Zhejiang Tuo Zhen Medical Technology Co., Ltd.

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今‍日‍头条拓臻THR-β激动剂NASH临床积极。拓臻生物甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂TERN-501单药或联合法尼酯X受体激动剂TERN-101治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIa期DUET研究结果积极。治疗第12周时，与安慰剂相比，TERN-501（1mg、3mg和6mg）单药显著降低患者的肝脏脂肪含量（-15%、-27%和-45%，vs-4%），三个剂量组患者达到肝脏脂肪含量至少降低30%的比例均显著高于安慰剂组（26%、39%和64%，vs4%）。TERN-501与TERN-101联合治疗组达到肝脏脂肪含量至少降低30%的比例较安慰剂组也显著更高。‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍内‍‍‍‍药‍‍讯‍‍‍‍1.辉瑞启动偏头痛鼻喷雾剂亚洲III期临床。辉瑞偏头痛新药Zavegepant鼻喷雾剂登记启动一项III期研究（CTR20232410），拟在亚洲成人中评估ZAVEGEPANT鼻腔给药(IN) 用于偏头痛急性期治疗的疗效和安全性。该项研究计划入组980例中国患者，1400例其它国家的成人患者。主要研究者由中国人民解放军总医院于生元医学博士担任。zavegepant是一款CGRP受体拮抗剂，今年3月已获FDA批准上市，用于急性治疗偏头痛成人患者。2.博安启动PD-1生物类似药III期临床。博安生物PD-1疗法纳武单抗类似药LY01015登记启动一项III期临床（CTR20232393），旨在比较LY01015与欧狄沃®（纳武利尤单抗注射液）分别联合氟尿嘧啶和顺铂用于治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。LY01015是国内首个按照治疗用生物制品3.3类注册分类获批临床的纳武利尤单抗生物类似药。除中国市场外，博安生物还将在全球其他国家和地区开展LY01015的注册工作。3.明济Claudin 18.2单抗国内报IND。明济生物1类生物制品M108单抗注射液的临床试验申请获CDE受理。M108是一款靶向Claudin 18.2的单抗药物，能充分利用抗体的免疫学抗肿瘤机制，通过增强型的ADCC效应充分调动患者机体的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。目前，该新药正在I期临床中评估用于治疗晚期不可切除实体瘤的安全性和有效性；以及在一项I/II期临床中评估单药或联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的潜力。4.辉大基因与恺佧生物达成战略合作。辉大基因宣布与恺佧生物签署新型基因编辑工具酶hfCas12Max®的生产销售许可协议，授予恺佧生物hfCas12Max®研发级蛋白在大中华区的生产销售独家权益。与广泛使用的CRISPR-Cas9以及Cas12a、Cas12b和Cas12e相比，hfCas12Max®具有更高的中靶编辑活性和更低的脱靶编辑活性，在科学研究、作物育种、细胞与基因治疗等领域具有巨大的应用潜力及前景。5.珐博进罗沙司他Q2中国收入7640万美元。8月7日，FibroGen公布2023年第二季度财报。数据显示，2023年第二季度罗沙司他（Roxadustat，爱瑞卓）在中国销售额为7640万美元，合5.32亿元人民币，同比增长44%。Roxadustat是一款口服小分子缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 (HIF-PH) 抑制剂，于2018年12月在中国获得全球首批，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血，目前该新药适用人群已扩大至非透析CKD患者。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.诺华BTK抑制剂荨麻疹Ⅲ期临床积极。诺华布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的两项Ⅲ期临床（REMIX-1和REMIX-2）均达到所有主要和次要终点。Remibrutinib可阻断BTK级联反应，并阻止组胺释放引起的瘙痒、荨麻疹/伤痕和肿胀。结果显示，remibrutinib在第12周时每周荨麻疹活动评分（UAS7）较基线的绝对变化、瘙痒严重程度评分和荨麻疹严重程度评分的绝对变化方面相比安慰剂据统计学改善。2.杨森FGFR抑制剂实体瘤Ⅱ期临床积极。杨森FGFR抑制剂erdafitinib治疗FGFR基因变异、晚期实体瘤（不限瘤种）的国际Ⅱ期研究（RAGNAR）结果发表在《柳叶刀》子刊The Lancet Oncology上。中位随访为17.9个月时，erdafitinib达到30%的客观缓解率，疾病控制率为74%，临床获益率为46%，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，中位总生存期（OS）为10.7个月。研究中最常发生的严重不良事件（≥3级）为口腔炎（2%）和腹泻（1%）。3.FDA拒绝批准口腔粘膜炎新药上市。Galera公司小分子歧化酶模拟物Avasopasem manganese（Avasopasem，GC4419）用于治疗接受标准治疗的头颈癌（HNC）患者因放疗引起的严重口腔粘膜炎（SOM）的新药上市申请（NDA）收到FDA的完整回复函（CRL）。FDA认为需要重新递交额外的临床试验数据。来自Ⅲ期试验ROMAN和Ⅱb期临床GT-201的汇总数据显示，avasopasem能显著降低患者包括SOM发生率和天数、SOM严重程度等关键指标，且不影响标准放化疗的治疗效果。4.澳大利亚EBV疫苗临床前研究积极。澳大利亚伯格霍费尔医学研究所的研究人员开发的靶向淋巴结的EB病毒（EBV，属于疱疹病毒家族）候选疫苗，在用于小鼠模型的临床前研究结果积极。研究发现，接种该疫苗能产生强效的EB病毒特异性抗体和T细胞，而且效力维持至少7个月；其中在一个淋巴瘤小鼠模型中显示调动免疫，并能阻止EB病毒相关肿瘤的扩散并控制肿瘤生长。研究成果发表于Nature Communications 期刊。5.默沙东联手大冢开发p53靶点小分子。默沙东与大冢制药旗下全资子公司Astex Pharmaceuticals将利用后者基于片段的药物发现平台，针对多种形式肿瘤抑制蛋白p53，合作开发小分子候选药物。根据协议，Astex将获得3500万美元的预付款，临床前、临床、监管和销售里程碑相关的潜在款项，每个项目的里程碑付款约为5亿美元。默沙东将获得候选小分子的进一步开发和商业化的独家全球许可。6.tRNA寡核苷酸药物公司完成Ｂ轮融资。Alltrna公司宣布完成1.09亿美元Ｂ轮融资，用于进一步搭建其机器学习驱动的技术平台，以解锁tRNA序列和修饰的巨大组合力量，将首个tRNA靶向寡核苷酸候选药物推向临床研究，用于治疗终止密码子病（Stop Codon Disease）。tRNAs不仅在mRNA翻译成蛋白质中起核心作用，并且为具序列和修饰生物学多样性的可编程分子。Alltrna的目标是工程化tRNA药物，通过读取这些PTC突变并递送所需的氨基酸，从而恢复全长蛋白的产生。‍‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍‍‍点‍‍‍‍‍‍‍‍‍1.首批宫颈癌规范诊疗质控试点公布。8月9日，国家癌症中心公布首批宫颈癌规范诊疗质量控制试点单位名单，全国共146家医院入选。首批名单中医院入选数目位列前五的省份分别为，广东（14家）、山东（13家）、河南（10家）、四川（9家）、浙江（9家）。北京、天津、上海和重庆四个城市的医院入选数目分别为6家、4家、3家和3家。2.WHO将EG.5列为“需要留意的”新冠。8月9日，世卫组织（WHO）宣布将新冠病毒变异株EG.5列为“需要留意的”变异株，但基于目前可用的证据，WHO仍认为EG.5在全球层面对公共卫生造成的风险为“低”级别。EG.5是奥密克戎变异株XBB.1.9.2谱系的一个后代谱系，首次报告于2023年2月17日。目前，根据WHO分析，EG.5仍是在美洲、欧洲和西太平洋地区流行的新冠变异株中增长最快的。3.每日走4000步可显著降低死亡风险。《欧洲预防心脏病学杂志》8日发布的最新研究报告显示，每日至少走4000步，可以显著降低死亡风险。此外，每天每增加500步，死于心血管疾病的风险会降低7%，每增加1000步，死于任何原因的风险会降低15%。60岁以下人群每天步行7000至13000步，死亡风险降低49%。‍‍‍‍‍‍‍评‍‍‍‍‍审‍‍‍‍动‍‍态‍‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（08月10日) 2. FDA新药获批情况（北美08月09日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -0.31%涨幅前三     跌幅前三科源制药+20.00%  康 希 诺 -5.46%圣诺生物 +7.35%  东诚药业-4.75%恩威医药 +6.80%  赛托生物-4.73%  【上海医药】盐酸美金刚片获得药品注册证书和批准生产，主要用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。【信立泰】腔静脉滤器系统获得医疗器械注册证，用于预防下腔静脉系统栓子脱落而引起的肺动脉栓塞(PE)。【复旦张江】2023年上半年实现营业收入5.22亿元，同比增长92.74%;实现归属于上市公司股东的净利润 6843.75万元;实现归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润5490.54万元。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

12月19日，Madrigal Pharmaceuticals, Inc宣布了该公司非酒精性脂肪肝（NASH）药物resmetirom在III期MAESTRO-NASH的肝活检临床中到达了主要临床终点和一项次要临床终点。受此消息影响，截止19日收盘为止，该公司的股价因此暴涨了268.07%，事实上，这种级别的涨幅放在整个制药历史中都是极为罕见的。该公司还表明，2023年上半年Madrigal会提交新药上市申请（NDA），那么此次发布的resmetirom的临床数据为何如此受到市场待见？NASH的现状和FDA的临床数据评价指标非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。非酒精性脂肪肝起病隐匿，危害不容小觑，普通人群非酒精性脂肪性肝病的患病率在10%到30%之间，其中10%到20%为非酒精性脂肪性肝炎；而非酒精性脂肪性肝炎的患者十年之内肝硬化的发生率是比较高的，高达25%，最终甚至可能发展为肝细胞癌（HCC）。虽然常常是建议患者去通过改变生活方式来逆转疾病，但许多患者无法通过改变生活方式来成功实现显著和持续的体重减轻，因此该组患者对药物治疗的需求很高。据弗若斯特沙利文报告，中国非酒精性脂肪肝病患病人数呈上升趋势，2020年已接近2亿人，2016-2020年复合增长率为2.9%；在人口老龄化及肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下，未来中国非酒精性脂肪肝病患病率会以更快的速度增长，将于2022年达到2.07亿人。图片来源：中商产业研究院然而，可惜的是NASH目前为止尚未有一款药物在中美获批，一些曾经被寄予厚望的药物如Ocaliva，Emricasan（VAY785），MSDC-0602K，BI 1467335接连失败，这一蕴含了潜在的百亿市场尚未得到开发这是相当可惜的。其中原因常常被认为是有两点：其一，NASH的致病机理本身就很复杂，涉及多因素的致病机理；其二，FDA还严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点，FDA指出NASH的可靠诊断和对于NASH发展阶段的判断，只能通过肝活检标本的组织病理学检查来进行。因为NASH和肝硬化是一种弥散性的病变， 采用快速穿刺方法，从肝内抽取少量的肝组织，直接在显微镜下观察其组织形态的改变，能比较准确地反映出病变的性质和程度。（下图为FDA关于肝纤维化的药物开发指南）然而，肝活检是一种侵入性手术，会产生一些副作用有关，在极少数情况下，甚至会导致患者死亡。在临床试验中使用肝活检带来了重大的后勤挑战(例如，成本，具有NASH特定专业知识的病理学家的可用性)；此外，患者是否愿意也成为了一个挑战，一些患者不愿意进行活检。因此，FDA认为需要非侵入性生物标志物(包括成像生物标志物)来取代肝活检，并提供相当或更好的能力来准确诊断和评估各种级别的NASH和肝纤维化分期。FDA虽然鼓励这些申请的公司考虑生物标志物的开发，但肝活检标本仍然是最优的金标准……而此次resmetirom的临床结果则完全采用了肝活检的金标准，在MAESTRO-NASH为期52周的连续肝活检3期研究（NCT03900429）中，950多名晚期肝纤维化（F2期和F3期）NASH患者接受了resmetirom治疗，与安慰剂相比，每日口服80 mg和100 mg剂量的resmetirom既达到了治疗一年后NASH的缓解的主要终点，也达到了降低低密度脂蛋白胆固醇的次要终点。（如下图所示）resmetirom的机制机理及同类竞品resmetirom是一种甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥重要作用，影响一系列健康参数，从血清胆固醇和甘油三酯水平到肝脏中脂肪的病理堆积。THR-β作用是正常肝功能的关键，包括线粒体活性的调节，如肝脂肪的分解和正常、健康线粒体水平的控制，而在NASH患者的肝脏THR-β受体活性水平降低，因此THR-β激动剂是治疗NASH的潜在治疗手段之一。（机制见下图所示）为了优化用于肝病治疗目的的THR-β途径的有效性，重要的是避免THR-α受体的活性，该受体是甲状腺激素的主要全身性受体，负责肝脏外包括心脏和骨骼中的活性。resmetirom则被证明能够避免产生THR-α受体的活性，并能够特异性靶向肝脏避免脱靶效应而靶向身体其他组织。除了Madrigal的resmetirom，THR-β激动剂的同类型竞品在国内还有拓臻生物的TERN-501，歌礼制药的ASC41，歌礼制药和拓臻生物都采取THR-β+FXR双激动的两项临床。歌礼为ASC43F复方制剂（NCT05118516），拓臻生物为TERN-501+TERN-101的联合治疗（NCT05415722）。而除了THR-β同靶点竞品外，PPAR，FXR，GLP-1等靶点也是NASH的有力竞争者，而从国内管线竞争形势来看，根据湘财证券研究所的不完全统计，目前国内共有89个在研项目，大部分项目尚处于早期阶段。从开展项目数量来看正大天晴、歌礼及众生药业等公司布局项目较多。小编总结Madrigal的此次成功为NASH疾病领域开了个好头，而目前已经手握THR-β选择性激动剂管线的国内公司可能将因此收益，特别是国内公司如歌礼和拓臻的双激动剂临床则有可能展现出更优异的疗效。参考来源：https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-announces-positive-topline-results-pivotal-phase-3湘财证券 肝病创新疗法破局在即，掘金巨大 Unmet 蓝海市场中商产业研究院 2022年中国非酒精性脂肪肝市场数据及其药物研发趋势预测分析注：本文不构成任何投资建议和医学建议

非酒精性脂肪肝（NASH）是国内外药企积极开发的适应症之一，目前已有80多款候选药物进入了临床阶段，国内也有20多家公司积极布局中，其中拓臻生物和先为达的在研产品数量居于前列。然而，对于新药开发来说，NASH并不是一个“友好”的适应症，很有可能是另一个“滑铁卢”。已有多款药物研发失败，且这个名单还在不断增加中。其中包括吉利德的LOXL2抑制剂simtuzumab和ASK抑制剂selonertib，Genfit的PPAR激动剂elafibranor，Conatus的泛半胱天冬酶抑制剂 emricasan等，这些药物都是在进入晚期研究后宣告失败。NASH是一种常见的代谢疾病，截止目前，全球仍未有专门针对该疾病的治疗药物获批。临床上主要采用改变生活方式，以及应用二甲双胍、维生素E、熊去氧胆酸等进行抗胰岛素抵抗、抗氧化应激和细胞保护治疗。对于部分合并高血脂的患者，也在监测肝功能的情况下采用降脂药物。近年来，随着对 NASH机制的深入了解，许多新型的 NASH 药物被开发出来，主要针对于NASH三种不同的疾病过程——脂肪变性、炎症和纤维化，机理上可分为四大类：1. 针对代谢靶点，以改善对胰岛素的敏感性，抑制参与脂肪生成的不同酶，或改善脂肪酸的线粒体利用；2. 针对炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞募集或阻断炎症信号传导、减少氧化和/或内质网应激，或抑制肝细胞凋亡；3. 靶向肝-肠轴，调节胆汁酸肠肝循环和信号传导；4. 直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点，减少肝脏中胶原蛋白沉积，或增强纤维溶解。来源|Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 373–392 (2021).本文将对国内外进入临床开发阶段的主要在研NASH创新药进行总结。FXR激动剂法尼醇 X 受体 (FXR)是一种核受体，主要在肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR 可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达。据研发客统计，截止目前，全球共有16款FXR激动剂进入临床并在开展针对NASH的研究，其中有10款在国内进行开发。这些药物中，研发进展最快的是Intercept Pharma的奥贝胆酸（OCA），这也是目前唯一发布III期积极结果的FXR激动剂。早在2019年11月，Intercept基于III期REGENERATE研究的中期分析结果向FDA提交了OCA拓展适应症用于NASH的申请，并获得优先审评。但2020年FDA给予该申请完整回复信（CRL），要求其补充更多数据。在国内，正大天晴和恒瑞已经申报了OCA仿制药的上市申请，泽璟、复旦张江、扬子江、康弘、成都倍特、华润三九等多家药企正在开展BE研究。不过，适应症均为OCA在美国已获批的胆汁性肝硬化，而非NASH。在NASH适应症上，国内研发进度最快的FXR激动剂是雅创医药的HPG-1860和拓臻生物的TERN-101。成立于2017年的雅创医药是一家聚焦于NASH和乙肝等肝脏疾病创新药开发的生物技术公司。HPG-1860是该公司自主研发的具有高度选择性的非胆汁酸结构的FXR激动剂，去年11月在美国启动了用于NASH治疗的IIa期研究。去年2月成功登陆纳斯达克的拓臻生物同样专注于开发NASH等慢性肝病创新疗法。与雅创不同，拓臻选择了外部引进和自主研发相结合的开发模式。TERN-101正是来自于礼来的授权许可。该公司在招股书中表示，与其他FXR激动剂相比，TERN-101具有更好的组织特异性，在肝脏分布高，最大限度减少肠道通路的激活，从而减少瘙痒和不良脂质变化等副作用，提高了药物的耐受性。PPAR激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 是核激素受体超家族的配体依赖性转录因子，包括PPARα、PPARγ 和 PPARβ/δ三种亚型。其中，PPAR-α 的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态的调节，而PPAR-β/δ的激活增强了脂肪酸代谢。Genfit公司的PPARα和PPARδ的双重激动剂elafibranor是此类药物的代表。2019年，拓臻生物以3500万美元的首付款和1.93亿美元的里程金获得了该药物治疗NASH和原发性胆管炎（PBC）在大中华区的独家开发和推广权益。然而，2020年，Genfit宣布elafibranor用于NASH治疗的III期研究失败，无法支持药物在美国和欧洲的上市申请，停止了NASH适应症的开发，并在一年后将药物出售给Ipsen。微芯生物的西格列汀钠属于泛PPAR激动剂，2021年10月获国家药监局批准用于2型糖尿病的治疗，目前正在开展用于NASH的I期临床。此外，众生药业、泽璟生物和必贝特均有PPAR激动剂处在临床前研发阶段。THR激动剂甲状腺激素调节肝脏甘油三酯和胆固醇代谢的很多过程，甲状腺受体的两种亚型THRα和THRβ在大多数组织中都有表达，其中THRβ是在肝脏中表达的主要形式，选择性更高。resmetirom是目前在NASH适应症上研发进展最快的THRβ激动剂，今年1月底，Madrigal Pharmaceuticals宣布药物在III期研究中达到了主要终点和关键的次要终点，患者肝脏脂肪和致动脉粥样硬化的脂质实现了“显著的、临床相关的”减少，且安全性良好。国内公司自主研发的产品中，进展最快的是拓臻生物的TERN-501。今年3月已经在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的II期临床。GLP-1受体激动剂胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，属于肠促胰岛素类似物，已被广泛用于2型糖尿病的治疗。越来越多的证据发现，这类药物可改善NASH患者的肝脏脂肪含量。司美格鲁肽用于320名NASH患者的II期多中心研究结果显示，在所有剂量组中均达到 NASH 消退和肝纤维化未恶化的主要终点。另外，GIP和GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽的II期研究证实了药物使得NASH患者的ALT、K-18和Pro-C3标志物降低。国内的先为达生物专注于研发慢性代谢性疾病的创新药物，有多款GLP-1受体激动剂产品在进行NASH适应症的研究。去年底，该公司将一款临床前长效GIP受体激动剂项目的全球开发和商业化权益授权给赛诺菲。FGF类似物NGM Biopharma开发的aldafermin（NGM-282）是一款基因工程FGF19类似物，可调控胆汁酸合成和葡萄糖稳态。虽然在较早期的研究中取得了积极数据，但后来的IIb期结果显示，药物对F2-F3期的NASH的疗效差强人意。NGM的另一款产品激动性FGFR1c/KLB单抗NGM-313（MK-3655）已授权默沙东，并在包括中国在内的多个国家开展II期临床。2018年11月公布的1b期临床结果显示，在肥胖且具有胰岛素抗性的NASH患者中，药物可显著降低肝脏脂肪水平，并且改善多项代谢指标。BMS从Ambrx获得的BMS-986036（ peg-belfermin）是一款长效FGF21类似物，但是在去年底获得IIb期研究积极结果后，BMS表示不再继续开发药物，转而开发另一款NASH候选药物，从日本公司Nitto获得的靶向于Hsp47脂质纳米颗粒的BMS-986263。不过，Akero公司的FGF21类似物efruxifermin仍在继续开发中，并获得FDA治疗NASH的快速通道资格。今年6月，辉瑞以2500万美元购买了Akero 6.7%的股份，支持其继续efruxifermin的开发。国内，专注于NASH和糖尿病药物开发的安源医药也开发了一款长效FGF融合蛋白AP025，正在美国和中国开展I期临床。此外，安源医药还有一款FGF21/GLP-1双功能蛋白AP026尚处在临床前阶段。今年4月，安源医药达成协议，将这两款创新药物在NASH和2型糖尿病治疗领域的中国和部分亚洲区域的开发和商业化权益授权给正大天晴，交易潜在金额包括3.42亿人民币的首付款和里程碑付款，以及未来基于销售额的特许权使用费。调控肝脏脂质代谢的药物Galmed公司研发的aramchol是一类创新的脂肪酸和胆汁酸偶合物（fatty acid bile acid conjugate），旨在通过抑制硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 (SCD1) 来下调肝脏的脂肪变性。发布的IIb期研究结果显示，用药后，患者肝脏脂肪呈剂量依赖性减少，目前正在美国和欧洲开展III期关键性研究。2020年9月，歌礼旗下甘莱制药与Galmed达成合作，共同开发aramchol治疗NASH和纤维化，当前处在II期研究阶段。ACC抑制剂GS-0976 (firsocostat) 是一款肝乙酰辅酶A羧化酶 (ACC) 直接抑制剂，吉利德引自Nimus。另一在研的此类药物是辉瑞公司的ACC1/2 双重抑制剂PF-05221304 （clesacostat）。这两个药物均在包括中国在内的多个国家开展治疗NASH的II期研究，初步研究显示了积极结果，但都发现甘油三酯升高这一主要的不良事件。联合用药的研究NASH发病机制复杂，单一药物的临床研究有些未能显示出显著的组织学改善，且高剂量应用时会出现耐受性问题。因此，目前也有不少联合用药的研究正在开展，以提高疗效，减轻潜在的耐受性问题，并提高依从性。吉利德开展了非甾体 FXR 激动剂 cilofexor (GS-9674) 和 ACC 抑制剂 firsocostat (GS-0976)联用的II期研究。早期研究显示，联合用药可以降低患者的肝脂肪，但是对于有严重肝纤维化（F3-F4期）的患者，未达到改善纤维化的主要终点。不过，研究达到了多项次要终点，包括NAS积分的改善。吉利德于去年下半年和诺和诺德合作，启动了诺和诺德GLP-1受体激动剂semaglutide与cilofexor和firsocostat固定剂量复方三药联合的IIb研究。此外，辉瑞和诺华也在包括中国在内的多个国家开展了两药联合治疗NASH的II期研究。辉瑞的组合为ACC抑制剂PF-05221304联合DGAT2抑制剂PF-06865571 （ervogastat），诺华为FXR激动剂tropifexor联合SGLT1/2抑制剂LIK066（licogliflozin）。不过，鉴于过去一年里诺华已经终止了两项tropifexor的研究，该联合研究也面临终止风险。国内，拓臻生物正在开展FXR激动剂与THRβ激动剂的联合研究。未来多药联合的尝试很有可能会更多。