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摘要:人类表皮生长因子受体2(HER2)调控细胞的有丝分裂、增殖和凋亡。曲妥珠单抗是一种针对HER2的单克隆抗体(mAB),它能够延长晚期胃癌和乳腺癌患者中HER2过表达的总体生存率。尽管抗HER2单克隆抗体具有治疗效果,但辅助化疗仍然是必要的,以最大限度地提高治疗效果。抗体药物偶联物(ADC)是一种含有抗原特异性抗体和细胞毒素有效载荷的治疗药物,它可以提高肿瘤患者的生存时间。迄今为止,市场上已有几种HER2-ADC产品,其中两种抗HER2 ADC(曲妥珠单抗emtansine和曲妥珠单抗deruxtecan)已被FDA批准用于不同类型的HER2阳性乳腺癌。Disitamab vedotin(RC48)是一种新开发的针对HER2的ADC药物,由hertuzumab通过可裂解连接子耦合单甲基奥瑞司他汀E(MMAE)组成。本文旨在提供RC-48在HER-2阳性实体瘤中的作用机制以及目前已完成和正在进行的临床研究的一般见解和总结。
1.引言
人类表皮生长因子受体2(HER2)常在多种肿瘤组织中表达,并与癌症的发展密切相关,HER2通过异二聚体和酪氨酸激酶自磷酸化介导的信号传导激活下游信号通路;而基因放大和蛋白过表达在许多实体瘤的细胞增殖、粘附、侵袭性、凋亡以及血管生成中起着至关重要的作用。此外,HER-2还可以与EGFR家族的其他成员形成异二聚体,对调节肿瘤细胞增殖、分化、迁移和肿瘤形成产生显著影响。大约15-20%的胃癌/胃食管结合部癌(GC/GEJC)和12-23%的乳腺癌(BC)过度表达HER2。HER2在多种恶性肿瘤中过度表达和/或扩增,并且被认为具有更差的预后。相应地,针对HER2的治疗已被证明非常有效,因此,显著提高了患有BC的患者的存活率。
曲妥珠单抗是首个针对HER2的单克隆抗体(mAB),能够提高晚期GC/GEJC中HER2过度表达的患者的总体存活率。mAB对癌细胞具有显著的治疗效果,但其对癌细胞的杀伤效果有限。因此,抗HER2药物和化疗药物的结合可以产生最高的抗肿瘤效果。此外,过度表达HER2的细胞具有高增殖率,对细胞毒素药物治疗有显著反应。除此之外,细胞毒素药物对破坏肿瘤细胞有很强的效果,它也会显著影响每一个分裂的细胞,包括正常组织中的细胞,导致严重的不良反应。鉴于HER2抑制和化疗药物的综合效果,科学家们使用连接子将两段连接起来,获得ADC。ADC包括生物活性细胞毒素和抵抗目标抗原的单克隆抗体(mAb),通过化学键(连接子)设计,用于将细胞毒素传递到肿瘤细胞,单克隆抗体作为运输工具,将细胞毒素靶向特定细胞。
迄今为止,市场上已有几种HER2-ADC产品,两种针对不同适应症的抗HER2 ADC已被FDA批准用于治疗HER2阳性BC。曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)是首个针对HER2的ADC,已被FDA批准用于治疗HER2阳性转移性BC并改善患者预后。然而,在治疗GC中效果不佳。作为2020年新推出的药物,曲妥珠单抗deruxtecan(DS-8201a)是目前针对HER2最有效的ADC药物,已获得FDA的加速批准和EMA的有条件批准,用于接受过抗HER2药物治疗的晚期或转移性HER2阳性BC患者,包括T-DM1。然而,DS-8201尚未被批准用于治疗局部晚期和转移性HER2阳性GC/GEJC。Disitamab vedotin(RC48)是一种创新的抗HER2 ADC,包括hertuzumab(一种新型抗HER2 mAB)通过可裂解连接子耦合单甲基奥瑞司他汀E(MMAE)。但更重要的是,RC48已获得有条件批准,用于治疗至少接受过两次系统化疗药物治疗的HER2阳性(IHC2+/3+)局部晚期或转移性GC/GEJC和UC患者。
2.ADC的特性和治疗机制
作为抗体和高效细胞毒素的组合,ADC可以提高治疗指数并减少与细胞毒素有效载荷相关的系统毒性。ADC通常由以下几部分组成:抗体、细胞毒素有效载荷和连接子。ADC药物的设计特性和抗癌机制如图1所示。
图1. ADC的作用机制图示。ADC由三个结构部分组成:抗体、有效载荷和连接子。单克隆抗体可以被细胞表面的抗原特异性识别,并通过内吞作用过程进入目标细胞。细胞蛋白酶切割连接子以释放细胞毒素,这些毒素特异性地杀死目标癌细胞。
2.1.抗体
目标位点是指抗体识别的肿瘤表面目标抗原,其选择决定了ADC药物的适应症,而抗体特异性地识别肿瘤表面目标抗原,并介导ADC药物在肿瘤细胞中的定位和内吞作用。
2.2.细胞毒素有效载荷
细胞毒素有效载荷应具有以下特性:首先,应适当具有脂溶性;其次,目标应位于细胞内;第三,细胞毒素有效载荷在血液中应稳定;最后,细胞毒素有效载荷分子包括以下特性:小尺寸,无免疫原性,易于在水溶液中溶解,便于其结合。目前,细胞毒素药物效应分子包括微管抑制剂、DNA损伤剂和DNA转录抑制剂。具有高毒性和小分子细胞毒素药物,在释放后,与相应的作用位点结合,从而对肿瘤细胞产生强烈的杀伤效果。
2.3.连接子
连接子是ADC的一个组成部分,决定了药物输送机制、药代动力学、治疗效果和ADC的安全特性。最熟悉的连接器有以下两种:可裂解连接子和不可裂解连接子。可裂解连接子对细胞内环境敏感,在细胞内通过代谢和解离释放自由效应分子和抗体。它们通常在血液中稳定,但在低pH和富含蛋白酶的溶酶体环境中迅速溶解并释放效应分子。此外,如果效应分子可以穿过膜,就可以通过潜在的旁观者效应消除肿瘤。不可裂解连接子是一种新开发的连接子,其血浆稳定性优于可裂解连接子。由于不可裂解连接子提供比可裂解连接子更好的稳定性和安全性,这些连接子抑制了非靶向毒性并提供了更广泛的治疗范围。众所周知,连接子通过精确释放小分子毒素到癌细胞中以有效释放细胞毒素药物,同时保持在血液循环和靶组织外的组织中稳定,以避免小分子毒素释放引起的不良反应。耦合方式直接决定了药物抗体比率、结合位点的分布和结合的稳定性。
3.Disitamab vedotin
3.1.Disitamab vedotin的化学
RC48是一种创新的HER2靶向偶联物,这种新型ADC由MMAE和HER2抗体通过缬氨酸-瓜氨酸连接子组成。如图2所示,RC48跨越三个组成部分:抗体、有效载荷和连接子。抗体Disitamab——Disitamab针对HER2受体的不同表位,并具有比曲妥珠单抗更好的分子亲和力。连接子——缬氨酸-瓜氨酸(VC)连接子稳定,只能在RC48被内吞到溶酶体时被组织蛋白酶裂解,从而释放有效载荷以杀死目标癌细胞。有效载荷——MMAE,auristatin的合成衍生物,具有抗有丝分裂效应。
图2. RC48的分子结构。这些衍生物由抗体(disitamab)和细胞毒素药物(单甲基奥瑞司他汀E, MMAE)组成,通过缬氨酸-瓜氨酸(VC)连接。
3.2.作用机制
RC-48的主要详细作用机制是将抗癌剂MMAE替代传递到表达HER2的癌细胞中,锚定肿瘤表面的HER2蛋白,RC48精确识别并结合到肿瘤细胞上,然后通过穿透它们的细胞膜来杀死肿瘤。包括以下机制(图3)。
图3. RC48的抗癌机制。HER2在肿瘤细胞上高度表达,RC48与HER2具有高度亲和力,形成RC48-HER2复合物。一旦RC48-HER2复合物被内吞,Hertuzumab-VC-MMAE即生成MMAE,并与β-微管蛋白结合,通过抑制微管组装阻止细胞分裂,导致细胞凋亡和死亡。
(1) 特异性结合肿瘤细胞并介导内吞作用:RC-48的HER-2抗体与恶性细胞表面的HER2的细胞外区域具有高分子量亲和力,随后导致RC48-ADC的clathrin基础和caveolin基础内吞作用,进一步运输到溶酶体。(2) 酶消化和毒素释放:在溶酶体的酸性环境中,活化的溶酶体酶特异性消化RC-48单克隆抗体的连接子,释放共价结合的细胞毒素五肽小分子 - 微管解聚剂MMAE。(3) 毒素介导的肿瘤细胞凋亡:细胞内释放的MMAE与微管或微管蛋白结合,破坏细胞内的微管结构,进一步导致有丝分裂细胞周期停滞和凋亡。此外,RC-48还通过抑制HER2激活的下游信号通路,干扰肿瘤细胞的转录、生长和增殖。
3.3.药代动力学
药物进入细胞的最常见方式是吞饮作用。Xinan Sheng等人的研究显示,通过抑制吞饮作用,ADC进入细胞的数量减少,并且随着clathrin和caveolae的抑制,RC48的细胞内摄取显著减少。此外,除了吞饮作用外,clathrin介导的和caveolin介导的内吞作用也是裸抗体和RC48的额外摄取途径,这已经观察到曲妥珠单抗的摄取。RC48的血清浓度在静脉注射后迅速上升,Jing Jiang等人检查了血清和肿瘤中游离MMAE的释放水平,结果表明,总抗体(TAbs)和释放的MMAE在血清和癌症中的浓度随时间变化,并且在不同剂量的癌症模型中,肿瘤中TAbs和MMAE的峰值时间(Tmax)比血清中的慢。Yingying Xu等人进行了剂量递增研究,并评估了HER2阳性GC患者中RC48的PK,收集了严重血液样本中TA、结合抗体(BA)以及游离MMAE(FM)的PK值,并直接获得了PK参数,根据TA和BA的PK曲线数据,两者的暴露量和半衰期以剂量依赖性方式成比例增加;更重要的是,TA和BA的PK曲线相似,这可能表明RC48在血清中将是稳定的;同时显示RC48在癌症组织中增加了MMAE的释放。与偶联MMAE的Cmax和AUC 0-inf相比,FM的Cmax和AUC 0-inf显著降低,表明大多数MMAE与抗体偶联。在猕猴中,RC48的血浆浓度在单次静脉注射后呈指数级下降。推测自由抗体(FA)在细胞利用、溶酶体内吞和体内降解过程后从RC48中温和释放,而TA和BA的浓度显示出类似的下降特征,因此TA和BA拥有大约相同的半衰期;简言之,RC48的血清浓度随时间逐渐下降,而肿瘤组织中的RC48浓度保持更稳定。群体PK分析表明,MMAE在外周隔室的分布体积显著高于中心心室(分别为29.0和59.3 L)。在不同单一剂量下,MMAE结合抗体的半衰期显示出剂量依赖性,而游离MMAE的半衰期随着剂量的增加而减少。
当涉及到药物抗体比率(DAR)时,现有研究分析了与不同数量的药物(包括两个、四个、六个和八个药物)偶联的hertuzumab(D2、D4、D6和D8),结果表明与D2 Hertuzumab ADCs相比,D4具有相当的效力和效果,IC50大约为一半,并且当偶联的连接子-药物数量大于D4时,治疗效果几乎没有提高。ADC的有效性主要依赖于体外设置中的药物装载配置文件。然而,DAR-4 RC48的体内抗肿瘤活性与等量mAb的DAR-8 RC48相似。因此,DAR为4的RC-48是最优的,RC48在大鼠中的半衰期(t1/2)和PK特性的明确结果取决于DAR。
3.4.药效学
RC48的抗肿瘤效果是通过抑制HER2受体信号通路、MMAE诱导的微管抑制、凋亡以及体外研究数据表明RC48可能还具有抗体依赖性和细胞介导的细胞毒性的特性;此外,像所有蛋白质药物一样,RC48具有免疫原性潜力。以前的研究指出,在低剂量组中,肿瘤组织中MMAE的Cmax和暴露量分别比血清高33倍和260倍;在高剂量组中,它们分别高出16倍和187倍。差异在于相同剂量组中,肿瘤组织中MMAE的峰浓度和肿瘤对MMAE的暴露量高于血清中的。这些数据表明MMAE在肿瘤组织中更好地释放,并显示出靶向细胞毒性。MMAE在肿瘤组织中集中,可能是因为在达到目标位点后,RC48被降解成毒素,然后释放,并且随着更多的抗体进入目标位点和MMAE的持续释放,MMAE在肿瘤组织中积累,从而产生高度的肿瘤特异性细胞毒性。药物以ADC形式给药后MMAE血清AUC和肿瘤AUC的差异表明,可以减少血清中MMAE的暴露量,同时大大增强肿瘤暴露量,而MMAE的PK结果表明RC48对肿瘤具有高效率和低系统毒性。
此外,研究表明hertuzumab-VC-MMAE的癌症抑制剂量显著优于T-DM1,前者几乎是后者的三倍;对癌症组织和血清中总RC48-ADC和释放的MMAE的药物浓度研究表明,RC48-ADC靶向HER2并在癌症位点释放MMAE,以维持HER2阳性卵巢癌模型中一周的稳定浓度水平。同一癌症中的肿瘤细胞可以表现出不同的表型和形态特征,如基因表达水平、代谢、细胞形态和运动以及转移潜力。对溶解的HER2抗原的结合亲和力对偶联和非偶联mAbs显示出相等的亲和力。此外,偶联物的PK和PD表现出效果和药物浓度之间的关系。此外,在异质性癌症方面,直接杀死抗原阳性细胞,一些ADC可以攻击相邻的抗原阴性癌细胞,这种突出的现象称为旁观者杀伤效应,主要依赖于有效载荷的膜穿透。RC48释放的MMAE显示出膜穿透可以诱导显著的旁观者效应,这可以增强对实体瘤的疗效。
也就是说,HER2表达水平的增加促进了偶联MMAE的摄取并增强了细胞中的释放;FM可以通过旁观者效应进一步攻击癌细胞。
4.RC-48 ADC在临床研究中的疗效
4.1.胃癌/胃食管结合部腺癌
胃癌/胃食管结合部癌症中HER2阳性率从4.4%到53.4%不等,22%的胃癌患者有高HER-2表达,大约24%的胃癌患者有低HER-2表达。众所周知,HER-2状态决定了从靶向治疗中受益的GC/GEJC,HER2阳性癌症被认为具有侵袭性生物行为。
4.1.1.RC48在HER2阳性GC/GEJC的I期研究
在RC48治疗实体瘤的I期临床研究中,GC的亚组分析显示RC48对HER2阳性GC具有显著的抗癌能力,其客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别达到了21.3%和46.8%。此外,在本研究中包括的合格患者中,之前未接受过HER2靶向治疗的患者和之前接受过HER2靶向治疗的患者,其ORR分别为25.9%和15.0%,DCR分别为48.1%和45.0%。
4.1.2.RC48在HER2阳性GC/GEJC的II期研究
共招募了127名合格的GC/GEJC患者参加了一项开放标签、单臂、多中心的II期临床研究,其临床特征为:HER2状态为IHC2+/3+,不论荧光原位杂交扩增(FISH)状态,之前接受过2种治疗方案后疾病进展,其中包括60名患者至少接受过3种先前治疗方案,患者同意接受每2周2.5 mg/kg的RC48治疗,直至疾病进展或不可耐受的毒副作用导致停药或死亡,结果表明ORR为24.4%,中位缓解持续时间(DOR)为4.7个月,同时中位无进展生存期(m-PFS)和总生存期(OS)分别为4.1个月和7.9个月。
4.1.3.RC48在HER2低表达GC/GEJC的研究
先前的研究表明,HER2低表达(IHC2+/FISH-)的GC患者超过40-60%,但迄今为止尚未有HER2靶向ADC药物获批。RC48治疗HER2低表达GC的I期研究结果显示,HER2 IHC2+/FISH-患者的抗肿瘤反应与IHC2+/FISH+和IHC3+患者相似,分别有72.7%、60.0%和52.6%的患者实现了显著的肿瘤缩小。因此,就本研究而言,可以得出结论,RC48对HER2低表达GC患者具有一定的抗癌效果。
4.2.乳腺癌
大多数获批或处于临床开发中的HER2靶向治疗针对的是HER2表达水平较高的BC患者,而更常见的BC类型是低HER2表达型,占新诊断病例的约50%。Meghdad Abdollahpour-Alitappeh等人将曲妥珠单抗和微管破坏剂MMAE通过缬氨酸-瓜氨酸肽连接子结合形成一种新型ADC,用于治疗BC。他们的实验结果显示,新型ADC(trastuzumab-MC-Val-Cit-PABC-MMAE)与亲本mAb在HER2阳性细胞上具有相似的亲和力,而ADC能显著诱导HER2+肿瘤细胞的死亡,但对体外HER2-细胞无反应。这表明MMAE偶联的曲妥珠单抗不仅能显著增强曲妥珠单抗的细胞毒性,还能在HER2+肿瘤细胞中展示高亲和力、特异性和抗肿瘤活性的优势。
计算RC48在局部晚期转移性BC患者中的治疗效果,已完成了一项剂量递增的I期临床研究(NCT02881138),RC48在HER2阳性(IHC 3+或2+/FISH+)BC患者的剂量范围是0.5-2.5 mg/kg,并且进行了一项开放标签的、平行的Ib期临床试验(NCT03052634),在HER2阳性BC患者中每2周使用1.5-2.5 mg/kg RC48,而HER2低表达BC(IHC2+/FISH-或IHC 1+)患者每2周使用2.5 mg/kg RC48,上述研究结果合并分析,结果显示31.4%的HER2阳性BC患者实现了ORR为31.4%,中位PFS为5.8个月。此外,该公司正在中国进行RC48转移性乳腺癌的Ib期和II/III期注册临床试验。
2021年,ASCO宣布了70名HER2阳性BC患者和48名HER2低表达BC患者的最新数据,试验结果表明RC48在HER2阳性和低表达BC患者中都能取得良好疗效,并且没有新的安全问题,而2.0 mg/Kg剂量组具有最佳的效益-风险比,中位PFS为6.3个月。
4.3.尿路上皮癌
继BC和GC之后,HER2阳性的第三种肿瘤类型是UC,患者中HER2的表达水平为48%过度表达和大约20%低表达。
4.3.1.RC48在HER2阳性UC的I期研究
在I期临床试验中,招募了4名合格的患者参加I期临床研究并接受了RC48治疗,2名患者部分缓解,2名病情稳定,其相应的ORR和DCR分别为50%和100%。初步结果表明RC48在UC中具有明显的抗癌优势。
4.3.2.RC48在HER2阳性UC的II期研究
在II期,一项开放标签、多中心、单臂研究(NCT03507166)中,招募了43名合格的UC患者,其临床特征为:局部晚期转移性UC,之前至少接受过一线系统化疗并失败,每2周接受2.0 mg/kg的RC48,结果在平均随访时间20.3个月时分析,ORR和中位DOR分别达到51.2%和6.9个月,而中位PFS为6.9个月,OS为13.9个月。在类似的临床试验(NCT03809013)中,RC48用于治疗之前接受过含铂、吉西他滨和紫杉醇治疗失败的HER2过度表达的局部晚期或转移性UC患者,RC48也显示出显著的抗肿瘤潜力,其数据显示评估的ORR(主要终点)为46.9%,中位DOR为8.3个月,而中位PFS和中位OS分别为4.3个月和14.8个月。鉴于这些数据,美国FDA授予RC48治疗HER2阳性UC的突破性疗法地位。
4.3.3.RC48在HER2阴性UC的研究
一项开放标签、单中心、单臂II期临床研究(NCT04073602)招募了8名合格的患者,其临床特征为:局部晚期转移性UC,HER2低表达(IHC为0或1+),之前至少接受过一种系统治疗,同意接受2.0 mg/kg的RC48,在数据截止时,统计分析的ORR为25%,DCR为75%。此外,在一项RC48联合托利珠单抗治疗局部晚期转移性UC患者的Ib/II期临床研究(NCT04264936)中,患者在剂量递增阶段接受了1.5或2.0 mg/kg RC48加3.0 mg/kg托利珠单抗;在剂量扩大阶段,患者每2周接受2.0 mg/kg的RC48加3.0 mg/kg托利珠单抗,数据截止时,ORR为80%,DCR为90%。上述研究结果表明,RC48联合托利珠单抗治疗UC取得了卓越的突破性治疗效果。根据ASCO在2021年发布的相关数据,共有19名患者中的17名完成了至少一次疗效评估,其中16名实现了缓解,总体ORR为94.1%。
5.安全性和耐受性
RC48在癌症患者的安全性和耐受性已在临床试验中进行了评估,结果显示大约94.7%的患者在治疗后的第一2天内开始出现不良事件(AEs),大多数轻度AEs主要包括胃肠道疾病、发热、疲劳和血液学毒性,而最常见的3级或更严重的副作用包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、低感觉和结合血清胆红素增加。此外,3级以上副作用和死亡的发生率与类似药物T-DM1相似。更重要的是,最严重的AEs和剂量限制毒性相关的AEs仅在高剂量组(2.5 mg/kg和3.0 mg/kg)队列中观察到,表明RC48的AEs是剂量依赖性的。更关键的是,间质性肺病(即肺炎)以前被描述为一些抗HER2药物中罕见但常见的AEs,包括曲妥珠单抗(9.9%)、拉帕替尼(0.2%)、T-DM1(0.5%)、DS-8201(9.0%)和曲妥珠单抗duocarmazine(7.7%)。然而,在RC48的临床试验中没有报告与治疗相关的肺损伤。从我们的角度来看,ADC的毒性似乎与血液中的偶联物稳定性和有效载荷的离靶效应有关。
6.RC-48与TDM-1和DS-8201相比的优势
近年来,由于HER2抑制和化疗的协同效应,一类新药取得了新的进展。因此,我们总结了几个针对HER2的ADC药物的结构特征(表1)和进入临床试验的ADC药物的地位和疗效(表2)。此外,RC-48比其他获批的ADC药物具有一定优势。首先,RC-48的结构设计在提高疗效和确保安全性方面具有优势,例如在分子结构方面,DS-8201使用拓扑异构酶,效果快但副作用大,而RC-48副作用小且更安全。抗体:RC-48采用了一种新型HER2 mab优化筛选,对HER2靶标的偏好性高于曲妥珠单抗,有潜力治疗低表达甚至不稳定HER2表达的癌症。连接子:Mc-VC-pa是为优先在人体血浆中稳定和通过人类组织蛋白酶高效裂解而发明的,酶裂解配体用于基于“旁杀效应”提高肿瘤组织的总体杀伤效果,裂解容易控制,以提高ADC药物的血液稳定性和安全性。耦合方式:使用半胱氨酸的随机耦合,比赖氨酸更均匀。细胞毒素:细胞毒素也从登特类似物改为MMAE,MMAE是auristatin的衍生物,通过与微管结合的组织微管聚集阻断细胞周期。其次,与其他HER2-ADC药物的HER2抗体相比,RC-48具有更好的内吞作用,且与V-ATPase活性无关,没有溶酶体抗性。最后但同样重要的是,RC48-ADC在非常低的浓度下极具细胞毒性,这是其主要优势;RC48-ADC的更好药物属性和减少离靶毒性。
7.正在进行的临床试验
作为一种新药,RC48作为单药治疗或辅助治疗在世界范围内的临床实践中用于治疗其他癌症,包括中国的UC和美国,胆道癌(BTC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和中国的HER2阳性和低表达BC(表3)。更重要的是,RemeGen宣布美国FDA和中国已授予RC48 UC的突破性疗法地位,并批准了UC的新药申请。
8.未来展望和挑战
目前,ADC是癌症靶向治疗中一个优秀且快速发展的领域,它结合了单克隆抗体特异性靶向肿瘤的能力和强大的杀伤活性。尽管RC48对几种HER2阳性实体瘤表现出能力,具有一定的AEs,但仍有待优化的地方。首先,为了让更多HER2阳性肿瘤患者从RC48药物中受益,未来的研究方向包括:进一步阐明抗癌机制和器官损伤机制,提高靶向性,消除来自离靶效应的毒副作用。其次,尽管ADC的抗癌效果前景看好,但进一步提高ADC疗效和克服抗药性机制,更差的内吞作用和/或无效的ADC复合物的转运以及低肿瘤相关表面抗原表达以及药物外排泵和/或多药耐药转运体的表达仍然是临床挑战。第三,应对RC48进行特定的PK和PD研究,以了解旁杀效应和其他特性,同时确定预测性生物标志物并提供支持临床决策的机制见解。第四,HER2阳性肿瘤的预后随着ADC药物治疗的改善,但癌细胞发展出药物抗性,患者最终恶化。通常有两种抗药性机制:原发性抗药性和获得性抗药性,前者通常由目标基因的突变引起,而后者通常分为HER2依赖性抗药性和HER2非依赖性抗药性。应进行进一步研究,以阐明HER2阳性肿瘤对RC48的可能抗药性机制,并采取相应措施解决药物抗性问题,以便更多肿瘤患者受益。
HER2在多种肿瘤的发病机制中发挥着重要作用,如BC、GC、UC和NSCLC,使它们成为新疗法的突出候选靶点。RC48是一种HER2导向的ADC,作为一种有效的肿瘤治疗策略正在兴起,它不仅在先前的动物模型中增强了抗肿瘤免疫,而且提高了GC、UC和HER2低表达BC患者的临床效果。2021年6月,中国批准了RC-48的生物制品许可申请(BLA),用于治疗HER2阳性(IHC2+/3+)局部晚期或转移性GC/GEJC,这些患者之前至少接受了两种系统化疗药物。2022年1月,令人高兴的是,BLA宣布RC48在中国获批用于治疗之前接受过化疗的HER2阳性(IHC2+/3+)局部晚期或转移性UC患者。因此,在未来的进一步发展中,RC48很可能也会获得FDA和中国国家药品监督管理局的批准,用于治疗美国和中国的其他癌症,如BC、GC、UC和NSCLC。
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“BLA杯”征文投稿
作者:赵宝龙
来源:蒲公英Ouryao
1
一个人
在人类历史的长河里,疾病如同暗夜幽灵,悄无声息地夺走生命的光辉。脊髓灰质炎,这个名字在20世纪初期,如同一道阴影笼罩全球。它以高度传染性和致命的神经系统攻击性,令无数家庭陷入绝望。1952年,美国57628例患者的记录,数字惊人。而在东方,中国亦未能幸免。1955年,江苏南通市的疫情,如惊雷劈空,震惊全国:1680名儿童患病,28%的死亡率,70%的患者面临瘫痪的残酷现实。
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他,是顾方舟。
2
一家企业
生物制药工艺耗材主要包含一次性工艺袋、色谱填料/层析介质、培养基及除病毒过滤。其中,一次性生物工艺薄膜,以二三十年的历史,见证生物药品生产的演进。它以灵活性、便利性、安全性,在细胞培养、产品混合、储存转移中扮演关键角色。大规模细胞培养技术与一次性生物反应器的发展,更使其应用扩展至抗体、疫苗生产,逐步替代传统不锈钢系统。
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然而,在这片充满机遇的蓝海中,“蛋糕”虽大,全球市场的主导权却依旧掌握在Cytiva、Sartorius、Thermo Fisher、Merck等国际巨头手中。薄膜材料的自主研发,成为了制约国内行业发展的瓶颈。
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LeKrius®一次性生物工艺薄膜的诞生,打破了国外供应商的垄断,成为国内生物药耗材领域的领军者。
它,是乐纯生物。
3
一个行业
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2017年,一纸批文首款CAR-T产品获批上市,标志着细胞治疗开启了新纪元;
迄今为止,国外已有6款CAR-T疗法产品获得FDA批准上市。
在全球生物医药的竞技场上,国际巨头虽凭借先发优势占据一席之地,但它的力量同样不容小觑。它以坚定的步伐,已然走在了生命科学的前沿,不断为人类健康事业贡献着中国智慧和中国力量。
01
临床研究
截至2024年8月,全球使用CAR-T疗法开展的肿瘤临床研究高达844项,中国以405项的份额占据了近半壁江山。
02
产品商业化
2021年
复星凯特和药明巨诺的CAR-T产品率先上市
2023年
驯鹿/信达和合源生物的CAR-T产品接踵而至
2024年
科济药业的CAR-T产品也加入了这一行列
03
国际合作
2017年
传奇生物与强生旗下的杨森制药签订了全球独家许可和合作协议,共同开发和商业化BCMA靶向的CAR-T疗法
2023年
阿斯利康宣布以约12亿美元的总价格收购细胞治疗企业亘喜生物
一个又一个跨国药企与新兴生物技术公司成功合作,标志着中国企业在部分新技术上已经处于全球领先水平,受到全球认可。
它,是中国生物行业。
后 记
这,是中国生物行业的故事,一个关于坚持与创新的故事。虽然道路漫长且充满挑战,但正如古语所言:道阻且长,行则将至。每一步的坚持,都是向着光明未来的迈进。尽管国产化的道路充满艰辛,早期产品或许尚存不足,但坚持是唯一的选择。毕竟,手中无剑和有剑不用是两回事。
编辑:芝麻核桃
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“BLA杯”征文
《说说生物制药“国产化”那些事》
本次征文活动由“生物制药国产化推进联合会(BLA)”全程支持,围绕《说说生物制药“国产化”那些事》主题展开,可从政策法规、行业标准、研发技术、产业布局、设备耗材国产化、投融资、药品出海等多方面,谈谈你看到的、你所经历的、甚至你设想的生物制药“国产化”的那些事,期待您的投稿!
BLA杯征文合集
◆从政策、技术、出海等多维度探索生物制药国产化替代之路
◆不断向“新”,生物制药赛道国产化关键环节的“破壁者”
◆国产设备精益求精,无菌灌装系统“准、智、效”
◆国产洁净服飞速发展,为洁净防护领域注入新活力!
◆如何评估生物制品组件的相容性研究助力BLA申报?
◆看合成生物学技术如何助力重组胶原蛋白
◆中国药厂建设供应链随药企“出海”走向世界
◆如何才能使国产生物药走出去?
◆国产生物药的海外征途——创新与挑战并行
◆论生物制药国产化的未来
◆创新药研发之路
◆给国产生物药出海提建议
◆生物制药国产化之路到底为什么这么难?
◆关于CGT药物国产化研发的思考
◆浅谈生物制药关键工艺设备国产替代的变更考虑要素
关于BLA
生物制药国产化推进联合会(Biopharma Localization Association),简称BLA,总部位于上海,成立于2021年8月,是集生物制药领域平台、媒体、研发、生产、上下游供应链等企业的联合型社团组织。
BLA致力于助推生物制药“国产化”的三个核心:
▲ 助推建立健全中国生物药政策标准
▲ 助推研发制造安全有效的中国生物药
▲ 助推做大做强中国生物药国产供应链产品和体系
全面推进中国生物医药产业高质量发展,向生物科技强国和产业强国迈进。
BLA,for Biopharma,for China.
入会咨询:张老师,13062776509(微信注明:BLA)
邮箱:blachina@ouryao.com
作者:斯坦德生物医药(BLA会员单位)
一、简介
微生物鉴定是指借助现有的分类系统,通过对未知微生物的特征测定,对其进行细菌、酵母菌和霉菌大类的区分,或属、种及菌株水平确定的过程,它是药品微生物检验中的重要环节。
菌种鉴定的常规手段包括形态学观察、生理生化特性鉴定和分子生物学鉴定等,而通过分子生物学的方法进行菌种鉴定不受生长培养基或分离物活性的影响,只需分离到纯菌落便可用于分析,更为直接和可靠。
通过对细菌16S核糖体RNA(16S ribosomal RNA gene,16S rRNA)基因特征序列的测定,可实现细菌的生物学鉴定。
图1 核糖体16S rDNA[1]
核糖体RNA按沉降系数分为5S、16S和23S rRNA。16S rRNA为核糖体的RNA的一个亚基,16S rDNA就是编码该亚基的基因,存在于所有细菌的基因组中。16S rDNA是细菌的系统分类研究中最有用的和最常用的分子钟,由于大小适中,约1.5kb左右,既能体现不同菌属之间的差异,又能利用测序技术较容易地得到其序列。
二、检测方法
1.使用商品化试剂盒提取细菌DNA,并用超微量紫外分光光度计检测DNA浓度。
2.选择16S rDNA保守区引物对细菌基因组上16S rDNA序列进行扩增,使用27F/1492R引物对扩增可获得包含V1-V9高变区的序列。
3.采用琼脂糖凝胶电泳法检测核酸扩增产物。在紫外凝胶成像仪上检视,核酸扩增产物应在约1500bp的位置出现一条目的条带。
图2 16S rDNA扩增产物1.5kb
4.根据琼脂糖凝胶电泳胶图选择切胶回收或者酶消化的方式纯化扩增产物,以去除扩增产物中的多余引物或非特异性扩增条带。
5.使用扩增引物作为测序引物分别进行测序PCR扩增。
6.通过磁珠法或商品化试剂盒对测序PCR扩增产物进行纯化,去除多余的染料。
7.使用3500XL基因分析仪对纯化后的测序PCR扩增产物进行电泳检测。
图3 27F/1492R引物测序结果
8.去除测序结果前后端部分序列后,使用NCBI等数据库进行比对,根据比对结果判断样本所属种属。
图4 NCBI数据库比对结果
参考文献
[1] Molecular Approaches to Studying Microbial Communities: Targeting the 16S Ribosomal RNA Gene - Scientific Figure on ResearchGate. Available from: https://www.researchgate.net/figure/The-schema-of-ribosome-complex-and-16S-rRNA-gene-The-white-and-grey-boxes-indicate_fig2_308040658 [accessed 13 May, 2024]
[2] 中国药典2020版四部通则1021 细菌DNA特征序列鉴定法
[3] 中国药典2020版四部指导原则9204 微生物鉴定指导原则
关于斯坦德生物医药
斯坦德生物医药是斯坦德集团的核心领域,下设药物研发平台、中药研发平台、药学研究平台、相容性密封性研究平台、生物制品安全研究平台、药物临床前安全评价平台、药物临床研究平台、GMP验证合规平台等技术平台。我们致力于为客户提供产品研发外包、分析测试一站式服务,可有效助力企业缩短研发周期,让药品更快更安全的上市。
随着全球药物研发技术的无限深入,面对细胞基因治疗和重组DNA蛋白药物研发趋势,我们同步开发了生物大分子表征和生物安全性评价测试服务,平台设备配置精良,团队技术能力卓越,可就生物制品提供病毒清除灭活工艺验证、细胞检定、蛋白质结构表征、工艺杂质检测、mRNA表征、菌种鉴定等相关研究服务,助力全球临床及商业化细胞基因疗法项目。
联系方式:任老师,18865323065
邮箱:rensiyao@sitande.com
官网:www.sitande.com
关于BLA
生物制药国产化推进联合会(Biopharma Localization Association),简称BLA,总部位于上海,成立于2021年8月,是集生物制药领域平台、媒体、研发、生产、上下游供应链等企业的联合型社团组织。
BLA致力于助推生物制药“国产化”的三个核心:
▲ 助推建立健全中国生物药政策标准
▲ 助推研发制造安全有效的中国生物药
▲ 助推做大做强中国生物药国产供应链产品和体系
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