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,1整体表现GILD近几年用实际行动反向诠释了底蕴的重要意义,十几年前那笔Pharmasset震古烁今的巨大成功收购似乎耗尽了所有运势,从那之后KITE、FTSV、GLPG、IMMU,连续巨额出手是一个胜似一个的令人迷惑,现在陆续到研发和销售兑现的时候却挨个开始爆雷,业绩同比成长基本也就在5%左右,无怪乎市值回到$80b附近,等于把之前这几波预期又给跌没了。2已上市产品GILD赖以起家的抗病毒药物基本盘,现有品种也基本失去了增长动力,HIV系列年化在$18b确实遇到了瓶颈,丙肝市场早已被自己亲手剿灭,Remdesivir也只成追忆。肿瘤板块是GILD骚操作的重灾区,把抗病毒药物几十年赚来的钱砸进来,却连个响都不容易听到。先是两个CAR-T,看样子加起来年化峰值也就在$2b左右到头了,显然跟当初$12b的收购价相去甚远;然后是Trodelvy爬坡似乎有所放缓,目前LTM累计也就不到$1.2b,对于一家小公司而言已是不俗表现,但这可是个获批超过三年、花了$21b收购来的品种,想要值回票价还任重道远。3在研管线“出来混迟早要还”,最近好像就是GILD集中为此前各类离谱操作还债的大型“断舍离”现场。首先是已经被毒性打得千疮百孔的CD47单抗Magrolimab,总算是被彻底钉上了棺材板,2月7日宣布被FDA终止治疗AML和MDS所有试验、2月15日又宣布停止治疗实体瘤的研究,最终在季报中被证实扫地出门;捎带手,TIGIT单抗Domvanalimab的两个联用PD-(L)1治疗NSCLC的临床也消失在管线中。然后是Trodelvy备受关注的治疗2L+ NSCLC的三期临床EVOKE-01试验,年初宣布错失OS主要临床终点,后续蹲一下ASCO上的具体数据。再是肿瘤细胞治疗,同样砍掉了Brexu-cel的罕见B细胞肿瘤适应症以及CLL-1 CAR-T管线,又加进了一款新的CD19/CD20双靶点管线(是否又意味着之前版本的存在问题不得而知)。就怕,教训还并不够深刻。这个季度GILD的“重大操作”依然在继续,$4.3b收购Cymabay,获得旗下PPARδ激动剂Seladelpar,恕在下眼拙,这个在NASH里已经死过一户口本的靶点,不知道怎么就能在PBC这种适应症上值这个价;此外又从Xilio趁火打劫来IL-12前药,对价是$43.5m upfront + $604m milestone。最后看起来还是HIV老底子稍靠谱一些,特别是Lenacapavir与Islatravir联用的二期临床结果,这有可能成为首个HIV口服周制剂。除此以外,值得关注的进展还包括:α4β7整合素抑制剂GS-1427启动二期UC试验,以及PARP1抑制剂GS-0201和治疗IBD的PD1单抗GS-0151加入管线等。GILD过去十年左右的各种操作,真的颇有点崽卖爷田之感,将用幸运和辛苦挣来的真金白银,大量挥霍在一梦黄粱上,回头一看搞不好还不如老老实实搞抗病毒药物呢!
肿瘤学一直是吉利德最看重的领域,在过去的几年中,吉利德一直是活跃在肿瘤B&D领域的大买家,挥舞着钞票大肆的出手购买公司和管线,扩充肿瘤领域的产品布局。近日,吉利德在几家大药企都纷纷撤退的IL-12靶点上选择了进击。2024年3月28日,吉利德与Xilio公司达成了合作协议,获得了后者IL-12管线XTX301开发和商业化的全球独家权益。为此,Xilio将获得4350万美元(3000万美元+1350万美元股权投资)的预付款,以及高达6.4亿美元的里程碑付款以及销售分成。XTX301是一被设计为仅在肿瘤微环境中释放活性的IL-12前体药(pro IL-12),正在I期临床试验中进行评估,2024年1月Xilio,XTX301在第三个剂量水平的耐受性普遍良好,没有剂量限制性毒性,并承诺在2024年下半年提供安全性、药代动力学和药效学数据。敬而远之的靶点IL-12的开发之路与IL-2一样命途多舛。早期,一些小型biotech公司Regulon的(LipoV120,Avrobio(AVR-ONC-01)、Armo(AM0012)等很早就已经停止了开发。过去一年来,许多大药企对这个靶点都敬而远之、德国默克、BMS、阿斯利康相继放弃了IL-12管线的开发。IL-12是一种多功能的细胞因子,在先天性免疫和获得性免疫中都发挥了作用。IL-12能够诱导IFN-γ的产生,提高NK细胞和T细胞的活性。也能够通过淋巴细胞-内皮细胞的相互作用来抑制新生血管生成。IL-12的免疫调节和抗血管生成作用使得它成为了一个潜在的抗肿瘤靶点。困扰IL-12临床开发的原因与IL-2类似,广泛的免疫系统激活带来的毒副作用以及相对较短的半衰期这些都限制了IL-12的临床开发。由于IL-12在体内的半衰期短,为了达到足够的血液浓度,IL-12在临床治疗时多采用静脉多次给药,导致IL-12在到达肿瘤部位前会刺激活化血循环中的免疫细胞,同时产生与剂量相关的细胞因子风暴、或其他器官组织损伤等副作用,限制了IL-12的临床应用及推广。不少药企曾想出了一系列办法试图解决毒性和半衰期问题,但仍未推出获批的IL-12产品。无论是单独还是联合使用,IL-12在临床试验中的表现都不甚理想。高风险肿瘤资产虽然吉利德高打高举持续加码抗肿瘤领域,但是带来的回报实在是差强人意。2020年吉利德以200亿+美元收购Immunomedics公司获得了Trop2 ADC药物Trodelvy。Trodelvy虽然在关键适应症HR+/HER2-乳腺癌上已获批,但其临床表现仍无法令人满意。在“延长无恶化生存期”这一关键指标上,其肿瘤无进展的时间仅比化疗组中位数改善了1.5个月。在乳腺癌领域,Trodelvy还要要面对DS-8201的潜在竞争,其市场不确定性愈发凸显。对造成Trodelvy的另一个打击是在非小细胞肺癌这个适应症上的失利。2024年1月22日,Trodelvy在既往接受过治疗的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)III期临床EVOKE-01未达到总生存期(OS)的主要终点。相对于对照组,对PD-(L)1不响应患者亚组的OS有超过3个月的延长。但对于PD-1(L)1响应的患者亚组,OS没有区别。吉利德股价下跌10%。在CD47靶点上,吉利德可谓吃尽苦头。2020年,吉利德斥资49亿美元收购了CD47先驱Forty Seven,获得其核心管线Magrolimab后一跃成为CD47的头部玩家。不过,magrolimab进入Ⅲ期临床后遭逢变数。2022年1月因安全事件被FDA叫停临床,随后有效性和、安全性等问题持续发酵。如今,Magrolimab在血液瘤和实体瘤临床试验的全部搁置,magrolimab命运也走向了未知。吉利德的逆行还体现在TIGIT靶点上。近年来,这个靶点的负面消息远多于好消息,其临床获益仍然扑朔迷离,然而吉利德仍然选择在这个靶点上继续加码。自2020年与Arcus Biosciences公司达成了交易总价值20亿美元肿瘤战略合作后,吉利德就不断加码投入,中间已三度扩大了Arcus合作关系。第三次是在今年1月,双方再度修订合作协议,吉利德3.2亿美元入股Arcus,且重新调整了TIGIT单抗Domvanalimab临床的优先级,除了重点推进STAR-121和STAR-221两项Ⅲ期临床,还将启动一项新的Ⅲ期临床STAR-131。对domvanalimab单抗的未来可谓信心十足。但是根据2023 ASCO大会上报告的domvanalimab二联组和三联组最新临床数据,似乎并未像吉利德看起来那么乐观。在无进展生存期上,二联以及三联组此次公布的数据相较与2022年12月皆有所下降,至9.2个月和9.9个月,风险比提高至0.67和0.72。不过两家在赌未来的数据能够更好,对其都充满信心。总结虽然吉利德布局肿瘤领域多年,但目前公司主要营收依然来自抗艾滋病业务,肿瘤业务虽收入增长迅猛,但距收回当年收购KITE、Immunomedics所耗费的投入依然相距甚远。参考出处:leases/cartesian-therapeutics-announces-positive-long-term-follow-up-data-from-phase-2a-study-of-lead-mrna-cell-therapy-candidate-descartes-08-in-patients-with-myasthenia-gravis
关注并星标CPHI制药在线吉利德在CD47靶点研发上吃尽苦头。2024年2月7日,吉利德宣布FDA将其旗下CD47单抗magrolimab所有针对骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓性白血病(AML)的研究置于全面临床搁置状态。吉利德目前已停止magrolimab用于治疗AML的III期ENHANCE-3研究。 仅仅一周后,吉利德再次宣布,暂停Magrilimab治疗实体瘤研究患者入组。这些受影响的实体瘤研究包括:治疗头颈部鳞状细胞癌的II期研究(NCT04854499);治疗实体瘤的II期研究(NCT04827576);治疗三阴性乳腺癌的II期研究(NCT04958785);治疗结直肠癌的II期研究(NCT05330429)。 CD47:下一个PD-1? Magrolimab作为一款CD47单抗,曾被吉利德给予厚望。CD47是一种膜蛋白,广泛存在于多种细胞类型中。它能够与巨噬细胞表达的SIRPα相结合,从而释放出"别吃我"信号,阻止巨噬细胞对目标细胞的吞噬。 由于不少肿瘤细胞表面也会表达CD47,因此在与SIRPα结合后,能够抑制巨噬细胞的吞噬,帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。 CD47在多种实体瘤、血液瘤上高表达,泛用性极广,一旦成药,则适应症开发拓展潜力巨大。 正是看到了这一潜力,CD47靶点成为各大药企热捧的对象。吉利德、辉瑞、艾伯维等均重金布局,CD47曾有"下一个PD-1"之称。 49亿美元打水漂 虽然CD47靶点潜力巨大,但是其研发历程却充满坎坷,其中最大挑战便是克服血液毒性。由于红细胞等正常细胞表面也会大量表达CD47,而红细胞与CD47抗体间的结合会促使巨噬细胞攻击红细胞,从而产生贫血、血小板减少等严重不良反应。 作为CD47靶点的头部玩家,吉利德于2020年斥资49亿美元收购了CD47先驱Forty Seven,获得其核心产品Magrolimab(莫洛利单抗)。 为了降低血液毒性,Forty Seven将Magrolimab设计成了对Fc受体亲和力低的IgG4抗体,CDC(补体依赖的细胞毒性作用)、ADCC(抗体依赖性细胞毒性作用)、ADCP(抗体依赖性细胞介导的吞噬作用)效应弱,避免了红细胞被NK细胞、巨噬细胞等清除。 尽管如此,Magrolimab在分子层面的设计仍不足以解决其脱靶导致的血液毒性问题。为了解决这一问题,Forty Seven在临床试验中采用了预激给药的方式,即通过低剂量(1mg/kg)Magrolimab诱导清除衰老红细胞,在一定程度上降低了贫血的副作用。 虽然在针对MDS和AML患者的Ib期临床研究中,Magrolimab取得了良好的疗效,但在后续的临床研发中并不顺利。 2022年1月,吉利德宣布部分暂停Magrolimab+阿扎胞苷(Azacitidine)联合治疗的相关临床研究。原因是研究者发现在不同试验组中报告的严重不良反应存在明显差异,FDA要求该联合疗法的临床研究部分暂停。同年4月,FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后,解除了相关临床暂停。 2023年7月,吉利德宣布终止III期 ENHANCE研究,该研究旨在探索Magrolimab与阿扎胞苷联合治疗MDS的疗效,该研究终止的原因为计划分析结果无效。 2023年9月,吉利德宣布终止Magrolimab用于TP53突变AML的ENHANCE-2研究。吉利德认为,与标准治疗相比,Magrolimab不太可能在TP53突变的AML患者中显示出生存获益。 如今,Magrolimab在血液瘤和实体瘤临床试验的全部搁置,预示着吉利德这笔49亿美元交易或许打了水漂。 吉利德下一步如何走? 据吉利德发布的2023年财报,目前公司主要营收依然来自抗艾滋病(HIV)业务,该业务作为公司的基本盘,2023年营收181.75亿美元,同比增长6%,占公司总营收的67%。HIV核心产品Biktarvy(比克恩丙诺片)连续22个季度实现同比增长,2023年全年销售118.5亿美元,同比增长14%。 肿瘤业务虽收入增长迅猛,但去年收入仅有29.32亿美元,距收回当年收购KITE、Immunomedics所耗费的投入(超330亿美元)依然相距甚远。 2023年吉利德肝炎产品营收27.84亿美元,同比下降1%,其中丙肝(HCV)产品收入17.67亿美元,同比下降2%,乙肝和丁肝产品收入10.17亿美元,同比增长3%。 为了继续巩固肝病地位,吉利德于2024年2月13日与CymaBay Therapeutics达成协议,吉利德将以43亿美元收购CymaBay,并获得其在研核心产品seladelpar,以补充吉利德现有的肝脏产品组合。 Seladelpar是一款在研、潜在FIC的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARδ)激动剂。PPARδ在肝脏的多种细胞类型中表达,临床前数据表明,它对调控胆汁酸合成、炎症、纤维化过程的多种基因有调节作用。 Seladelpar已于2019年2月获FDA授予突破性疗法认定,用以治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者。 PBC是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。Coherent Market Insights报告显示,2017年全球PBC治疗市场规模为5.26亿美元,未来10年复合增长率将保持在36.3%,到2026年达到85.93亿美元。 另外,研究还提示PPARα激动剂在血脂异常、肥胖、糖尿病三大疾病领域具备潜在成药性,该药物的PDUFA目标日期为2024年8月14日。 显然,吉利德已将Seladelpar作为下一个重磅药物进行布局,未来Seladelpar能否带领吉利德走出业绩下滑泥潭?我们将持续关注。 参考来源: 1. https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947. 2. Gilead Sciences Expands Liver Portfolio With Acquisition of CymaBay Therapeutics. Retrieved February 12, 2024 from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/2/gilead-sciences-expands-liver-portfolio-with-acquisition-of-cymabay-therapeutics. 3. 吉利德2023财报 【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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