不具有免疫原性。”这是一个令人惊奇的消息，但我们很快就意识到，我们的发现远不止于此。 我非常高兴，因为这是一项具有范式转换意义的发现，可能开创药物和疫苗研发的新时代。全世界都会对此感兴趣，每本期刊、每家生物技术公司、每个研究机构都会关注，我们对此很确信。 德鲁和我首先将我们的研究结果提交给了《自然》——这是一本顶级期刊，肖恩曾提到，在《自然》上发表论文可以让宾大不再找我的麻烦。 我们在24小时内就收到了回复，《自然》的编辑直接拒绝了我们的论文，称其仅仅是“渐增贡献”。那是我第一次听到这个词——渐增(incremental)。但在查了字典后，我惊呆了。他们认为这是一个“小”贡献，并不重要。《自然》的编辑难道不明白这个词的含义吗？在宾大，在我周围，随处可见“渐增”研究。我们刚刚发给他们的是一项突破。 好吧。也许一本更聚焦免疫系统的期刊会理解这篇论文的重要性。我们接下来将其发送给了《免疫》(Immunity)。经过一番反复和一些附加实验，最终《免疫》同意发表。终于，全世界都知道我们做了什么！ 论文发表的前一天晚上，德鲁以他特有的严肃态度跟我说：“卡蒂，准备好。从明天起，你的电话就会响个不停。”他告诉我，我们会受邀做讲座，向其他科学家和记者解释我们的工作。全世界的人都将注意到我们的研究。 电话并没有响起。论文发表当天，此后的一天，此后的一周，或此后的一个月，都没有响。在发表后的几年里，我仅两次受邀去谈我们的突破，都是在2006年。第一次是在日本举办的札幌癌症研讨会，第二次是在纽约洛克菲勒大学举行的寡核苷酸治疗学会第二届年会。 在洛克菲勒大学发表演讲后，一位正在那里访问的科学家走近我，她要问我一个工作上的问题。我点点头，准备回答她提出的所有技术问题。 “你的主管是谁？”她问。 我直视着她。“我自己。”我说。该死的宾大的组织架构图，这是我最诚实的答案。 然后，我就回家了，很长一段时间，日子很平静。在我们期待得到关注和喝彩的地方，只有一片寂静。这一突破性的发现遭到了集体性的忽略。好吧，我们的突破显然未能突破任何人。 2013年5月，我来到神经外科系的实验室，在走廊里看到了我的物品。那儿有我的转椅、我的活页夹、我的电热板、我的海报、我的试管盒。 肖恩在他的办公室里等我，“卡蒂”，他说。在我听来，他的声音就像一名愤怒的家长正试图控制脾气，就像在跟一个孩子说话一样。“我们已经讨论过这一点了。你有大量时间来提高你的数字。已经17年了。”他解释说，他将雇用几名新的教师，他们有资金。系统就是这样运作的。 “别担心，”肖恩试图让我放心，“我给你找到了新的地方。”他说我可以使用动物房附近的一个小房间做研究。这个空间很糟糕，对于正常做RNA研究来说太小了。 在走廊里，我看到大家开始翻看我的物品，就当它们都是垃圾一样。 “我很抱歉，卡蒂，”肖恩说，“但我已经做了我能做的一切。”“肖恩。”我生气地低声说道。这就是他对我说话的方式，似乎他是知晓所有答案的人，似乎我是那个不明白的人。难道他不知道有一天mRNA会有多大用处吗？难道他真的看不到吗？“有一天，那个实验室将成为一座博物馆！” 肖恩面不改色。“嗯，也许会，卡蒂。”他说，“但现在，我要遵循政策，把它交给其他人。” 04 2022年 舞台的灯光很刺眼。我站在聚光灯下时，台下掌声雷动。礼堂里挤满了人，但我还是看不清他们的面孔。无论何时，如果我从侧面幽暗的过道走上舞台，我的眼睛都需要一点时间来适应。 在此之前，苹果公司首席执行官蒂姆·库克也在这个舞台上接下来，还有比尔·盖茨和其他许多名人。但现在，轮到我了。 这是位于纽约市哥伦布环岛附近的林肯中心的弗雷德里克·P.罗斯厅，这个时尚的剧场四周镶着装饰板，由一连串发光的红色钻石灯组成的半圆形跨越了穹顶。从我在舞台上的位置来看，剧场就像一张灿烂的笑脸。在我的身后，有一块巨大的投影屏幕：《时代》100人峰会。字比我人还大。 在这个大厅里，等待我发言的是地球上最有影响力的一些人。我开始演讲：“我是一名屠夫的女儿……” 时至今日，在这个世界上，在我的生活中，已经发生了太多改变。2013年，我从宾大退休，我准备好去做一些不一样的事，并开始关注生物技术工业界。 在所有潜在雇主中，最吸引我的是一家较小的、安静的公司，即百欧恩泰(BioNTech)，位于德国美因茨。百欧恩泰的联合创始人是一对夫妻，即医学科学家乌古尔·沙欣和厄兹勒姆·图雷西。 乌古尔一份很好的工作：副总裁。我告诉他，只有在可以继续研究核苷修饰mRNA的情况下，我才会考虑这份邀约，他同意了。 百欧恩泰的员工来自65个不同的国家。并不是所有人都会讲德语，但我们所有人都讲科学。有生以来，我第一次不用再亲自做每一个实验。我领导着一个基础科学团队，我们一起做实验来改进我们的mRNA及其配方。 2020年1月的一天，也就是我加入百欧恩泰六年后，乌古尔在《柳叶刀》上读到了一篇论文。我不需要告诉你接下来发生了什么。如果你曾生活在2020年年初，你就有自己的记忆。 中国病毒学家张永振教授公开发表了SARS-CoV-2的基因序列。它的长度有近三万个“字母”，是一连串的A、C、G和T，一共编码了29个蛋白质。这些蛋白质的协同作用使病毒能够逃避宿主的免疫系统，进入细胞，破坏正常的细胞功能，劫持细胞，并开始大量的，有时甚至是致命的自我复制。 我们需要一款疫苗，而且要快。在此之前，有史以来最快的腮腺炎疫苗是在20世纪60年代研发出来的，花了四年时间。但到了2020年初，全世界停摆，整个经济陷入困境，一线工作人员每天都会接触到这种危险的病毒，即使是那些有幸待在家里的人，也被限制与亲人见面。 四年时间，我们等不了。 乌古尔和厄兹勒姆做出了一个勇敢的决定：百欧恩泰的资源将百分之百地用于研发疫苗，来预防这种新病毒的感染。他们押上了一切。在读到《柳叶刀》上的那篇论文的几周后，百欧恩泰与辉瑞达成了口头协议，合作研发一款COVID-19疫苗。 一般情况下，疫苗和新药会按顺序进行测试：首先是临床前工作，即生产特定产品之前的基础研究。幸运的是，这项工作的大部分已完成，不仅限于百欧恩泰和辉瑞公司为研发流感mRNA疫苗所做的工作，而且包括此前数十年的工作。 我们同时开展一期临床和二期临床试验，这样能够更快地获得结果。就在这些研究正在进行之际，辉瑞已经生产了数百万剂疫苗，并放置在超低温仓库中等待。如果试验表明疫苗有效，这些疫苗几乎可以立即向公众正式推出。 许多同事都表示在数据出炉前很紧张，但我并不焦虑。相反，我觉得我已经知道了。 2020年11月8日，晚上，电话响了，来电者是乌古尔。他告诉我，他刚刚从阿尔伯特·波拉那里得知，疫苗有效。事实上，结果是明确的：我们的修饰mRNA疫苗对当时流行的病毒株有95％的功效。 然后，职业生涯中第一次，在听到好消息后，我没有立即返回工作岗位。相反，我用我所知道的最佳方式来庆祝：打开电影院里卖的那种大盒古伯斯巧克力，把它吃得一干二净。 （本文摘编自 《突破：我的科学人生》。） 《突破：我的科学人生》 【美】卡塔林·卡里科 著 李敬 梁贵柏 译  译林出版社 2024年7月出版 亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END

#全球硬核科技企业近期投融资大事件12月下旬梳理如下： 12月22日： 1.赛里斯完成数千万人民币A轮融资，东方嘉富领投  合肥赛里斯智能传动系统有限公司宣布完成数千万人民币A轮融资，本轮由东方嘉富领投、嘉溢创投跟投，点石资本担任独家财务顾问。所融资金将主要用于滚珠及行星滚柱丝杠的规模化量产能力建设、新产品研发、以及拓展人形机器人与汽车等战略性行业的市场应用。 2.知原药业完成近3亿元Pre-IPO轮融资，创新工场领投 近江苏知原药业股份有限公司宣布完成近3亿元Pre-IPO轮融资。本轮融资由创新工场领投，凯辉基金等机构跟投，浩悦资本担任此次交易的独家财务顾问。 3.格瑞农获近亿元Pre-B轮融资，国信弘盛领投  噬菌体生物制造企业——武汉格瑞农生物科技有限公司宣布完成近亿元Pre-B轮融资，本轮融资由国信弘盛领投，泰煜投资跟投，凯乘资本担任长期独家财务顾问。融资资金将重点用于AI平台建设及工程噬菌体、噬菌肽/裂解酶等新产品研发，及动保、植保、食品安全等多应用场景的市场拓展。 4.智谱通过港交所聆讯  大模型厂商北京智谱华章科技股份有限公司已率先通过港交所聆讯并正式递交了招股书。据介绍，成立于2019年的智谱，由清华大学技术成果转化而来，定位为专注于基础模型研发的独立厂商。凭借原创的GLM（General Language Model）预训练架构，构建了覆盖语言、代码、多模态及智能体的全栈模型矩阵，模型适配了40余款国产芯片。（财联社） 5.MiniMax通过港交所聆讯  通用人工智能科技公司MiniMax通过港交所聆讯。首次刊发其聆讯后资料集（PHIP）版本的招股书资料显示，截至2025年9月30日，MiniMax已有超过200个国家及地区的逾2.12亿名个人用户以及超过100个国家的13万企业客户。值得关注的是，其2025年前九个月营收同比增长超过170%，海外市场收入贡献占比超70%。（财联社） 6.易择智擎完成数千万元种子轮融资，以具身智能引领服务机器人新范式  专注于新一代具身智能（Embodied AI）服务机器人研发的初创公司——易择智擎宣布完成种子轮融资，由光点资本、梅花创投、清石资管共同投资。本轮融资资金将主要用于产品研发、备货生产、早期营销。 7.碧利医疗完成数千万元新一轮融资，普华资本领投  碧利医疗正式宣布完成新一轮数千万元融资。本轮融资由普华资本领投，深岩创投跟投。 8.百明信康完成超3亿元D+轮融资  百明信康宣布完成超3亿元人民币D+轮融资。本轮融资由人保资本、LongRiver江远投资联合领投，深投控资本、千帆企航基金、合肥高投等多家知名投资机构及基金跟投，原有股东清松资本，明沣资本等亦持续加持。 9.聚焦合成生物制造赛道，微何生物完成首轮融资  微何生物顺利完成种子轮融资，本轮融资由泉华Life领投，所募集资金将主要用于研发平台搭建、科研团队建设、核心产品中试生产，加速高附加值食品新原料的生物制造进程，为大健康产业提供更加绿色、可持续的解决方案。 10.加速工业智能机器人迭代，飒智智能完成数亿元A++和A+++轮融资  飒智智能宣布连续完成A++、A+++两轮融资，累计金额达数亿元，由海通开元、国元股权联合投资。融资资金将主要用于技术研发和智能制造产线建设。 11.深耕机器人具身大脑技术，清华系千诀科技完成近亿元Pre-A++轮融资  千诀科技宣布完成近亿元Pre-A++轮融资。本轮融资由六家知名投资机构及老股东共同参与，Maple Pledge枫承资本担任长期私募股权融资顾问。 12.诺亦腾机器人获Pre-A+轮融资，启明创投领投  12月22日消息，诺亦腾机器人（Noitom Robotics）近日宣布完成Pre-A+轮融资。本轮融资由启明创投领投，五源资本、君联资本等机构参与投资，经纬创投、英诺天使基金追加投资，并实现超额认购。完成由阿尔法公社领投的Pre-A轮以及本轮融资后，诺亦腾机器人（Noitom Robotics）累计募集资金已达数亿元人民币。 13.95后博士团队掌舵，朗毅机器人完成数千万元天使+轮融资  朗毅机器人宣布完成数千万元天使+轮融资。继今年7月完成天使轮融资后，半年内朗毅机器人再次获得资本市场青睐。 14.创始人来自清华，弧光量子完成数千万元A轮融资  弧光量子近日完成数千万元A轮融资。本轮由北京信息产业发展投资基金独家投资。 12月23日： 1.光子行科技完成天使轮融资，险峰K2VC领投  光子行智能科技（常州）有限公司宣布完成天使轮融资，本轮融资由险峰K2VC领投，启泰资本跟投。此轮融资将加速标准化产品的开发和行业应用的落地。 2.面壁智能完成数亿元融资，加码投入端侧 AI  12月23日消息，面壁智能已于近期完成数亿元融资。本次融资由京国瑞、国科投资、中金保时捷基金、米聚资本与和基投资共同参与，募集资金将主要用于加大端侧高效大模型的研发投入，加速端侧AI 的商业化落地进程。 面壁智能顺利完成本轮融资，得益于端侧智能市场空间进一步打开。作为国内在端侧智能领域布局最早的大模型厂商，面壁构建起完善的理论体系与模型产品谱系，MiniCPM 面壁小钢炮端侧模型已在汽车、手机、PC 及智能家居等多个领域实现规模化落地，与吉利、长安、大众、华为等多家知名企业达成深度合作，端侧大模型的商业化进程走在行业前列。 12月24日： 1.秩联科技完成数千万元天使轮融资，中赢创投领投  秩联科技近期完成数千万元天使轮融资，本次融资由中赢创投领投，主要用于AWGR光交换产品迭代研发、团队扩充及市场生态建设等。 2.春风化雨完成数亿元A轮融资，顺禧基金、启明创投联合领投  春风化雨宣布完成数亿元A轮融资。本轮融资由顺禧基金、启明创投联合领投，博荃资本、昌发展集团跟投，春木资本担任独家财务顾问。 3.专注半导体产业部件研发，通潮精密完成超亿元融资  通潮精密顺利完成新一轮融资。本轮融资由国元股权领投，国中资本、G60科创基金、合肥产投国正、国联通宝、华泰宝利联合参投。 4.加速AI for Science 发展，深势科技完成总额超8亿元C轮融资  深势科技完成总额超8亿人民币的C轮融资，本轮融资由达晨创投、京国瑞基金、北京市人工智能产业投资基金、北京市医药健康产业投资基金、联想创投、元禾璞华等机构共同出资。 5.研发团队来自复旦，「缙禧纳米」完成近亿元Pre-A轮融资  缙禧纳米宣布完成近亿元Pre-A轮融资，由复容投资、容亿资本联合领投，元素资本、振球投资跟投。 6.聚焦关键半导体前道工艺设备研发，思锐智能完成数亿元C轮融资  思锐智能完成数亿元C轮融资。本轮融资由国开制造业转型升级基金、中国国有企业结构调整基金联合领投，招银国际、中银资产、光谷金控多家具有深厚产业背景的知名投资机构共同参与。 7.提速具身智能规模化落地，格松科技完成亿元级天使轮融资  格松科技宣布完成亿元级新一轮融资，由英诺天使基金、昆仲资本联合领投，标志着格松科技在具身智能赛道的布局迈入全新加速阶段。 8.优必选，入主这家A股公司  锋龙股份(002931.SZ)公告称，12月24日，诚锋投资、董剑刚、锋驰投资、厉彩霞与优必选签署《关于浙江锋龙电气股份有限公司之股份转让协议》。协议约定诚锋投资向优必选协议转让上市公司合计65,529,906股无限售条件流通股股份（占上市公司总股本的29.99%）及其所对应的所有股东权利和权益，每股转让价格为人民币17.72元，不低于协议签署日前一个交易日目标公司股票收盘价的百分之九十，股份转让价款总额为人民币11.61亿元。本次股份转让过户登记及表决权放弃后，优必选将拥有上市公司 29.99%的股份及该等股份对应的表决权，上市公司控股股东将由诚锋投资变更为优必选，实际控制人由董剑刚变更为周剑。公司股票自2025年12月25日开市起复牌。（财联社） 9.创新双抗药物研发企业海徕科完成天使轮融资  12月24日，专注于新一代双特异性及多特异性抗体药物研发的生物技术公司海徕科（北京）生物技术有限公司（以下简称“海徕科”）宣布圆满完成天使轮次融资，融资金额接近6000万元。本轮融资由元生创投领投、水木创投、大兴人才科创基金、飞图创投、清科控股跟投。 12月25日： 1.英捷信医疗完成数千万元人民币A+轮融资，毅达资本投资 上海英捷信医疗科技有限公司宣布成功完成数千万元人民币A+轮融资，本轮融资由毅达资本独家投资，浩悦资本担任独家财务顾问。本轮资金将用于进一步扩大全球高质量标准的产能体系建设，拓展全球营销与注册团队。 2.翎泰天润完成近亿元Pre-A轮融资，磐霖资本和杏泽资本联合领投  国内专注于自身免疫性疾病和肿瘤ADC创新药物研发新锐公司—翎泰天润生物技术（上海）有限公司LyncBio Therapeutics成功完成近亿元Pre-A轮融资。本轮融资由磐霖资本和杏泽资本联合领投，天使轮股东骊宸元鼎、联想之星持续加注公司，本轮资金将主要用于公司核心产品在2026年的临床试验推进和管线布局拓展，为公司积极推进创新战略落地注入强劲动力。 3.刘强东联合高瓴17亿收购新加坡物流资产  京东产发联合EZA Hill及瑞士合众集团，以3.0亿新元（约合人民币17亿元）完成对新加坡物流仓储基础设施组合的收购。此次收购的4座高标仓均坐落于新加坡核心物流枢纽区，总面积达17.5万平方米。 公开资料显示，Eza Hill是高瓴资本通过旗下专注亚太地区不动产投资平台Rava Partners设立的不动产投资平台，核心业务聚焦东南亚工业、物流及商业园区的投资、持有与开发。 值得注意的是，这17亿元的收购是京东今年以来密集海外并购的最新一笔。梳理全年布局可见，京东的全球化扩张已进入加速期，并购足迹横跨大洋洲、中国香港、欧洲及东南亚四大核心区域，累计计划投入资金接近240亿元，其以供应链为核心的国际化战略轮廓愈发清晰。（科创板日报） 4.专注生物医学高端显微成像，力显智能科技完成Pre-A轮融资  显智能科技宣布完成Pre-A轮融资，本轮融资由上海科创集团旗下上海产业知识产权基金（“心聚策源一期基金”）独家投资。 5.专注创新疫苗，迈科康生物完成数亿元D+轮融资  迈科康生物宣布完成数亿元D+轮融资。本轮融资由成都科创投、深创投、国生资本和临创蓝湾联合投资。 6.智锂物联完成亿元B轮融资，九智资本领投  智锂物联完成亿元B轮融资。本轮融资由九智资本领投，资金将用于在永康市建设2万套的换电系统全工艺一体化制造基地，并加强研发和市场拓展。 7.加速全球卫星测控网布局，星邑空间完成近3亿元Pre-A轮融资  星邑空间正式完成近3亿元人民币的Pre-A轮融资。本轮融资由深圳市创新投资集团（深创投）领投，开源思创、盛景资本、深圳智宸等全国知名机构共同参与投资。 8.公司团队来自清华，清融科技完成数千万元天使轮融资  清融科技宣布完成数千万元天使轮融资，由中科创星领投，常见投资、江阴市人才科创天使基金、水木清华校友种子基金跟投。 9.深蓝汽车完成超61亿元C轮融资  深蓝汽车正式宣布完成C轮融资，本轮融资金额达61.22亿元。本轮增资由长安汽车、重庆渝富控股集团有限公司、招银金融资产投资有限公司共同出资。 10.创业板首家未盈利IPO 12月25日，深交所上市委审议通过深圳大普微电子股份有限公司（以下简称：大普微）创业板首发事项。这也是创业板首家过会的未盈利企业。根据招股书，大普微拟募资18.78亿元，用于下一代主控芯片及企业级SSD研发及产业化项目、企业级 SSD 模组量产测试基地项目及补充流动资金。该公司主要从事数据中心企业级 SSD产品的研发和销售，是国内极少数具备企业级SSD“主控芯片+固件算法+模组”全栈自研能力并实现批量出货的半导体存储产品提供商。（大河财立方） 12月26日： 1.曦诺未来完成超亿元天使轮融资，宁德时代、小米出手  曦诺未来完成超亿元天使轮融资，本轮融资由宁德时代旗下唯一的产业投资平台溥泉资本（CATL Capital）领投，小米战投、正轩资本、东方嘉富、电科基金、L2F光源创业者基金跟投。 2.血霁生物完成超亿元B1轮股权融资  血霁生物宣布完成过亿元人民币的B1轮股权融资，并获得多家银行过亿元人民币的基于授信的债权融资，用于发展血霁生物的核心业务——血小板世系的体外再生，以解决血源供应短缺和血液传播疾病等问题，并大大减少输血带来的不良后果，以及开发围绕再生的血小板衍生而来的新型药物。 3.尔瑞鑫悦完成近亿元A轮战略融资，国中资本领投  尔瑞鑫悦正式宣布完成新一轮近亿元A轮战略融资。本轮融资由国中资本领投，SBI（原软银投资）中国区旗下成都思佰益基金参与投资。 4.一目科技完成数亿元D2轮融资，博原资本领投  一目科技完成数亿元D2轮融资。本轮融资由博原资本领投，中国互联网投资基金、及老股东顺为资本、TCL产投基金跟投。 5.加快工业AI领域发展，硕橙科技完成过亿元D轮融资  人工智能企业硕橙科技完成过亿元D轮融资，国贸产业基金、渝富数智基金、飞图创投、兴证资本共同参与本轮投资。 6.专注半导体离子注入机研发，烁科中科信完成超7亿元B轮融资  烁科中科信完成超7亿元B轮融资，由国新基金所属国风投（北京）智造转型升级基金领投。 7.椭圆时空完成数亿元C1轮融资，加速布局太空具身智能服务  椭圆时空宣布已于近日完成数亿元人民币的C1轮融资。本轮融资将主要用于持续推动其核心战略项目——“星池计划”的建设与技术升级，构建“太空具身智能”体系，进一步巩固并扩大其在空天信息即时服务领域的优势。 8.印生医疗完成数千万元Pre-A轮融资，熔拓资本领投  印生医疗完成数千万元Pre-A轮融资。本轮融资由熔拓资本领投，临平经开、东方国资、华禹创投跟投。 9.推动钙钛矿技术产业化，光因科技完成亿元级 A + 轮融资  光因科技宣布完成亿元级 A + 轮融资。本轮融资由启赋资本、神骐资本等国内知名投资机构投资。 10.蔚能累计完成近10亿元C轮股权融资  12月26日，蔚能宣布累计完成近10亿元C轮股权融资。在创始股东追加投资，引入海宁经开、海南澄迈两家股东的基础上，公司现进一步引进眉山市东坡区国有资本股东。 作为行业领先的电池资产运营管理公司，蔚能于2020年创新推出电池资产管理模式，目前在运营电池资产规模已突破35GWh，服务用户总数量已超过50万人。 12月29日： 1.聚焦透析技术，心光生物完成数千万元A1轮融资  心光生物宣布完成数千万元A1轮融资。本轮融资由国际知名机构领投，老股东兴富资本跟投，凯乘资本担任长期财务顾问。 2.博瑞策生物完成超亿元A轮融资，加速生物安全检测全球化布局  博瑞策生物宣布成功完成超1亿元人民币A轮融资。本轮融资由千骥资本领投，道彤投资跟投，浩悦资本担任本轮融资的独家财务顾问。 3.瑞芬生物完成亿元级C轮融资  瑞芬生物宣布完成亿元级C轮融资。本次融资由兴湘资本领投，瑞鹏象屿基金跟投。 4.灵心巧手完成年内第5轮融资，红杉中国、CCV等多家机构参投  12月29日消息，据新浪科技报道，机器人灵巧手企业灵心巧手近期已完成新一轮融资，年内第五次完成融资，本轮融资后公司估值达约30亿元。 据悉，本轮融资由红杉中国、CCV等多家机构参投，具体额度未知。本轮融资金额将主要用于将产品及技术研发，产能提升等方面投入。 自今年四月完成超亿元种子轮融资以来，灵心巧手今年已快速完成5轮融资，此前披露的四轮融资中，各有1次超亿元融资和3次数亿元融资，按数亿元≥2亿元计算，今年以来灵心巧手或已累计融资超7亿余元。 5.中科时代获3亿元B2轮融资，刷新年内工业计算赛道融资纪录 中科时代完成3亿元B2轮融资。本次融资由粤科金融，广州开发区投资集团、中银资本投资，老股东博将资本、联想创投、卓源亚洲、国新国证等超额跟投。 自2022年8月成立至今，中科时代已经连续完成7轮融资。 6.PAG、KKR 合作一笔并购  12月29日消息，太盟投资集团（PAG）、KKR和札幌控股有限公司（“札幌控股”）于2025年12月24日宣布，PAG和KKR管理的基金已同意收购札幌控股旗下札幌不动产开发株式会社（“札幌不动产”）的全部股份（“本次交易”）。 太盟投资集团（PAG）、KKR和札幌控股有限公司（“札幌控股”）于2025年12月24日宣布，PAG和KKR管理的基金已同意收购札幌控股旗下札幌不动产开发株式会社（“札幌不动产”）的全部股份（“本次交易”）。 7.智能房车「KEPLO」获近千万美元天使轮融资，理想系创业团队要打造真正「移动之家」  智能房车公司开普勒计划(KEPLO)完成新一轮天使融资，融资规模为近千万美元级别，投资方为知名投资机构和家族办公室。 8.朴烯晶完成近亿元战略融资，开启新一轮增长周期  朴烯晶宣布完成新一轮近亿元战略融资，本轮投资方为金城汇理低碳新能（安徽）股权投资基金合伙企业（有限合伙）（简称“金城汇理低碳新能基金”）。 9.中芯国际：拟购买中芯北方49%股权 交易价格406亿元 12月29日，中芯国际(688981.SH)公告称，公司拟向国家集成电路基金等5名中芯北方股东发行股份购买其所持有的标的公司49.00%股权，交易价格406.01亿元。本次交易完成后，中芯国际将持有中芯北方100.00%的股权，中芯北方将成为公司的全资子公司。中芯北方主要为客户提供不同工艺平台的12英寸集成电路晶圆代工及配套服务。本次交易有利于进一步提高上市公司资产质量、增强业务上的协同性，促进上市公司的长远发展。交易前后上市公司的主营业务范围不会发生变化。（科创板日报） 12月30日： 1.Meta数十亿美元收购Manus，肖弘将出任Meta副总裁 12月30日消息，美国科技巨头Meta今日宣布完成对人工智能公司蝴蝶效应（Butterfly Effect Technology）的收购，交易金额达数十亿美元，成为Meta自2014年收购WhatsApp和2023年收购Scale AI后第三大战略投资。 Meta在接受《日本经济新闻》采访时表示“将在采取排除潜在风险的安全措施的基础上，向用户提供最先进的技术。收购后中国企业将不再持有Manus的股份，Manus在中国的服务和业务将停止”。（日经中文网） 2.软银斥资40亿美元收购DigitalBridge  日本软银集团于周一宣布，已达成协议，将以40亿美元收购数据中心投资企业DigitalBridge公司，此举是其布局人工智能领域的重要举措。该交易已获得DigitalBridge董事会特别委员会的全票批准。根据协议，软银将以每股16美元的现金价格，收购DigitalBridge全部流通普通股。这一收购价较DigitalBridge 12月26日的收盘价溢价15%。软银方面发表声明称，该交易预计将于明年下半年完成交割。（新浪财经） 3.汇禾医疗完成数亿元D轮融资，险资领投  上海汇禾医疗科技股份有限公司（简称“汇禾医疗”）宣布完成D轮融资，本轮融资由太平医疗健康基金战略领投，老股东苏州夏尔巴二期股权投资合伙企业（有限合伙）跟投（以下简称“夏尔巴”）。这是汇禾医疗继2022年完成C+轮融资以来的又一重要里程碑。 4.泛联新安完成新一轮融资，达晨财智领投 泛联新安正式宣布完成新一轮融资。本轮融资由国内头部创投机构达晨财智领投，中国互联网投资基金（中网投）、钧犀资本等老股东持续追加投资。融资资金将主要用于开发支撑工具的全面AI化升级、智能制造领域研发大模型与智能体的深度研发，以及重点行业的市场生态建设。 12月31日： 1.丈八网安完成数千万元B+轮融资，聚焦AI+网络仿真  丈八网安宣布完成数千万元B+轮融资江苏盛世聚鑫私募基金管理有限公司（简称“盛世聚鑫”）、泓沣北京私募基金管理有限公司（简称“泓沣资本”）。 2.无论科技完成数千万元Pre-A+轮融资  无论科技（AnyWit Robotics）正式完成数千万元Pre-A+轮融资，本轮由滴滴战投领投，初心资本跟投，云岫资本作为无论科技的天使轮领投方。 3.核心团队来自哈工大，唯精医疗机器人完成亿元级B+轮融资  唯精医疗今日宣布已完成亿元级B+轮融资。本轮融资获得了国泰海通证券旗下国泰君安创新投资有限公司的独家投资，同时战略股东康基医疗继续追加投资。 4.长鑫科技IPO来了  上交所官网12月30日晚间显示，长鑫科技集团股份有限公司（下称“长鑫科技”）申报科创板IPO获交易所受理。 长鑫科技申报科创板上市拟募资295亿元，用于存储器晶圆制造量产线技术升级改造项目、DRAM存储器技术升级项目、动态随机存取存储器前瞻技术研究与开发项目建设，合计总投资规模达345亿元。（科创板日报） 5.月之暗面近期完成 5 亿美元 C 轮融资 月之暗面（Kimi）近期完成 5 亿美元 C 轮融资，IDG 领投 1.5 亿美元，阿里、腾讯、王慧文等老股东超额认购，投后估值 43 亿美元。 据了解，王慧文已经累计投资月之暗面 7000 万美元。 “他们前后只用了不到两个月，属于超额融资。” 一位接近月之暗面的人士称，一级市场对公司的热情超出预期。 12 月 31 日，月之暗面创始人、CEO 杨植麟发布内部信，公司有超过 100 亿元人民币现金储备。 （声明：本文仅用于友好交流，文章所述观点及数据均不可作为任何投资依据，也不可视为作者推荐投资的依据。读者应独立思考，审慎决策，对自身投资负责，作者不承担任何责任。文章引用均出自网络公开资料，侵删。）       滙兆資本主要从事公司股权投资经营管理， 资产管理， 投资管理等业务。始终坚持“一切从长期出发” 的经营理念，和“ 客户第一”的价值观， 以坚定的步伐，风控的原则， 开放的心态， 合规的意识， 创新的思维， 专业的服务， 长期的努力， 与合作伙伴携手同行， 共同奋斗， 做正确的事情。            我们在河南、湖南，广西，江苏等地区有数十亿产业基金，热烈欢迎硬核科技企业自荐项目， 从落地到Pre-IPO轮，详情可致电或添加微信：18168006288， 一起向合作共赢的美好未来前行。            滙兆资本将向优秀的资管机构学习风险管理，全球资产配置， ESG责任投资， 投顾服务， 金融科技等方面的先进经验及最佳实践，打造长期资金，资本市场与实体经济良性循环的市场生态。

2.7 知识分子 The Intellectual 匈牙利裔美国生物化学家卡塔林·考里科（Katalin Karikó），2023年诺贝尔生理学或医学奖得主。图源：https://www.britannica.com/biography/Katalin-Kariko 在科学史上，突破往往被认为是“天才的灵光一现”。但卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）的传记讲述的是一个关于时间与执着的故事：一个移民女科学家在冷眼、挫败与边缘化中，用四十年孤独的坚持，铺就了mRNA疫苗的基石。 上世纪80年代，从匈牙利辗转至美国宾夕法尼亚大学的卡里科，成为了学院研究体系下的三重边缘人。作为移民、职场母亲、执着于冷门领域的基础研究者，卡里科整个研究生涯几乎都在与挫败斗争。 在宾大，她三度作出重要的科学发现。但在经费至上的学术丛林里，她的mRNA研究被斥为“实用性有限”，连续申请经费无一成功。对应她三次科学发现的，是三次待遇跳水：被降职为“非教职员工”，被赶出实验室，被迫提前退休。 当系主任反复用“每净平方英尺美元”衡量她的价值时，卡里科的回答是：“我的实验结果必须无可挑剔。”这份近乎偏执的严谨，成了她对抗功利主义科学的唯一武器。 而当她与BioNTech团队完成新冠疫苗设计时，世界终于意识到，那些曾被判定为“无用”的坚持，恰恰是拯救人类的密钥。2022年后，卡里科因为在mRNA领域的贡献连获大奖，甚至与合作者德鲁-韦斯曼（Drew Weissman）分享了2023年诺贝尔生理学或医学奖，成为第十三位获得该领域奖项的女性科学家。 在接受采访时，卡里科却说“在我近40年的研究生涯中，我几乎没有获得任何奖项，然而只是继续做实验就让我很高兴了。” 当卡里科在林肯中心作为时代周刊年度接受致敬，当她获得诺奖后宾大把她的成就记在名下。她过往在宾大被驱逐出实验室、物品被当作垃圾清理的遭遇显得无比的讽刺。卡里科的经历让我们看到，资金、头衔和性别偏见是如何联合绞杀“非主流”研究和边缘科学家的。 撰文 ｜【美】卡塔林·卡里科  翻译 ｜李敬 梁贵柏  ●                  　●                   　● 后来，记者们总是倾向于以同样的方式表述：一系列不幸的事件。 我在宾大的时光长达几十年。多年后，当世界发生翻天覆地的变化，陌生人突然知晓我的名字时，在韦斯曼时代与我共事的一名年轻医生写了一篇关于我的文章。他既非不准确也非不友善地这样描述我的职业生涯：“只是作为告诫年轻科学家的警示故事”被“小声地”讨论。 这是因为我在宾大的三个阶段尽管各有不同，但都遵循相似的模式：一系列的挫折，中间插入非凡的突破时刻。在大多数情况下，这些突破几乎完全是看不见的。但挫折呢？它们都得到了充分展示。 至于我的经历是否真的是一个警示故事，嗯，我想这取决于你的价值观。 01 边缘人 当我来到宾大时，mRNA学科正在快速发展。 让我们回顾一下历史，mRNA是在1960年才被发现的， 而在20世纪70年代结束之前，辛辛那提大学的科学家们就已经在实验室中分离出了 mRNA，用它生成了小鼠球蛋白（红细胞中携氧蛋白的一部分）。1969 年，他们在试管中使用无细胞培养基在体外完成了这项工作。但为了将mRNA导入真正的活细胞中，科学家们还需要其他东西。 首先，他们需要一个脂质包，就像我在匈牙利生物研究中心脂质实验室使用的脂质体一样。时间来到1978年，伦敦和伊利诺伊大学的科学家们分别独立地将脂质体包装的mRNA成功递送到了小鼠和人类细胞中。然后，细胞开始制造编码的蛋白质（在他们的实验中，这是兔子的乙种球蛋白）。 那些实验还处于早期阶段，临床实用性有限。然而，以下观念一直吸引着我：我们可以指导身体按需制造特定的蛋白质，而这些蛋白质可以发挥保持身体健康的重要作用。该过程仅涉及临时性的分子，它们很容易被普通细胞降解。 在那个年代，既当母亲又当学术研究员的情况有点罕见。宾大这样的地方根本不适合职业母亲。有才能的女科学家通常会成为实验室管理者——做幕后管理，但她们的工作从未得到认可。她和我一致认为，我们想要一些不同的东西：我们希望成为发现者，而不仅仅是在其他人（通常是男性）取得突破时提供帮助。 在我受聘之初，埃利奥特打包票说，团队会为我的工作寻求资助。他擅长申请经费，而他的实验室也获得了大量资金，包括来自美国心脏协会、国立卫生研究院和私人投资者的资金。他乐观地认为，我的mRNA研究会吸引资助者，我也一样。 那些日子里，我一直在写申请材料。我会把材料带回家，彻夜修改。当他们都已入睡时，我还在继续工作。我们小区的灯光会渐次熄灭，只有我桌上的灯还在亮着。我仍在精进英语，所以这些研究计划书花了我很多时间。 埃利奥特一直在帮忙：他审阅我的申请书，调整我的语法或帮我重整结构，让行文更有吸引力。他解释说，资助方想看到的是你向他们推销一个项目。你必须向他们展示足够多的数据，让他们愿意资助，但数据又不能太多，那会让他们觉得你已经完成了研究。他们想要看到抱负，但又不乏务实精神。这是一种微妙的平衡。埃利奥特明白这种平衡，他也让我明白了这一点。 但仍无济于事。我每个月至少写一份经费申请书，这样的状态持续了两年。我向私人组织和政府机构以及宾大研究基金会提交了研究计划，但没有一次获得通过。拒绝我的总是同一个理由的不同变体： 我们已经完成了对研究计划的审阅，很遗憾无法为你的计划提供经费…… 实用性有限…… 关于该研究项目的实验方法是否有实用价值，存在疑问…… 存在mRNA稳定性的问题…… 我很遗憾我们不能…… 我很遗憾我们不会…… 我希望你能够找到其他资金…… 我仔细阅读拒信，试图从中学习并有所改进，但拒信仍纷至沓来。由于在经费申请方面连连碰壁，我们开始接触私人投资者。1994年，我在宾大工作了近五年后，埃利奥特和我前往新泽西州普林斯顿，在那里，我们向一家投资公司寻求支持。 会议进行得很顺利——事实上，非常棒。一队穿着昂贵西装、打着丝质领带的男士认真地听我们讲，提出了很好的问题，并热情地与我们握手。他们说会给我们钱——我认为他们承诺了七万美元。埃利奥特和我回到费城，相信我的工作终于得到了资助。 然后……就没有下文了。我们再也没有收到这些投资者的消息。他们对我们之后的电话和电邮皆不予理会。他们消失不见了。（如今，我有时会想到那些投资者，我想知道他们是否在自责。很显然，那本来会是他们花过的最值得的七万美元。） 总之，我的mRNA项目从来没有得到过一分钱资助。正如你想象得到的那样，这在宾大不太行得通。 但我总是那么固执。当面临要求我产出更多更快的研究成果的压力时，我只会更加坚定精心设计实验的决心。我必须让自己的工作结果具有真实性和完整性。我发表论文的速度比别人慢。我不想让我的科学论文仓促完成。 我不愿急于发表，以免科学文献被不确定的结果污染。重要的是，我的实验结果不仅清晰透彻，完全令人信服，而且可以被重复。至于去做容易获得资助的研究，嗯，我绝对不做。 1995年，我的时间到了。自从我受聘以来，五年过去了，我“非升即走”的时刻到了。从表面上看，很简单：我没有找到钱，没有研究经费，也没有私人资金。我对宾大这个机构的价值显然就是这样评定的：我什么也没有。 我飞速思考着或许可以证明我的价值的所有其他方式：我做了很棒的实验，发表了论文，还有更多论文即将发表；我的同事们一次又一次地找到我，要我帮他们设计实验；与此同时，我正在稳步实现一个伟大的想法，那就是让mRNA有一天可以用于治疗。好吧，这项研究还没有在宾大获得太多关注，但它确实是一个很好的想法。 但和衡量标准比起来，这些并不重要。 02 打印机旁的巧合 在1997年，也就是我转到神经外科的那一年，我仍然在图书馆中偏远的书架之间徘徊。每当看到一篇有趣的文章，无论是在家里还是在宾大，我总是会复印一份。这意味着我从未远离复印机，我甚至开始将宾大的一台复印机“视为己有”。大多数时候，的确只有我一个人在用。 有一天，我留意到一个新来者正在使用“我的”那台复印机：一个看上去很严肃、年龄不详的家伙。他有点谢顶，但没有皱纹，也没有双下巴。比我年轻，我想，但也许不会年轻太多。他穿着领尖有纽扣的衬衫，整齐地塞进没有褶皱的卡其裤里。鞋子舒适，做工精良。务实、不张扬的男性装束。他注意到我，郑重地微微点了点头，继续复印。 他就是德鲁·韦斯曼(Drew Weissman)，他的名字有一天将永远与我的名字联系在一起。 德鲁不久前来到宾大，他之前在国立卫生研究院工作，是著名的托尼·福奇博士实验室的研究员。他刚刚在宾大建立了自己的实验室，虽然现在规模很小，但他有宏大的计划。他想找到针对传染病——流感、疱疹、艾滋病、疟疾——的新疫苗。他告诉我，他目前正在研究艾滋病疫苗。 在那一刻之前，我想的全都是mRNA的治疗潜力，对疫苗从来不感兴趣。现在，站在我不愿与人分享的复印机旁，我开始看到mRNA的全新前景。你做疫苗需要mRNA吗？当然，我也可以提供！ 在我向德鲁描述我的研究工作时，他严肃的表情发生了变化。这种反应很微妙，他的眼睛微微睁大。换成别人，这可能毫无意义。但低调如德鲁，这种肌肉的轻微收缩可能像是一声可以听见的倒抽气：我可以看出，我引起了他的注意。事实证明，德鲁最近对他可能将抗原——一种能触发免疫反应的微小之物（如病毒、细菌或寄生虫）——递送到细胞中以进行疫苗开发的所有不同方式进行了评估。 他确定他和他的实验室工作人员使用了所有可能的方法，但有一种除外：因为他无法获得mRNA。德鲁本人没有合成RNA的经验。现在纯属巧合，他站在一名mRNA研究人员旁边！ 回首往事，我感觉这样的机缘巧合真是让人难以置信。有时，即便是充满严谨性和纪律性的科学，也依赖平凡而古老的运气。 我们不久后就开始合作。但古怪的事情发生了，似乎mRNA本身的某些东西引起了炎症反应。 如果mRNA引起免疫反应，它就永远不能被用于治疗。十年来，我一直致力于治疗性mRNA的研究。我被忽视、贬低、降职，并受到驱逐出境的威胁。这些事情中没有一件比这个新的事实更让我心烦意乱：如果我们不能弄清楚如何阻止mRNA激活免疫系统，我的工作将毫无价值。 德鲁和我并肩从事这项研究——有时在他的实验室，有时在神经外科系的实验室。是的，我还在神经外科系工作；是的，我主要是与一位免疫学家一起工作。你对此感到困惑？没错，神经外科系的其他人也很困惑。在我眼中，系与系之间的边界很武断。从管理角度来看，也许有道理，但从科学角度来看呢？没道理。 万事万物相互作用，彼此渗透，在医学上尤其如此。炎症是德鲁这样的免疫学家的研究课题，但慢性炎症会导致心脏和大脑出现问题，事实上，心脏和大脑的问题也会导致全身炎症。 我是一名基础研究人员。基础研究的全部意义就是去往它引领你去的任何地方。我要去我的研究结果指明的方向。我太忙了，无暇操心自己在哪个系工作。 新任神经外科主任肖恩·格雷迪告诉我们所有人，他将严密关注预算问题和资源分配,这意味着谁可以获得实验室空间。上任后不久，肖恩即找我严肃地谈了一番。他很有礼貌，听我描述了我的研究。 他问了几个问题，告诉我这听起来很令人兴奋，但他的语气中并没有多少兴奋。他注意到我在一些知名（尽管规模较小）的期刊上发表过文章，但是他说，他面临巨大的预算压力，并且担心我缺乏资金。 他问我是否知道一个精确的计算公式，即“每净平方英尺美元”比率，它可以根据研究人员的资金来计算他们有资格拥有的实验室空间。“从现在起，宾大将严格执行这一财务指导方针，”他告诫我，“所以，你需要开始优先考虑外部资金。” 神经外科系主任肖恩对我越来越没耐心了。每年至少一次，他会跟我坐下来一起评审我的工作，而每次评审总是以同样的方式进行。我们先讨论我的研究，我会简要描述德鲁和我正在设法弄清楚的事情，我们可能已经快搞清楚为什么mRNA会引起炎症反应了。 肖恩会面无表情地听着，说一些泛泛的鼓励之语，比如，“是的，这看起来非常重要，卡蒂”。然后，他话锋一转，从我的研究转向宾大评估我的指标：发表论文的记录（还行，不算特别出色），被引用量（有一些，但和系里其他人比有差距），以及资金（仍然没有）。 “卡蒂，”肖恩解释说，“我们系面临压力。如果我们不能提高每净平方英尺美元……” 又是每净平方英尺美元。似乎这才是最重要的事情，我们运行的系统才是最重要的，必须予以维护的东西。 事实上，我几乎没有给这个系带来任何薪酬成本。我的薪水不高，与身边的神经外科医生的收入相比，这份薪水简直可笑。我现在已经五十多岁了，所有的实验仍然亲力亲为。我没有技术员，没有博士后。自从被降级以来，这些年里，我一直参加教职员工会议，而我却不是一名教职员工！ 此刻，在我面前，肖恩还在说话。不是关于科学，不是关于mRNA可能帮助世界的所有方式，而是一如既往，关于预算、资金。 03 被忽视的突破 在德鲁和我开始研究mRNA的近十年里，科学家们做出了一个关于免疫系统的重要发现。树突状细胞和先天免疫系统的其他细胞含有“监视”蛋白，名为Toll样受体（Toll Like Receptors，缩写TLRs）。 一个Toll样受体可以被视为一名保安的分子等价物，这名保安经过训练，可以识别卡通图片上的窃贼的一些明显特征：他可能戴着黑色帽子和黑色面具，并且/或者穿着条纹衬衫。实际的入侵者可能与这种刻板的描述不符，但如果保安发现一件条纹衬衫和一个手电筒，她知道要去拉响警报。 未修饰的mRNA激活了几种类型的Toll样受体。但尿苷修饰mRNA（其中U核苷被修饰了）没有激活。这意味着通过修饰尿苷，我们可以避免迄今为止与合成mRNA相关的炎症。这就是我们最终需要的信息，全世界都需要的信息！由此，可以开始研发安全的mRNA疗法。 我发现了！ 当我们审核数据时，德鲁坐直了一点，他的眼睛稍微睁大了一点，就像那天我告诉他我可以制备mRNA时一样。我记得自己低声说：“它不具有免疫原性。”（免疫原性是生物学家的用语，意为“引发免疫反应”。）我说了好几次，好像唯有重复说才能确认这一点：“它不具有免疫原性，它确实不具有免疫原性。”这是一个令人惊奇的消息，但我们很快就意识到，我们的发现远不止于此。 我非常高兴，因为这是一项具有范式转换意义的发现，可能开创药物和疫苗研发的新时代。全世界都会对此感兴趣，每本期刊、每家生物技术公司、每个研究机构都会关注，我们对此很确信。 德鲁和我首先将我们的研究结果提交给了《自然》——这是一本顶级期刊，肖恩曾提到，在《自然》上发表论文可以让宾大不再找我的麻烦。 我们在24小时内就收到了回复，《自然》的编辑直接拒绝了我们的论文，称其仅仅是“渐增贡献”。那是我第一次听到这个词——渐增(incremental)。但在查了字典后，我惊呆了。他们认为这是一个“小”贡献，并不重要。《自然》的编辑难道不明白这个词的含义吗？在宾大，在我周围，随处可见“渐增”研究。我们刚刚发给他们的是一项突破。 好吧。也许一本更聚焦免疫系统的期刊会理解这篇论文的重要性。我们接下来将其发送给了《免疫》(Immunity)。经过一番反复和一些附加实验，最终《免疫》同意发表。终于，全世界都知道我们做了什么！ 论文发表的前一天晚上，德鲁以他特有的严肃态度跟我说：“卡蒂，准备好。从明天起，你的电话就会响个不停。”他告诉我，我们会受邀做讲座，向其他科学家和记者解释我们的工作。全世界的人都将注意到我们的研究。 电话并没有响起。论文发表当天，此后的一天，此后的一周，或此后的一个月，都没有响。在发表后的几年里，我仅两次受邀去谈我们的突破，都是在2006年。第一次是在日本举办的札幌癌症研讨会，第二次是在纽约洛克菲勒大学举行的寡核苷酸治疗学会第二届年会。 在洛克菲勒大学发表演讲后，一位正在那里访问的科学家走近我，她要问我一个工作上的问题。我点点头，准备回答她提出的所有技术问题。 “你的主管是谁？”她问。 我直视着她。“我自己。”我说。该死的宾大的组织架构图，这是我最诚实的答案。 然后，我就回家了，很长一段时间，日子很平静。在我们期待得到关注和喝彩的地方，只有一片寂静。这一突破性的发现遭到了集体性的忽略。好吧，我们的突破显然未能突破任何人。 2013年5月，我来到神经外科系的实验室，在走廊里看到了我的物品。那儿有我的转椅、我的活页夹、我的电热板、我的海报、我的试管盒。 肖恩在他的办公室里等我，“卡蒂”，他说。在我听来，他的声音就像一名愤怒的家长正试图控制脾气，就像在跟一个孩子说话一样。“我们已经讨论过这一点了。你有大量时间来提高你的数字。已经17年了。”他解释说，他将雇用几名新的教师，他们有资金。系统就是这样运作的。 “别担心，”肖恩试图让我放心，“我给你找到了新的地方。”他说我可以使用动物房附近的一个小房间做研究。这个空间很糟糕，对于正常做RNA研究来说太小了。 在走廊里，我看到大家开始翻看我的物品，就当它们都是垃圾一样。 “我很抱歉，卡蒂，”肖恩说，“但我已经做了我能做的一切。”“肖恩。”我生气地低声说道。这就是他对我说话的方式，似乎他是知晓所有答案的人，似乎我是那个不明白的人。难道他不知道有一天mRNA会有多大用处吗？难道他真的看不到吗？“有一天，那个实验室将成为一座博物馆！” 肖恩面不改色。“嗯，也许会，卡蒂。”他说，“但现在，我要遵循政策，把它交给其他人。” 04 2022年 舞台的灯光很刺眼。我站在聚光灯下时，台下掌声雷动。礼堂里挤满了人，但我还是看不清他们的面孔。无论何时，如果我从侧面幽暗的过道走上舞台，我的眼睛都需要一点时间来适应。 在此之前，苹果公司首席执行官蒂姆·库克也在这个舞台上接下来，还有比尔·盖茨和其他许多名人。但现在，轮到我了。 这是位于纽约市哥伦布环岛附近的林肯中心的弗雷德里克·P.罗斯厅，这个时尚的剧场四周镶着装饰板，由一连串发光的红色钻石灯组成的半圆形跨越了穹顶。从我在舞台上的位置来看，剧场就像一张灿烂的笑脸。在我的身后，有一块巨大的投影屏幕：《时代》100人峰会。字比我人还大。 在这个大厅里，等待我发言的是地球上最有影响力的一些人。我开始演讲：“我是一名屠夫的女儿……” 时至今日，在这个世界上，在我的生活中，已经发生了太多改变。2013年，我从宾大退休，我准备好去做一些不一样的事，并开始关注生物技术工业界。 在所有潜在雇主中，最吸引我的是一家较小的、安静的公司，即百欧恩泰(BioNTech)，位于德国美因茨。百欧恩泰的联合创始人是一对夫妻，即医学科学家乌古尔·沙欣和厄兹勒姆·图雷西。 乌古尔一份很好的工作：副总裁。我告诉他，只有在可以继续研究核苷修饰mRNA的情况下，我才会考虑这份邀约，他同意了。 百欧恩泰的员工来自65个不同的国家。并不是所有人都会讲德语，但我们所有人都讲科学。有生以来，我第一次不用再亲自做每一个实验。我领导着一个基础科学团队，我们一起做实验来改进我们的mRNA及其配方。 2020年1月的一天，也就是我加入百欧恩泰六年后，乌古尔在《柳叶刀》上读到了一篇论文。我不需要告诉你接下来发生了什么。如果你曾生活在2020年年初，你就有自己的记忆。 中国病毒学家张永振教授公开发表了SARS-CoV-2的基因序列。它的长度有近三万个“字母”，是一连串的A、C、G和T，一共编码了29个蛋白质。这些蛋白质的协同作用使病毒能够逃避宿主的免疫系统，进入细胞，破坏正常的细胞功能，劫持细胞，并开始大量的，有时甚至是致命的自我复制。 我们需要一款疫苗，而且要快。在此之前，有史以来最快的腮腺炎疫苗是在20世纪60年代研发出来的，花了四年时间。但到了2020年初，全世界停摆，整个经济陷入困境，一线工作人员每天都会接触到这种危险的病毒，即使是那些有幸待在家里的人，也被限制与亲人见面。 四年时间，我们等不了。 乌古尔和厄兹勒姆做出了一个勇敢的决定：百欧恩泰的资源将百分之百地用于研发疫苗，来预防这种新病毒的感染。他们押上了一切。在读到《柳叶刀》上的那篇论文的几周后，百欧恩泰与辉瑞达成了口头协议，合作研发一款COVID-19疫苗。 一般情况下，疫苗和新药会按顺序进行测试：首先是临床前工作，即生产特定产品之前的基础研究。幸运的是，这项工作的大部分已完成，不仅限于百欧恩泰和辉瑞公司为研发流感mRNA疫苗所做的工作，而且包括此前数十年的工作。 我们同时开展一期临床和二期临床试验，这样能够更快地获得结果。就在这些研究正在进行之际，辉瑞已经生产了数百万剂疫苗，并放置在超低温仓库中等待。如果试验表明疫苗有效，这些疫苗几乎可以立即向公众正式推出。 许多同事都表示在数据出炉前很紧张，但我并不焦虑。相反，我觉得我已经知道了。 2020年11月8日，晚上，电话响了，来电者是乌古尔。他告诉我，他刚刚从阿尔伯特·波拉那里得知，疫苗有效。事实上，结果是明确的：我们的修饰mRNA疫苗对当时流行的病毒株有95％的功效。 然后，职业生涯中第一次，在听到好消息后，我没有立即返回工作岗位。相反，我用我所知道的最佳方式来庆祝：打开电影院里卖的那种大盒古伯斯巧克力，把它吃得一干二净。 （本文摘编自 《突破：我的科学人生》。） 《突破：我的科学人生》 【美】卡塔林·卡里科 著 李敬 梁贵柏 译  译林出版社 2024年7月出版 亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END